(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ . 1.4-ДИГИДРОГО1РИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ их СОЛЕЙ 35 |вместв с атомом оаота образуют 5-7-члвнвое кольцо, которое может содержать еще другче гетероатомн, такие, как кислород, сера, bsmlfit или И - алкильная группа; { -.ЯЛ, который может быть замещэа одшш- гремя заместителями из групп: ЕНФро, vane, азидо, алкил, алкокси, ацилокС1 к рбалкокси амино, , алкил амино, д шлкиламйно,3и„-влкил (1«0-2),феиил, трцфтормегил и/или галоген, или бензил, схирют, а также циклоалкил или циклоалкеНИЛ, или шфтил, хниолил, изохинолил, пиридил. лиримидил. тенил, фурилипи пиррил, который может быть замещен алкилом, алкоксинатрргруппой или галогеном; Hin иеразветвленный или разветвлеиоHMi углеводородный радикал, неразветвлеииый ш,. разветвленный, насыщенный или ненасьпценный или циклический алкоксирадикал который может быть замешен одной или дву мя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одиим или двумя атомами кислорода, или радикал )/, где X., и У. цмеют указанные вьии для X и У значения обладающих высокой биологической актив нрстью. По предлагаемому способу сложные эфиры 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы 1 получают взаимодействием двух частей эфиров ацилжирной кислоты обшей формулы П Rj -CO-CH COO-X-y ., X и У имеют указанные в1ыше значения, с одной частью амина формулы UI где R имоет указанное вьпие значение, или с его солью, и с альдегидами общей формулы 1У . , Где R имеет указанное выше значение, в среде инертных органических растворителей при 2О-15О С с последующим выделением целевого продукта а свободном виде или пе реводом его и соль известными приемами. В формуле L 1 предпочтительно обознач ет водород или неразветвленный или разветвлеиньй G -С - алкил, в особенности i -алкил; X - предпочтительно неразпетвленный или раовргвл нньгй гшкиленоЕьш рядикал с 10атомами углерода} У - предпочтительно J, -, Л - или V - пиридил или радикал R Г де и R - водород или ыеразветвленый или разветвленный .-алкнл или tИt где I и I вместе с атомом азота обазуют 5- или 7- членное кольцо, которое ожет содержать еще другие гетероатомы, такие, как кислород, сера, или HN -, или У -алкильная группа (с 1-4 атомами углерода). Примеры основно замещенных.сфиров -кетокарбоновой кислоты: ( -пиридил)-метиловый эфир ацетуксусной кислоты, (j/i -пиридил)-метиловый э)ир ацетуксус1той кислоты, ( у -пиридил)-метиловый эфир ацетуксусной кислоты, (р -)J -М9рфолин)-этиловый эфирацетуксусиой кислоты, (7/ -морфолин)- изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, ( - JJ -пиперидин) -этиловый эфир ацетуксуснсй кислоты, ( - Nf -пиперидин)-изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, (Ji -V -тиоморфолин)-этиловый эфир ацетуксусной кислоты, ( Л - Ы -тиоморфолин)-изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, (fi - N -пирролидин)--этиловый эфир ацетуксусной кислоты, (Д -V,/ -метилпиперазин)-этиловый эфир ацетуксусной кислоты, (С -пирвдил)-метиловый эфир пропионнлуксусной кислоты, ( - М -морфолин)-этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, ( Д -пиридил) -метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, Ду -пиридил)-метиловый эфир изобутирилуксусной кислоты, (/ -диэтиламино)-этиловый эфир ацетуксусной кислоты, ( ir -диметиламино)-пропиловый эфир ацетуксусной кислоты. В формуле Щ F предпочтительно обозначает водород или неразветвленный или раз.ветвленный алкил, или алкенил с числом атомов углерода до 4, в особенности С--С„-алкнл, JL . . Примеры аминов: аммиак, метиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутилакшн, аллиламин. В качестве альдегидов используют беизальдегид, 2-, 3- или 4-метоксибензальдегид,2-изолропоксибензальдегид, 3-бутоксибензальдегид, 3,4-диоксиметиленбензальдегид, 3 4, 5-триметоксибензальдегид, 2-, 3- или А хлор (б1юм) фторбензальдегид, 2,4- или 2,6-д11хлорбонзальдегид, 2,4-димотилбепзальдег1щ, 3,5-пиизо11роп1ш-4-метоксибеиза.1ьдогнд, 2-, 3- ипи 4-нит1юбенза:п..дегид, 2,4- н.