Y-циангруина, ангидридная или галоидангидридная, или - С-RS группа, Rg - имеет значения, указанные выше для заместителей, содержащих амидный азот, подвергают взаимодействию с водой, спиртом, аммиаком или с аминами, имеюш,ими у атома азота не меньше одного атома водорода, например, гидразином, гидроксиламином, с последуюндим выделением целевого продукта или превращением его в производные известными приемами, например, введением, модификацией или отщенлением заместителей от полученных соединений и/или разделением полученных рацематных смесей на чистые рацематы, и/или на их оптические антиподы, и/или переводом полученных соединений в их соли, или превращением солей в свободные соединения. Если Y является цианогруппа, то ее превращают обычным способом, например, водным гидролизом или алкоголизом, в свободную, этерифицироваппую в сложный эфир или амидированную карбоксильную группу. Гидролиз с получением амидированной или свободной карбоксильной группы осуществляют в присутствии сильного основания, например натрия или калия, или в присутствии сильной кислоты, например соляной и/или для получения свободной карбоксильной группы гидролиз с добавлением окислителя, например азотистой кислоты. Алкоголиз для получения этерифицирован ной в сложный эфир карбоксильной группы осуществляется обычным способом, например в присутствии минеральной кислоты, например серной, и хлористого аммония. Если У содержит кето- или тиокетогруппу, то взаимодействие с водой, спиртами, аммиаком или имеющими у азота по меньщей мере один атом водорода аминами, как например гидрозином или гидроксиламином, осун ествляют либо в присутствии катализаторов, либо окислителей, либо органических оснований. Процесс в соответствующем случае протекать либо в кислой, либо в нейтральной среде. В случае, если окисляют группу Rs-С-, где RS - алкоксил, то в качестве окислителей можно использовать окись серебра в щелочи, например в едком натре, или другие окислители. Окисление остатков структурной формулы RS-СО-, где RS - может иметь значения, указанные выше для заместителей амидного атома азота, достигается путем перегруппировки Бекмана. В этом случае путем иптрамолекуляриого диспропорпиопировапия карбонильную группу окисляют в карбамоильпую группу. Для этого введением в реакцию гидроксиламина получают кетооксим, который подвергают перегруппировке в присутствии кислых, как серная кислота или фосфорпентахлорид, средств. Окисление может быть осуществлено реакцией Шмидта с азотистоводородной кислотой, преимущественно в присутствии инертного растворителя, например бензола, и сильной кислоты, нреимуществеппо серной. При этом образуется замещенный кислотный амид. Если Y - карбоксикарбониловая группа, то иеревод ее в сложноэфирную группу можно вести без присутствия окислителей, т. е. декарбонилированием. Последнее ведут, например, нагреванием в присутствии серной кислоты или каталитических количеств стеклянного порошка или меди. В полученные конечные соединения можно ввести заместители, модифицировать их или отщеплять. Так, например, в полученных соединениях можно различным образом модифицировать остатки X. Так, карбамиловую группу, например, гидролизом в присутствии сильных оснований или сильных кислот, можно перевести в свободные карбоксильные группы. По желанию при гидролизе карбамиловых групп можно добавлять окислители, например азотистую кислоту. Карбоксильные или сложноэфирные группы можно обычным путем перевести в карбамиловые группы, нанример путем введения в реакцию аммиака или имеющего у азота не менее одного атома водорода амина или дегидратированием промежуточно образовавшейся аммониевой соли. Свободные карбоксильные группы можно обычным способом этерифицировать в сложный эфир, перевести в кислотногалогенидные пли - ангидридные группировки, например, взаимодействием с галогенидами фосфора или серы, или тионилхлоридом. Кислотноангидридные или галоидангидридные группы можно этерифицировать. Далее в получаемые соединения формулы I, где RI и/или R2 означает атомы водорода, ввести другие заместители Ri и R2, или сложный эфир или амид перевести в а-металлическую соль, введением сильных оснований, нанример амида щелочных металлов, гидрида или амида натрия, или фенил- или бутиллития. Таким образом, используя различные известные приемы, можно по желанию модифицировать получаемые соединения. Соли можно использовать для очистки получаемых соединений, например, если свободные соединения переводить в их соли, выелять и снова переводить в свободные соеипения. Получаемые новые соединения могут в зависимости от выбора исходных веществ и методов работы, а также от числа ассиметричиых атомов углерода, представлять собой оптические антиподы, рацематы или изомерные смеси (например, рацематные смеси).
