Способ получения производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Советский патент 1977 года по МПК C07C63/52 C07C69/76 C07C51/52 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИФЕИИЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

-

,«-..,.,

, , , ,-.- .

-kAsilJ

. «- г s : --4 , - --- ,554810

Кислоты формулы I могут быть переведены в соли действием на них также неорганических или органических оснований. В качестве последних наиболее приемлемыми являются диэтаноламин, морфолин, циклогексиламин и пиперазин.

Производные бифенила формулы I могут быть выделены или в виде рацемата, или оптически активных антиподов, -последние могут быть получены путем фракционной кристаллизации их солей с оптически активными основаниями, желательно хинолином.

Пример 1. 3-(2-Фтор-4-бифенилил)-масляная кислота.

а)Метиловый эфир 1,3-дитиан-2-карбоноБОИ кислоты.

yj,8 г (0,498 моль) 1,3-пропандитиола и б/,и г (0,4УУ моль) метилового эфира диметоксиуксусной кислоты, растворенных в зии мл оезводного хлороформа, в течение 15 мин прикапывают к кипящему раствору из ни г (и,988 моль) эфирата трифторида Dopa в 100 мл сухого хлороформа, и смесь зате.1 кипятят еще 2 ц.

После охлаждения исходную реакционную смесь выливают в 400 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и два раза промывают ее водой, насыщенным раствором оикарооната натрия и еще раз водой, сушат сульqjaroM натрия и выпаривают под вакуумом, иставшийся остаток дистиллируют в вакууме. Т. кип. УЬ-98С/и,9 мм рт. сг.; т. пл. (петролейный эфир). Выход составляет 35,0г от теоретического).

б)(2-Фтор - 4 - бифенилил)- - ,3-дитиан-2-карОоновая кислота.

К суспензии из 2,76 г (0,115 моль) гидрида натрия (3,45 г 80%-ной суспензии в минераль,ном масле) в 150 мл безводного бензола в течение Приблизительно 30 мин прикапывают при поддержании температуры раствор из 20,0 г (.0,112 моль) метилового эфира 1,йдитиан-2-карбоновой кислоты и 35,0 г (0,125 моль) 1-бром-1-(2-фтор-4-бифенилил) -этана в 90 мл абсолютного диметилформамида. 11осле реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -40С и в течение 12 ч при комнатной температуре, отгоняют большую часть бензола под уменьшенным давлением и нагревают после добавления 100 мл безводного диметилформамида в течение 1 ч до . Исходную реакционную смесь смешивают с 500 мл ледяной воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой, и растворяют выпавший кристаллический продукт в этилацетате. Объединенные экстракты уксусного эфира промывают по очереди водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат сульфатом натрия и вьгпаривают. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают продукт с т. ял. 151-152°С. Выход его составляет 33,0 г (78% от теоретического).

в)(2-Фтор-4-бифенилил) - 1-этил -1,3дитиан-2-карбоноБая кислота.

Смесь из 20,0 г (0,0533 моль) метилового эфира (2-Фтор-4-бифенилил) -1 -этил -1,3дитиан-2-карбоновой кислоты, 8,9 г (0,16 моль) гидроокиси калия и 20U мл этанола в течение 15 ч кипятят. Затем отгоняют приблизительно 2/3 растворителя, выливают оставшуюся смесь в 1 л воды и обрабатывают полученную смесь многократно эфиром. Эфирные экстракты удаляют. Воднощелочную фазу добавление.м разбавленной соляной кислоты доводят до значения рН 3 и затем еще обрабатывают этилацетатом. Объединенные экстракты уксусного эфира многократно промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Оставшееся желтоватое .масло кристаллизуется после затирания петролейны.м эфиром. Получаемый в количестве 16,0 г (83% от теоретического) продукт имеет т. пл. после перекристаллизации из циклогексана) метиленхлорида (объемное соотношение 8 ; 2) 157-158-С.

г) 3-(2-Фтор-4-бифенилил)-масляная кислота.

