Способ получения пироно-рифамицинов Советский патент 1974 года по МПК C07D498/22 

1

Изобретение относится к снособу нолучення новых производных антибиотика рифамицина SV, а именно пиронорифамицинов.

Основанный на известной реакднн конденсации альдегидов с соединениями, содержащими активные метиленовые групны (реакция Кневенагеля), охватываемый предлагаемым изобретением способ позволяет получать производные рифамицина, обладающие лучгпими свойствами, чем структурные аналоги подобного действия.

Описывается получение соединений обще формулы I

Me Me

Tii.i-, или 16. 1/, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных.

Согласно изобретению, соединения общей формулы I получают путем взаимодействия З-формилрифамицина SV или его 25-дезацеТИЛ-, или гексагидропроизводного с эквимолекулярным количеством соединений общей фор. И

10

.COR

НоС;

R

1.

И

15 честве катализаторов конденсации используют обычно аммиак, пиперидин, пиридин или диэтиламин. В других случаях катализатор может представлять собой соль аммония или соль щелочного металла, например ацетат аммония, калия или натрия. В качестве растворителей применяют обычно низшие алканолы, бензол, тетрагидрофуран или хлороформ, и, если ацетат аммония или соль щелочного металла служат катализатором, применяют уксусную кислоту. Температура реакции зависит от реакционной способности соединений формулы II и может колебаться от 0°С до температуры кипения растворителя. Строение полученных соединений подтверждают данными элементарного и физико-химического анализов. Пример 1. 3-Ацетил-2-нироно- 4, 3-с -4дезоксирифамицин SV. К раствору 2 ммоль 3-формилрифамицина SV в 70 мл тетрагидрофурана прибавляют 1 мл пиперидина и 2 ммоль этилацетоацетата. Смесь нагревают в течение 30 мин до кинения, упаривают досуха, разбавляют этилацетатом и подкисляют минеральной кислотой до рН 2. Органическую фазу экстрагируют водой а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают после высушивания досуха и сырой остаток кристаллизуют из ацетона; т. пл. 175-183° С. Выход 50%. Тот же целевой продукт получают,- если вместо этилацетоацетата применяют метилацетоацетат. Пример 2. 3-Карбокси-2-пироно- 4, З-с 4-дезоксирифамицин SV. К раствору 2 ммоль 3-формилрифамицина SV в 70 мл хлороформа прибавляют 2 мл пиперидина и 2 ммоль малоновой кислоты. После нагревания в течение 4 час с обратным холодильником реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом и подкисляют минеральной кислотой до рН 2. Органическую фазу экстрагируют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический aciBop после высушивания упаривают досуа. Сырой продукт кристаллизуют из ацетона; . пл. 191-202° С. Выход 40%.. Аналогичным образом нолучают производые рифамицина общей формулы I, где - COR меет значения - СООСНз, - СООС2Н5, СООСзНу; -СО-СзН-, - СО-СН(СНз)2. Предмет изобретения Способ получения пиронорифамицинов обей формулы 1, Мг М.где R означает низший алкил-, низший алкоксилрадикал или оксигрунну, или их 25-дезацеТИЛ-, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, отличающийся тем, что 3-формилрифамицин SV или его 25-дезацетил-, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидронроизводное подвергают взаимодействию с соединением общей форм ул ы 11 где R имеет указанное выше значение и R означает -СООН, -CN или -COORs, где Кз представляет собой неразветвленный алифатический радикал с 1-4 атомами углерода, при нагревании в присутствии катализатора конденсации, например пиперидина, в среде растворителя, с последующим выделением целевого продукта обычным способом.