Полученные смеси изомеров (рацематов) можно на основании физико-химических различий составных частей общеизвестным способом разделить на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых изомера (рацемата), например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.
Полученные рацематы можно разложить HJ диастереоизомеры общеизвестными способами, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, или же путем введения в реакцию свободной карбоновой кислоты, дающей с рацемическим соединением соли оптически активных оснований. Разделение полученных таким образом солей ведут с учетом их различной растворимости.
Из диастереоизомеров можно с помощью соответствующих средств выделить антиподы. Особо часто используемой формой оптически активного основания является D и L-форма цинхонина.
Пример 1. Раствор 25 г нитрила а- п-{ циклогексенил) - фенил - масляной кислоты и 10 г гидроокиси калия в 200 мл этанола и 80 мл воды кипятят в течение 36 ч с обратным холодильником. После упаривания этанола прибавляют 100 мл воды, причем выпадает осадок, который после отфильтровывания из эфира - петролейного эфира перекристаллизовывают, получая амид (1-циклогексенил)-фенил -масляной кислоты в виде белых кристаллов; т. пл. 148-149°С.
Отфильтрованный щелочной раствор доводят 2 н. соляной кислотой до кислой реакции, экстрагируют простым эфиром и высущенные над сульфатом натрия эфирные экстракты выпаривают в вакууме. Перекристаллизованный из петролейного эфира остаток дает в качестве основного продукта (1-а.кклотексснил)-фенил -масляную кислоту в виде белых кристаллов; т. пл. 101 - 103°С.
Пример 2. К раствору 20 г (l-uиклoгeкceнил)-фeнил -пpoпиoнoвoй кислоты в 150 мл абсолютного метанола прибавляют 8 мл концентрированной серной кислоты и кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед и воду, доводят осторожно насыщенным содовым раствором до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Высущенные над сульфатом натрия и выпаренные в вакууме экстракты эфира дают после дистилляции и высоком вакууме сложный эфир (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты с т. кип. 140--145°С (0,1 мм рт. ст.).
Пример 3. К раствору 4,7 г гидроксиламингидрохлорида в 50 мл абсолютного метанола прибавляют раствор 2,3 г натрия в 50мл абсолютного метанола, охлаждают до 0°С и отфильтровывают от выделенного хлорида натрия. К фильтрату добавляют 8.13 г метилового эфира (1-циклогексенил)-фенил нропионовой кислоты и дают реакционному раствору в течеиие 16 ч стоять. Выпаривают в вакууме, растворяют твердый остаток в 1000 мл воды, прибавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции и экстрагируют простым эфиром. Высущенный над сульфатом натрия и выпаренный в вакууме эфирный экстракт дает твердый остаток, из которого после перекристаллизации из эфира - петролейного эфира получают .-(1-циклогексенил) - фенил -пропионгидроксамовую кислоту в виде белого кристаллического вещества, т. пл. .
Пример 4. В охлаждаемой смесью ацетона - сухого льда трехгорлой колбе объема 750 мл, оборудованной мешалкой и холодильником с сухим льдом проводят над колонной КОН столько аммиака, пока не собралось 200 мл жидкого аммиака. Затем прибавляют
по небольщим порциям 1,53 г натрия и добавляют к раствору, который стал темно-синим. 50 мг Ре (ЫОз)з-9НпО.
