где Ri - метил, этил, пропил, R2 - водород, метил, этил, Rs - водород, метил, R4 -- водород или метил, Y - кислород или сера, Rs - метил, J--, Вг-, . В качестве восстановителей применяют комплексные гидриды металлов: литийалюминийгидрид, борогидрид натрия или водород в моменты выделения, или водород в ирисутствии катализатора - никеля Ренея. Восстановление указанных соединений проводят при темлературах в интервале 20 - 100°С и в среде органических растворителей таких, как этиловый спирт и диэтиловый эфир. Изобретение охватывает способ получения соединений формулы (1), в которых радикалы R, и Ra находятся в 1{ис-положении относительно карбоциклического кольца, т. е. оно касается лишь соединений сс-ряда с алкильньши радикалами в {«с-положении для Ri и R2, если RI и R2 - алкильные радикалы, а R2 и Ra - различные. Соединения общей формулы (1) являются осиованиями и могут быть переведены в физиологически переносимые соли таких кислот, как, например, соляная и метансульфоновая. Описываемые соединения могут быть выделены в виде рацематов или оптических активных антиподов. Пример 1. (-) -2- (D-тетрагидрофурфурил) - (1R, 5R, 9R)-2-oкcи-5,9-димeтил-6,7 - бензоморфан и {-)-2-(Ь-тетрагидрофурфурил)-(Ш, 5R, 9R)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. А. Получение исходных соединений. 4,34 г (0,02 моль) (1R, 5R, 9R)-(-)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана растворяют при нагревании в 80 мл метанола и раствор перемешивают при комнатной температуре с 5 г карбоната калия, растворенного в 10 мл воды. При этом выпадает мелкокристаллическая смесь основания и карбоната. При дальнейшем интенсивном перемешивании к суспензии прикапывают в течение 30 мин 4,45 г (0,033 моль) тетрагидрофуран-2-хлорида карбоиовой кислоты, продолжая перемешивание в течение часа. Затем упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 50 мл хлороформа в 30 мл воды. После отделения хлороформного слоя в делительной воронке -водную фазу еш; раз экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты последовательно промывают 20 мл 1 н. НС1 и 20 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают после добавления 10 мл толуола в вакууме. Из остатка получают 2-(тетрагидро-2-фуроил)-2-окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан. Остаток растворяют 100 мл абсолютного пиридина, и раствор в течение 3 час кипятят с обратным холодильником с 2,6 г пентасульфида фосфора. Затем упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 100 мл хлористого метилена и 100 мл воды. После разделения в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл хлористого метилена. (Збъединенные растворы хлористого метилена последовательно промывают в присутстВИИ льда, 30 мл 2 н. НС1 и 3 раза 30 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривания в вакууме остается остаток, который состоит из сырого производного 2-тетрагидро-2-тиофуроила (5,2 г) его кипятят в 120 мл абсолютного ацетона, в течение 2 час с 6,3 г метилйодида с обратным холодильником. Продукт реакции осаждают 600 мл абсолютного простого эфира, и отстоявшийся раствор декантируют после очистки. Таким образом получают метайодид соединения 2-(тетрагидро-2-тиофуроила), который восстанавливают борогидридом натрия. Б. Получение целевого продукта. Для этой цели к полученному продукту добавляют 40 мл абсолютного этанола при перемешивании и в течение 5 мин 2,3 г мелко распыленного борогидрида натрия в 5 порциях. В течение первых 15 мин температура реакции повышается от 23 до 53°С. После продолжающейся в течение часа реакции смесь охлаждают и добавляют по каплям 100 мл 2 н. ПС1. Затем нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, добавляют концентрированный аммиак и экстрагируют 100 мл хлороформа. После разделения в делительной воронке еще раз встряхивают с 50 мл хлороформа и объединенные экстракты хлороформа два раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают окисью алюминия, причем получают очищенную, однако еще неразделенную смесь обоих стереоизомеров. Для разделения диастереомеров полученный кристаллизат перекристаллизовывают из метилэтилкетона. После охлаждения в течение ночи при 2°С отсасывают и промывают небольшим количеством метилэтилкетона, маточный раствор сохраняют, кристаллы сушат при 80°С. Получают кристаллы с т. пл. 197°С, из которых после перекристаллизации из метанола и воды (в объемном соотнощении 2:1) получают чистый (-)-2-(В-тетрагидpoфypфypйл)-(lR, 5R, 9R)-2-oкcи-5,9-димeтил-6,7-бензоморфан с т. пл. 201°С. Второй диастереомер получают из маточного раствора метилэтилкетона. Его упаривают и остаток кристаллизуют из метилэтилкетона. После стояния в течение ночи при комнатной температуре осадок отсасывают и
получают при этом маточный раствор 2 метилэтилкетона и высушенный при 80°С кристаллизат. Полученный кристаллизат перекристаллизовывают из метиэтилкетона и получают при этом маточный раствор 3 метилэтилкетона и кристаллизат. Последний состоит из смеси обоих диастереомеров в соотношении примерно 1:1 и может быть снова подвергнут описанному процессу разделения. Маточные растворы 2 и 3 объединяют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания состоит из второго диастереомера. Его кристаллизуют из смеси толуола и бензина (60 80°С) в количественном соотношении . После стояния в течение ночи при комнатной температуре осадок отсасывают и промывают бензином. После сушки при 80°С получают (-)-2-(Ь-тетрагидрофурфурил) -(1R, 5R, 9R) -2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфай с т. пл. 137°С. Из остатка от упаривания маточного раствора получают путем кристаллизации из толуола (бензина) вещества с той же т. пл. в результате разделения получают 0,4 г (-)-(О-тетрагидрофурфурил) и 0,25 г (-)-(Ь-тетрагидрофурфурил)-(1К, 5R, 9R)-2окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с т. пл. 201 и 137°С.