Раствор из 7,20 г (0,0198 моль) 2-{1-(2фтор-4-бифенилил) - 1-этил - 1,3-дитиан - 2карбоновой кислоты в 200 мл этаиола после добавления 48 г (0,82 моль) никеля. Ренея кипятят в течение 16 ч. Никель Ренея отфильтровывают, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток - масло зеленого цвета, обрабатывают 10%-иым едким натром, а затем многократно обрабатывают эфиром. Эфирные экстракты удаляют. Воднощелочную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой, выделившийся продукт обрабатывают эфиром. Эфирный раствор про.мывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Оставшийся остаток очищают через соль циклогексиламмония (т. пл. 163-164°С). Свободная кислота имеет т. пл. после перекристаллизации из циклогексана 98-99°С.

Выход составляет 2,95 г (58% от теоретического) .

Аналогичным образом получают следующие масляные кислоты;

а)3-(4-фтор-4-бифенилил) - масляиая кислота, т. пл. 141 - , (этанол), из 2-(1-(4фтор-4-бифенилил) - 1-этил -1,3-дитиан-2-карооновой кислоты;

б)3-(2-хлор-4-бифенилил)-масляная кислота, т. пл. 128-129°С, из 2-11-(2-хлор-4-бифенилил) -1 -этил -1,3-дитиан-2-карбоновой кислоты.

в)3-(3-хлор-4-бифенилил) - масляная кислота, т. пл. 106-108°С, из 2-11-(3-хлор-4-бифенилил)-1-этил -1,3 - дитиан-2 - карбоновой кислоты.

Пример 2. Метиловый эфир 3-(2-фтор-4бифенилил) - масляной кислоты.

В раствор из 48,0 г (0,202 моль) гексагидрата хлорида никеля в 180 мл этанола подают, размешивая, по небольшим порциям 15,2 г (0,4 моль) боргидрида натрия. Получаемую черную суспензию раз.мешивают еще 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 7,5 г (0,199 моль) метилового эфира 2-(1-(2фтор-4-бифенилил)-1-этил - 1,3-дитиан - 2карооновой кислоты и, размешивая, кипятят в течение 70 мин с обратным холодильником. Охлажденную смесь фильтруют, сгущают и дистиллируют в среднем вакууме (т. кип. /0,0о мм рт. ст./ 124-ISO C), зате.м с небольшим количеством нетролейного эфира выкристаллизовывают и перекристаллизовывают из н-гексана. Получают 3,7о г (5У7о от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 49- 50°С. Пример 3. Получение оптически активных антиподов -(2-фтор-4-бифенилил) - масляной кислоты. 77,5 г {0,3 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил)масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хинолина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают,, и фильтрат Б. Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л), причем получают правовраш,ающу1О 3-(2-фтор-4 -бифенилил)масляную кислоту с т. пл. 87-88 0 (из циклогексана) af° +34,5°. Выход 5,5 г. Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток растворяют в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении выпадает осадок, который отфильтровывают, а фильтрат 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при удалении метанола остаток растворяют в 500 мл теплого этилацетата и получают при состоянии осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают приблизительно из 500 мл этилацетата. Получают левовращающую 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85-87 0 (из циклогексана) ,5° с выходом Пример 4. Натриевая соль 3-(2-фтор-4бифенилил)-масляной кислоты. К теплому раствору из 193,0 г (2,297 моль) бикарбоната натрия в 4000 мл воды по порциям при перемешивании добавляют 625,0 г (2,42 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляной ислоты, которая растворяется с сильным пеообразованием. Затем реакционн ю массу нагревают в течение 20 мин, охлаждают и пять раз обрабатывают (каждый раз 1 л) тилового эфира с целью удаления избыточой 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоы. Водный раствор затем перегоняют в вакууме, маслянистый остаток постепенно растворяют (каждый раз берут 1 л) в этаноле, отсасывают и сушат в вакууме при 70°С. Получают 600,0 г (93% от теоретического) бесцветных кристаллов, имеюших т. пл. 212- 213°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных бифенила обшей формулы I sv -CH-CHj-COB i где Ri - атом галогена; В - окси- или алкоксигруппа, или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение обшей формулы II где RI имеет указанное выше значение; JR2 - низший алкилрадикал, подвергают обработке солями ртути или серебра, никелем, или боридом никеля в среде растворителя, полученный при этом продукт выделяют в виде эфира, или кислоты, или соли, или рацематов, или оптически активных антиподов. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низшие спирты. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения реакциоппой смеси.