СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯβ-АРИЛ-β-АМИНОЭТАН-αα-ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИЗ НИХβ-АРИЛ-β-АМИНОКИСЛОТ Советский патент 1934 года по МПК C07C101/02 

Давно известно [статья Кневенагеля В. том 31, стр. 2596], что при действии спиртового раствора аммиака или какого-нибудь амина на эквимолекулярную смесь малоновой кислоты и какого-либо альдегида при нагревании получается коричная кислота и ее производные по следующему уравнению:

R-СНО+СН₂(СООН)₂→R-СН=СН-СООН+СО₂+Н₂O.

Автор вышеуказанной статьи доказывает, что в первой фазе реакции образуется соединение аммиака с альдегидом, а коричная кислота является вторичным продуктом реакции.

При тщательном изучении этого процесса и изменений условий реакции автором настоящего изобретения было сделано наблюдение, что реакция, сопровождается получением каких-то азотсодержащих продуктов, которые при дальнейшем их исследовании оказались аминокислотами. Механизм реакции, согласно проведенным наблюдениям, следующий. Ароматический альдегид, в присутствии спиртового раствора аммиака и малоновой кислоты, почти количественно дает β-арил-β-аминоэтан-αα-дикарбоновую кислоту. Последняя, при обработке минеральной кислотой, а еще легче при нагревании, теряет сначала углекислоту, а затем и аммиак и переходит в коричную кислоту.

Автору удалось показать, при каких условиях идут все эти стадии, выделить промежуточные продукты и доказать, что Кневенагелевская реакция есть не первичный, а вторичный процесс, а также найти, какие амины дают лучшие выхода коричных кислот.

Пример. 20 г бензальдегида и 55 куб. см 6%-спиртового аммиака смешиваются с 20 г малоновой кислоты. Реакция немедленно начинается с выделением тепла; во избежание сильного разогревания смесь оставляется стоять на 12 часов в воде со льдом, после чего выпавший кристаллический осадок фениламиноэтандикарбоновой кислоты отсасывается и промывается эфиром. Выход почти количественный.

При нагревании до 150°, дикарбоновая кислота теряет одну молекулу углекислоты и аммиака и переходит в коричную; однако, при нагревании с соляной кислотой, лишь часть (почти половина) дикарбоновой кислоты переходит в коричную, а другая часть образует β-фениламинопропионовую кислоту (из 10 частей дикарбоновой кислоты получается около 5 частей β-фенилаланина в виде его солянокислой соли и 3,3 части коричной кислоты).

По реакции Кневенагеля, при употреблении в качестве катализатора аммиака, никогда не получается больше 70-80% производных коричных кислот; так как образование арилэтандикарбоновых кислот идет с почти количественным выходом, то ясно, что первоначально образуется аминоэтандикарбоновая кислота, а затем, так как Кневенагелевская реакция ведется всегда при нагревании с потерей аммиака и углекислоты, происходит образование коричных производных.

При замене аммиака пиперидином (обычный катализатор при Кневенагелевской реакции) с бензальдегидом на холоду количественно получается β-фенил-β-пиперидинэтан-αα-дикарбоновая кислота:

В отличие от предыдущей - эта дикарбоновая кислота, как при нагревании выше точки плавления (163-165°), так и при обработке минеральными кислотами, количественно переходит в коричную кислоту.

Понятно, таким образом, что применение пиперидина является наиболее целесообразным при синтезе коричных кислот.

Описанный выше способ выделения арил-β-аминокислот может быть также применен при проведении реакции по Кневенагелю.

1. Способ получения β-арил-β-аминоэтан-αα-дикарбоновых кислот и из них β-арил-β-аминокислот, замещенных или незамещенных в амидной группе, отличающийся тем, что смесь ароматического альдегида с малоновой кислотой обрабатывают спиртовым раствором аммиака или какого-либо амина при обыкновенной или пониженной температуре с целью доведения реакции до образования арил-амино-этан-дикарбоновой кислоты и выделившийся продукт реакции нагревают с соляной кислотой, с целью получения арил-β-аминокислоты, выделяемой затем обычными приемами из раствора в виде хлоргидрата путем упаривания, кристаллизации, и т.п.

2. Применение способа выделения арил-β-аминокислот, означенного в п. 1, к выделению их после подкисления из реакционной смеси, получаемой известным образом при кипячении альдегидов с малоновой кислотой и спиртовым аммиаком или амином, обычно служащей для получения производных коричной кислоты по Кневенагелю.