ч: 2, (3-пинит1Х)бензальдеI ГИД| 2- нитро-6-бромбензапьдегид, 2-HHi ро-3-метокси-б- хпорбенаальдегид, 2-нитipo-4-хпорбензальдеги/, 2-нитро-4-метокс |бензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметил бенэальдегид, 2-, 3- или 4-диметипамш10 бенаальдегид, 4-дибутиламино6ензальдегид 4-ацетамино6ензальдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальдегид,, 2-нитро-4 -иианбензап дегид, З-хпор-4-ийанбензальдегвд, 2-, 3или 4-метилмеркаптобензальдегид, 2-мети -меркапто-5 нйтробензальдегид, 2-бутилме каптобензальдегид, 2-, 3- или 4-метилсульфинипбензальдегид, 2-, 3- или 4 метилсульфонилбензальдегид, этиловый эфир бензальдегид -2-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир бензальдегид-3-карбоновой кислоты, бутиловый эфир бензальдегид -4гкарбоновой кислоты, этиловый эфнр-З-нитробеизальдегид-4-карбоновой кислоты, альдегид корицы, альдегид оксикорицы, фор милциклогексан, 2 -формилциклогексен-3, 1-формилциклогексин-1,3,1-ч})ормилциклопеитен 3, ot -, - или |(--пиридинальде- гид, 6-метилпиридин-2-альдегид, фуран-2-альдегид, тиофен-2-альдегид, пиррфл-2-альдегид, 2-, 3- или 4-азидобензальдегид, пиримидин-4-аг1Ьдегид, 5-нитро-6-метилпиридин-2-альдегид, 1- или 2-нафтальдегид, 5-бром-1-нафтальдегид, хинолин-2- -альдегид, 7-метоксихинолин -4-альдегид, изохииолин-1-ал ьде гид. Разбавителями могут быть вода и все ииертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие, как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, в частности диоксан, диэгиловый эфир, или ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, димотилсульфоксид, ацетони рил или пиридин. Реакцию можно проводить в широком интервале температур, обычно проводят ьри температуре приблизительно от 20 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Реакцию можно осуществлять как при нормальном, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальном давлении. При проведении реакции по предлагаемо му способу реагенты берут приблизительно в молярных количествах. Амин или егодоль целесообразно использовать с избытком 1моль . Пример 1. Ди-(,в -ипридил)-метиловый эфир 2,6-димотнл-4-(2 -интрофенил) -1,4-д11гилроп11риди11-3,5-днкарбоновой кислоты. Раствор 7,5 г 2-нитробензапьдегида, 2О г метил- -пиридил-чвого эфи)ш ацетуксуспой КИСЛОТ I (т.кип. 14G-15O С) и |5 см .аммиака в ЗО см метанола нагревают 3 час до кнления, затем упаривают и поглощают в ацетоне, после чегр осаждают в виде соли соляной кислоты. Выход 80%. Из изопропаноль и небольшого количества метанола получают кристаллы с т.пл. 170172°С. П р и м е р 2. « Пиридилметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 -нитрофенил)-1,4;-Дигидропиридин-а,5-дикарбоновой кислоты. Раствор 7,5 г о-нитробензальдегида, 20 г метил- лО -пиридилбвого 1,эфира ацетуксусной кислоты ( т.кип. 138-140 С/ /0,4 мм рт.ст.) и 10 см аммиака вЗОсм метанола нагревают 3 час, затем сгущают и поглощают в ацетоне, после чего соль соляной кислоты осаждают эфирной соляной кислотой. Вь1ход 9О%. L результате перекристаллизгщии из спирта получают кристаллы канареечного цвета, т.пл. 206-208 0. Аналогично получают: из 7,5 г м-нитробензальдегида, 2О г метил- t -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в 30 см метанола-ди-(оС-пиридил)-метиловый эфир ; 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо:;овой кислоты в виде хлористого гидрата; его кристаллы желтого цвета, т.пл. 152-155 С; выход 88%J из 7,5 г м-нитробензальдегида, 20 г метил-р -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в 30 мл метанола -ди-( j5 -пиридил)-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в хлористого гидрата; его кристаллы желтого двета; т.пл. 2О2-2О4°С: выход 85%. Пример 3. Ди-(3 - JT -морфолин )изопр пиловый эфир 2,6-диметил- 4-(2 -трифторметигфенил J-1,4-дигвдропирндин-3,5-дикарбоновой кислоты. Раствор 8,7 г о-трифторметилбензальдегида, 23 г -морфолиноизопропилового эфира ацетуксусной кислоты (т.кип. 126°С/ /0,4 мм рт.ст.) ч 5 см аммиака 5О мл этанола нагревают в точение нескольких часов, затем сгушают в вакууме и поглощают в ацетоне и простом эфире, после чего соль соляной кислоты получшот обработкой эфирной соляной кислотой. Выход 70%. Из спирта и ацетона получают светложелтые кристаллы, т.пл. 220 С. Пример 4. Д11-(3 -Г1ирииш)-метиевый эфир 2,6-Д1 метил-4-(3-трифторметилфекил)-1,4-диг1Щ юпнр1здин-3,5-д15карбоовой кислоты. Раствор 10 г 3-тр1;4гоомотилб(ноал1,ло- . ида, 25 г метил- -iuit.iin i;i :Boro liHi.i ацетуксусиоГ кн(.)1 i.t (г.кии. 1 1.О-120 i;/
. . . , .: 3- - -. S
f. ) .° аммиака в 60CM сщрта получают белые кристаллы,
f.fui. . Выход 55%.