После 15 мин становится цвет реакционного раствора серо-бурым. Прибавляют по каплям раствор 14,64 г сложного метилового эфира а- я- (1-циклогексенил) -фенил -нропионовой кислоты в 20 мл простого эфира п перемешивают еще в течение получаса. После этого прибавляют по каплям раствор 8.52 г метилйода в 50 мл простого эфира и дают в течение 1.5 ч дополнительно реагировать. По прибавлении 3.5 г хлорида аммония упаривают аммиак, остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой. Высушенные над
сульфатом натрия и выпаренные в вакууме метиленхлоридные экстракты дают после дистилляции в высоком вакууме сложный метиловый эфир (1-циклогексенпл)-фенил изомасляной кислоты. Точка кипения 150-
(0,05 мм рт. ст.).
Пример 5. К раствору 11 г сложного метилового эфира (-циклогексенил)-фенил -изомасляной кислоты в 100 мл этанола прибавляют 20 мл 10 н. раствора едкого натра и нагревают в течение 2 ч до 60-70°С. После выпаривания в вакууме растворяют в воде, промывают простым эфиром и водную щелочную фазу доводят 2 н. соляной кислотой до кислой реакции. Экстрагируют простым эфиром, эфирные эзсстракты промывают водой, высущивают их над сульфатом натрия и выпаривают. Твердый остаток дает после перекристаллизации из лигроина (1-циклогексенил)-фенил -изомасляную кислоту в
виде белых кристаллов, т. пл. 142-144°С.
Пример 6. К раствору 21,2 г 1,2-О-изонроиилиденглицерина в 70 мл абсолютного пиридина прибавляют при 5°С при перемещивании по каплям раствор 40 г хлорида (1-циклогексенил) - фенил -пропиоповой кислоты в 30 мл абсолютного бензола и дают в течение 16 ч стоять при комнатной температуре. Выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, к остатку прибавляют лед, экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают три раза, нрименяя но 100 мл 2 н. соляной кислоты, 2 раза но 100 мл воды и один раз по 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия, выпаривания в вакууме и днстилляцин в высоком вакууме нолучают 1,2-0-нзонропилиден-З-глнцериновый сложный эфир (1-циклогексеннл) - фенил -пропионовой кислоты в виде масла, т. кип. 170- 175°С (0,01 мм рт. ст.). Пример 7. Раствор 28 г 1,2-О-изопропилнден-3-глинерииового сложного эфира (1-циклогексенил) - фенил -нронионовой кислоты в 1500 мл 60%-ой уксусной кислоты нагревают в течение 1 ч до 60°С. Затем вынаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед, доводят насыщенным раствором бикарбоната натрня до щелочной реакцнн и экстрагируют простым эфиром. Промытые водой и высушенные над сульфатом натрия эфирные экстракты выпаривают в вакууме. При дистилляции в высоком вакууме получают 1-глицериновый сложный эфир (1-циклогексенил) - фенил -пропионовой кислоты в виде вязкого масла с т. кип. 150°С (0,04 мм рт. ст.), который затвердевает при стоянии в твердый продукт с точкой плавления 50-52°С. Пример 8. К раствору 10 г сложного метилового эфира (1-циклогексенил)-фенил -пронионовой кислоты в 50 мл метанола прибавляют 20 мг гидразингидрата и дают стоять в течение 16 ч при комнатной температуре. После выпаривания до половины объема начинается кристаллизация. Затем охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают их нз хлористого метилена-петролейного эфира, получая гидразид (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в виде белых кристаллов, т. пл. 127-128°С. Пример 9. К раствору 13 г /г-(1-циклогексенил)-фенилтиоацетоморфолнда в 30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 5 мл концентрированной серной кислоты н 6 мл воды н нагревают в течение 4 ч до 100°С. Затем охлаждают до 0°С, доводят 4 н. раствором едкого натра до значения рП 8, выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют воду и животный уголь, отфильтровывают и