Аналогично приведенным примерам могут быть получены следуюш,ие соединения:
(-f )-2- (L-тетрагидрофурфурил) - (IS, 5S, 95)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 200°С, (а) D25--M09,3° (с-1, метанол).
( + )-2- (D-тетрагидрофурфурил) -|(1S, 5S, 9S) - 2-окси-5,9 - диметил-6,7 - бензоморфан, т. пл. 137°С, (а) D25- + 98,2°C (с-1, метанол).
(-)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5, 9, 9триметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 182°С.
(±)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси - 5,9адиметил-6,7-бензоморфан диастереомер I, т. пл. 294°С (гидр хлорид), 175 -176°С (основание) .
Диастереомер И, т. пл. 16б°С (основание).
(±) -2-тетрагидрофурфурил-2-окси - 5,9,9триметил-6,7-бензоморфан рацемической диастереомер I, т. пл. 210°С.
(±)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5 - метил-9а-этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 17ГС.
(±) -2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-этил-9а-метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 170°С.
(±)-2-тетрагидрофурфурил-2- окси - 5,9адиэтил-6,7-бензоморфан, т. пл. 239°С (гидрохлорид) .
(±)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5 - метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 171 - 172°С (метансульфонат).
(±) -2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан, т. пл. 150 - 15ГС.
(±) -2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-«-пропил-6,7-бензоморфан, т. пл. 152°С.
(±) -2-тетрагидрофурфурил-2-метокси-5,9адиметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 207 - 208°С (гидрохлорид).
Пример 2.
(-)-2-тетрагидрофурфурил-2-метокси-5,9, 9-триметил-6,7-бензоморфан.
4,36 г (-)-2-окси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана превращают аналогично примеру 1,
применяя 4,5 г тетрагидрофуран-2-хлорида карбоновой кислоты, в (-)-2-(тетрагидро-2фуроил)-2-окси-5,9,9, -триметил -6,7-бензоморфан. Оставшийся после отгонки растворителя остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида
и кипятят в течение 10 час с обратным холодильником с 10 г ди.метилсульфата. Состояций из (-)-2-(тетрагидро-2-фуроил-2-метокси-5,9,9,-триметлл-6,7-бензоморфан-метилсульфата продукт реакции выделяют из раствора
путем добавки простого эфира, декантируют раствор, промывают несколько раз абсолютным простым эфиром и подвергают суспендированию в абсолютном простом эфире.
После добавки 4 г алюмогидрида литпя,
суспендированного в простом эфире, реакщ онную массу размешивают в течение 24 час при ко мнатной температуре и затем в течение 2 ч с обратным холодильником. Раствор фильтруют и добавляют по каплям при охлаждении 200 мл воды. Слой простого эфира отделяют, промывают 2 раза, каладый раз 200 мл воды и выпаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке на окисп алюминия.
Т. пл. 182°С. Пример 3.
(-) -2 - (D, L-тетрагидрофурфурил - (1R, 5R, 9R) -2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 6,5 г (1R, 5R, 9R)-(-)-2-окси-5,9-диметил6,7-беизоморфана превращают аналогично примеру 1 в 7,5 г (-)-2-тетрагидро-2-тиофуроил-2-окси-5,9а-диметил - 6,7 - бензоморфанметилйодида. 2,5 г стружек цинка встряхивают в течение 5 мин с 0,125 г Hg СЬ, 2,5 мл
воды и 0,1 мл конц. НС1. Затем раствор декантируют, стружки цинка промывают водой п добавляют к раствору 2-(тетрагидро-2-тиофуроил)-2-окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана (см. предыдущую ступень реакции) в 30 мл
этанола. После добавки 1,25 мл концентрированной соляной кислоты и 2,5 мл воды кипятят в течение часа с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды, смешивают с 50 мл концентрированного
аммиака и сперва экстрагируют 100 мл, а затем 50 мл хлороформа. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают аналогично примеру 1, причем получают смесь
диастереомеров.
Выход 44% теории. Пример 4.
(±)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси - 5,9адиметил-6,7-бензоморфан.
Из 8,7 г 2-окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана, 8,9 г тетрагидрофуран-2-хлорида карбоновой кпслоты и 8,5 г метилбромида получают согласно примеру 1 10 г 2-(тетрагидро-2тиофуроил)-2-окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан-метабромида. Продукт реакции поглощают 100 мл абсо лютного этанола, добавляют 5 г этанол-влаж ного никеля Ренея и гидрируют при встряхивании при температуре 50°С и 2 а-ш. водорода. После поглощения водорода продукт отфильтровывают от катализатора, подщелачивают аммиаком и экстрагируют 3 порциями, каждый раз по 100 мл хлороформа. Соединенные экстракты хлороформа промывают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают на окиси алюминия, он состоит из смеси диастереомеров. Выход 67% теории. Формула изобретения 1. Способ получения 2-тетрагидрофурил6,7-бензоморфанов общей формулы (1) где RI - метил, этил, пропил, Ra - водород, метил, этил, Нз - водород, метил, R4 - водород или метил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (2) где RI - R4 имеют указанные значения, У - кислород или сера, RS - метил, А-- J-, Вг-и SO, восстанавливают при температуре 20-100°С в присутствии органического растворителя или смеси растворителей комплексными гидратами металлов, каталитическим гидрированием в присутствии никеля Ренея или водорода в момент выделения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или Б виде соли. 2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде абсолютного этанола или простого эфира. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3.634.433, кл. С 07 d 39/00, опубл. 11.01.72.