Пример 5. AH-(j9 - Г -морфолин)-этиловий эфир 2,6-диметил-4-(4-хлорфенил )1,4-дигидропиридин-3,5-дикар6оновой кислоты:
14 г хлорбенэальдегида, 43 г / -морфолиноэтилового эфира ацетуксусной кислоты (т.кип. 128-130 С/0,5 мм рт.ст.) и Юсм аммиака в 100 см метанола нагревают 5 час до кипения, затем фильтруют и сгущают в вакууме. После поглощения в прос том эфире эфирной соляной кист этой производят осаждение. Далее из спирта получают кристаллы с т.пл. 178-180 С, Выход 76%. Аналогично из 17 г 2,4-пихлорбензапь/ дегида ,. 43 г JJ -морфолиноэтилового эфира .ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в Ю см метанола получают flH-.(jS - f/ -морфолино)-этилоаый эфир 2,6-диметил-4-{2, 4-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты «в виде хлоргидрата. Получают желто-зеленые кристаллы, т.пл. 169-171°С. Выход 66%.
Пример 6. Ди-( - Jf -мррфолин)-изопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -цианофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ДИКарбОНОВОЙ КИСЛОТЫ; Раствор 6,5 г. 3-цианбечзальдегида,. 23 г 2-морфолиноизопропилового эфир ацет уксусной КИСЛОТЫ и 6 см аммиака кипятят 8 час, затем сгущают в вакууме, поглошают в ацетоне и простом эфире и осаждают в виде соляной кислоты. Получают желтые кристаллы, т.пл. 156 С. Выход 9О%,
П {5 и м е р 7. Ди-С -пиридил)-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(4-этипсульфонилфенил)-1.4-Дигидропиридин-3.5-Дикарбоковой кислоты.
10 г 4-ацетилсульфонилбензальдегида, 5 см концентрированного аммиака и 19,5 /, -пиридилметилощого эфира ацетуксусной кислоты в 40 см спирта нагревают 8 час с обратным холодильником, затем сгущают в вакууме и после добавки простого эфира получают кристаллы, которые перекристаллизовывают из спирта. Температура плавления их 138°С. Выход 73%.
Пример 8. Ди-(/ -}i -моИолин)-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-азидофенил) -1,4-дипщропиридин-3,5-карбоновой кислоты.
7,4 г азидобензальдегида, 23 г 2-морфолиноэтилового эфира ацетуксусной кислоты и 6 см аммиака в ЗО см спирта нагревают в течтние ночи до кипения и, после осаждения эфирной соляной кислотой по|лучают соль сол5шой кислоты, т.пл, 183 с Дспирт), в виде светло-бежевых кристаллов. Выход 69%.
П р и м 8 р 9. ua-(fi -пиридил)-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(4-диметиламинофенил)- ,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
IB результате нагревания а течение 3 час 7,5 г 4-диметиламинобензальдегида, 20 г метил- -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 5 см аммиака в 30 см метанола после сгущения получают кристаллы с т.пл. 166-168°С. Выход 43%. П р и м е р 10. Ди-( иО -пиридил)-ме5 тиловый эфир 2,6-диметил-4-( «О -пиридил )-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
Раствор 5,3 г пиридин-2-альдегида, 20 г метил- « -пиридилового эфира ацет0 уксусной кислоты и 6 см аммиака в
1ОО см спирта нагревают 7 час до кипения и после сгущения из спирта получают кристаллы бежевого цвета, т.пл. 146 148°С. Выход 39%.
5Пример 11. Ди-(8 -пиридил )-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(з-нитро-6 -метилмеркаптофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
10 г 3-нитоо-6-ме.тилмеркаптобензальjQ дегида (т.пл. 163 С), 2О г метил- -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 6 см аммиака в 8О см спирта нагревают до кипения в течение нескольких часов,
после добавки угля фильтруют в горгчем 35 состоянии, затем сгущают и остаток пере- кристаллизовывают из 200 ом ацетона. Получают. желтые кристаллы, т.пл. 182184°С. Выход 52%.
Пример 12. Ди-( - JV -морфоло лин)-изопропиловый эфир 2,6-диметил-4(4 -диметокси-5-пиримидил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
8,4 г 4,6-диметоксипиримидин-5-альдегида, 23 гД -морфолиноизопропиловрго 45 эфира ацетуксусной кислоты и 5 см аммиака в ЗО см метанола нагревают до кипения в течение нескольких часов, затем сгущают и после поглощения в ацетоне осаждают эфирной соляной кислотой. Из спирта «Х) получают бежевые кристаллы, т.пл. 216218°С. Выход 47%.
Пример 13. Ди-()в ЛГ -морфолин)-изопропиловый эфир 1,2,6-триметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо55 новой кислоты.
5 г бензальдегида, 23 г 2-морфолиноизопропилового эфира ацетуксусноГ; кислоты и 4 г хлоргидрата метиламина в 25 см пиридина нагревают приблизительно до 9О°С €0 6 час, затем выливают в ледяную воду, по-