нодкнсляют 4 н. соляной кислотой. Затем экстрагируют простым эфиром, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из эфирапетролейного эфира и нолучают п-(1-циклогексенил)-фенилуксусную кислоту в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 118-120°С. Пример 10. К раствору 34 г нитрила (1-циклооктенил - фенил - нронионовой кислоты в 300 мл этанола прибавляют раствор 16 г гидроокиси калия в 60 мл воды и кипятят в течение 36 ч с обратным холодильннком. После упаривания этанола в вакууме растворяют остаток в 350 мл воды. Водный раствор встряхивают с простым эфиром, затем доводят концентрированной соляной кислотой до кислой реакции и снова экстрагнруют простым эфиром. Промытые водой эфирные экстракты дают после сушки над сульфатом натрия и выпаривания в вакууме желтое масло. При помощи дистилляции в высоком вакууме нолучают (1-циклооктенил)-фенил -пронионовую кислоту в виде вязкого масла, т. кип. 190-195°С (0,1 мм рт. ст.). Твердую натриевую соль (т. пл. 135- 140°С) получают, растворяя карбоновую кислоту в простом эфире, прибавляют расчитаниое количество этанольного раствора едкого натра, выпаривают и остаток растирают ацетоном. Пример П. Раствор 5 г п-(1-циклогексенил)-фенилацетонитрила в 100 мл абсолютного этанола охлаждают до -10°С. При перемешивании проводят в течение 1 ч сухой газообразный НС1 и оставляют стоять в течение 16 ч. Выпаривают на ротационном испарителе в вакууме до объема 30 мл, выливают красноватый раствор в 100 мл насыщенного содового раствора, к которому прибавляют 100 г льда, и экстрагируют два раза но 150 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, затем экстрагируют 100 мл очень холодной 2 н. серной кислотой. Экстракт серной кислоты нагревают на водяной бане в течение 30 мин при 60°С, причем выделяется бесцветное масло. Встряхивают с простым эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, вынаривают. Остаток дистиллируют в высоком вакууме, получая сложный этиловый эфир п-(1-циклогексенил)-феиилуксусной кислоты в виде бесцветного масла, т. кип. 130-135°С (0,5 мм рт. ст.). Пример 12. К раствору 2 г сложного этилового эфира /г-(1-циклогексепил)-фенилуксусной кислоты в 50 мл этанола нрибавляют 15 мл 2 н. NaOH и нагревают в течение 2 ч до 60°С. После отгонки основной части этанола в вакууме нрибавляют 20 мл воды, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирные соли высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Твердый остаток нерекристаллизовывают из нетролейного эфира. Это дает п-(1циклогексенил)-уксусную кислоту в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 120-121С. Пример 13. В охлаждаемой смесью аце.тона - сухого льда трехгорлой колбе объема 750 мл, оборудованной мешалкой и холодильником с сухим льдом, нроводят над колонной КОН столько аммиака, пока не собралось
200 мл жидкого аммиака. Затем прибавляют по небольшим порциям 1,7 г натрия и добавляют к раствору, который стал темпо-сииим, 50 мг железо (111)-нитратнонагидрат (Ре()). После 15 мин цвет реакционного раствора становится серо-бурым. Прибавляют раствор 12,2 г сложного этилового эфира п-(1-циклогексенил)-фенилуксусной кислоты в 20 мл абсолютного простого эфира и перемегнивают еще в течение получаса. Затем прибавляют по каплям раствор 7,1 г метилйода в 40 мл абсолютного простого эфира и оставляют в течение 1,5 ч дополнительно реагировать.
После добавления 3,9 г хлористого аммония упаривают аммиак, остаток растворяют в хлористом метилене и промывают водой. Высушенные над сульфатом натрия и выпаренные в вакууме экстракты хлористого метилена дают после перегонки в высоком вакууме сложный этиловый эфир (1-циклогексенил) - фенил - пропионовой кислоты, т. кип. 140-145°С (0,05 мм рт. ст.).
Пример 14. К раствору 15 г сложного этилового эфира (1-циклогексенил)-фенил -нропионовой кислоты в 200 мл этанола нрибавляют 20 мл 4 и. иатрового щелока и нагревают в течение 2 ч на водяной бане при 60°С. После упаривания этанола в вакууме прибавляют к остатку 100 мл воды, прозрачный водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Остаток высущенного над сульфатом натрия и выпаренного раствора хлористого метилена перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира, причем получают а,(1-циклогексенил)-фенил - пропионовую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 106-108°С.
Пример 15. Раствор 5 г нитрила а- 3хлор-4-(1 - циклогексенил) - фенил -пропионовой кислоты и 5 г гидроокиси калия в 200 мл этанола и 50 мл воды кипяпят в течение 15 ч с обратным холодильником. После упаривания этанола в вакууме экстрагируют водный остаток простым эфиром. После высушивания эфирной фазы над сульфатом натрия и выпаривания в вакууме перекристаллизовывают твердый остаток из эфира - петролейного эфира, причем получают амид а- 3-хлор-4(1-циклогексенил)-фенил - пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 125-126°С.
Водную щелочную фазу фильтруют дочиста диатомовой землей, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в петролейном эфире, обрабатывают активным углем, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. При стоянии происходит кристаллизация. Отфильтровывают и таким образом получают а- 3-хлор-4 - (1-циклогексенил)фенил -пропионовую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 97-99°С.
Натриевую соль получают растворением настояшей карбоновой кислоты в рассчитанном количестве этанольного натрового щелока и вынариванием в вакууме.
Пример 16. 14 г метиламина нрибавляют к 24,4 г сложного метилового эфира (1-циклогексенил)-фенил - пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного этанола и смесь нагревают в автоклаве в течение 30 ч до 140°С. Выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и экстрагируют 100 мл н-соляной кислотой. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают таким образом метиламид (1 - циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты, которые кристаллизуют из метанола - воды в виде слюдообразных плиток; т. пл. 118-120°С.
Пример 17. у налогично описанному в предыдущих примерах способу, можно также получить следующие соединения: метиловый эфир (6-кето-1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты;
(6-кето-1 - циклогексенил)-фенил -пропионовую кислоту, т. пл. 111 - 112°С;
1М-(окси-т/с ег-бутил)-амид - - (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 147-149°С;
трег.-бутиловый эфир (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты, т. кип. 160-165°С (0,06 мм рт. ст.) бутиловый эфир (1 - циклогексенил) - фенил -пропионовой кислоты, т. кип. 139-142°С (0,01 мм рт. ст.).
п-(3-кето-1 - циклогексенил) - фенилуксусную кислоту, т. п. 125°С;
(3-кето-1 - циклогексенил)-фенил пропионовую кислоту, т. п. 127°С;
(3 - окси-1 - циклогексенил) -фенил пропионовую кислоту, т. п. 142°С;
п-(3-окси - 1 - циклогексенил) - фенилуксусную кислоту, т. п. 148°С;
rt-(2-метил - З-кето-1 - циклогексенил)-фенилуксусную кислоту, т. п. 126°С;
я-(4-метил - З-кето-1 - циклогексенил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 134°С; (2 - метил - З-кето-1 - циклогексенил)фенил -пропионовую кислоту, т. пл. 124- 125°С;
а-|п-(2 - этил-З-кето-1 - циклогексенил)-фенил- -пропионовую кислоту, т. пл. 120°С; (6 - метил - 3 - кето-1 - циклогексенил)фенил -пропионовую кислоту;
(2-октил - 3-кето- 1 циклогексенил)-фенил -пропионовую кислоту, т. пл. 54-57°С;
амид-а- 4-( - циклогексенил)-3 - метилфенил -пропионовой кислоты т. пл. 125-127°С; (1 - циклогексенпл)-3 - метилфенил пропионовую кислоту, т. нл. 96-98°С;
амид (1 - циклогексенил)-3 - метоксифенил -нр01пионовой кислоты, т. пл. 128- 130°С;
