1
Изобретение касается получения не описанных в литературе соединений, которые могут применяться в фармацевтической -промышленности.
Известно, что а-оксиминокетон в кислой среде превращается в нитрил. При этом происходит разрыв -С-С связп (перегруппировка Бекмана II рода). Поэтому неожиданным оказалось получение в результате такой реакции соединений общей формулы I:
где RI - водород, фенил;
R2 - алкил, содержащий от 1 до 4 атомо)
углерода; X - 1одород, галоид.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что оксим общей формулы II или III:
или
МОСОТ. ,
ш
где RI, R2 и X имеют указанные значения, обрабатывают соответствующей кислотой общей
уО формулы RzCfи/или ее реакционносиоон
собным производным в присутствии галоидоводородной кислоты. Процесс ведут преимущественно лри 100°С. Продукты выделяют изве стными приемами.
Пример 1. 2-Метил-9, 10 - дигидро-4П бензо- 5,6 -циклогента - l,2-d -oкcaзoл - 4-оп. а) 6-Изонитрозо - 6,7, 8, 9 - тетрагидро-514 бензоциклогептен - 5 - он.
К раствору 50 г 6,7,8,9 - тетрагидро-5Н бензоциклогептен - 5 - она в 210 мл 0,35 н. абсолютной эфирной соляной кислоты прибавляют в течение 15 мин 32,2 г н-бутилнитрита, причем держат температуру реакционной смеси охлажденнем извне между 15 и 20°С. После начала кристаллизации прибавляют петролейный эфир, отфильтровывают осаждающийся кристаллический осадок и промывают петролейным эфиром. Полученный 6-изонитрозо6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен5-он плавится нри 139-141 °С.
-б) 2-Метил - 9, Ш - ди-гидро - 4Н - бензо 5,6 - циклогепта - 1,2-d - оксазол - 4 - он.
Через смесь 45 мл ледяной уксусной кислоты и 7,8 мл ангидрида уксусной кислоты пропускают хлористоводородный газ в течение 15 мин, причем держат температуру смеси около 100°С.
Затем быстро прибавляют 2,997 г 6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - она, одновременно пропуская хлористоводородный газ, и еще 15 мин после этого выдерживают реакционную смесь при 100°С. Далее выливают полученную смесь на лед, содержащий 45 г карбоната натрия, отфильтровывают осаждающийся при этом осадок и промывают остаток на фильтре сначала водой, а затем небольшими количествами этилацетата и сушат. Полученный 2-метил9,10 - дигидро - 4Н - бензо - 5,6 - циклогепта 1,2 - d - оксазол - 4 - он плавится при 174- 177°С.
Пример 2. 2-Метил - 9 - фенил - 9, 10 дигидро - 4Н - бензо - 5,6 - Цнклогепта 1,2-d -оксазол-4-оп.
а)6-Изонитрозо - 9 - фенил - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он.
Заменяя 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он эквивалентным количеством 9 - фенил - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н бензоциклогептен - 5 - она, получают аналогичным Примеру 1, а) способом 6 - изонитро30 - 9 - фенил - 6,7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н-бензоциклогентен - 5 - он с т. пл. 176°С.
б)2 - Метил - 9-фенил-9, 10-дигидро-4Н-бен30- 5,6 -циклогепта- 1,2-d -оксазЪл-4-он.
Вместо 6 - изонитрозо - 6, 7,89 - тетрагидро5Н - бензоциклогептен - 5 - она берут эквивалентное количество 6-изонитрозо-9-фенил6,7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогентен5 - она и получают (как описано в примере 1,6) 2-метил-9-фенил - 9,10 - дигидро-4Н-бен30 - 5,6 - циклогепта - 1,2-d - оксазол-4-он. ст. пл. 192-193,5°С.
При м е р 3. 2-Метил-9, 10 - дигидро - 4Н бензо - 5,6 -циклогепта - 1,2-d - оксазол4-он.
а)6-Ацетоксимнно - 6,7,8,9 - тетрагидро5Н-бензоциклогентен - 5 - он.
К смеси, содержащей 160 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты, прибавляют 15 г 6-изонитрозо-6, 7, 8, 9тетрагидро - 5Н - она, причем темнература реакционной смеси 110°С. Через 15 мин выливают смесь на лед, отфильтровывают полученный осадок, промывают водой и сушат при комнатной температуре. 6-Ацетоксимнно - 6, 7, 8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 он плавится при 93-95°С.
б)2-Метил - 9, 10 - дигидро - 4Н - бензо 5,6 -циклогента- 1,2-d -оксазол-4-он.
Через смесь 160 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты пропускают в течение 15 мин хлористоводородный газ, причем держат тем1пературу смеси при 100°С. Затем быстро добавляют 13,2 г 6-ацетоксимино - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5П бензоциклогептен - 5 - она, причем пропускают хлористоводородный газ, и во время добавления кетона и затем еще 15 мин выдерживают реакционную смесь при 100°С. После этого выливают полученную смесь на лед, содержащий 100 г карбоната натрия, отфильтровывают образующийся при этом осадок, промывают его сначала водой, а затем небольшими количествами этилацетата и сушат его. Полученный 2-метил - 9,10 - дигидро - 4Нбензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-d - оксазол4 - он плавится при 174-177°С.
Пример 4. 8-Хлор - 2 - метил-9, 10-дигидро - 4Н - бензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-d оксазол-4-он.
а)1-Хлор-6,7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он.
В смещиваемую при 25°С смесь 222 г 6,7,8,
9 - тетрагидро - 5Н - .бензоциклогептен - 5 она, 442,4 г безводного хлористого алюминия и 500 мл 1, 1,2,2 - тетрахлорэтана пропускают в течение 4 час 130 г хлора и затем выливают эту смесь в смесь, состоящую из 4 кг льда и
550 мл 11 н. соляной кислоты. После этого отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу три раза по 100 мл хлороформом, соединяют органические фазы, промывают два раза по 200 мл 2 н. соляной кислотой и три
раза по 200 мл водой и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания получают масло, которое разделяют перегонкой на две фракции: 1-хлор-6,7,8, 9 - тетрагидро - 5Н бензоциклогептен - 5 - он (т. кип. 130-
131°С/2,7 мм. По 1,5764, оксим, т. пл. 136- 138°С) и 3 - хлор - 6,7,8, 9 - тетрагидро - 5Н бензоциклогептен - 5 - он (т. кип. 143- 146°С/2,9 мм, т. пл. 36-40°С, оксим, т. пл. 138-142°С).
б)1-Хлор-6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен-5-он.
Заменяя 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5-он эквивалентным количеством 1 - хлор - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - она, получают (аналогично примеру 1,а) после перекристаллизации из диэтилового эфира - петролейного эфира (1:1), 1-хлор-6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он с т. пл. 174-175°С.
в)8 - Хлор - 2 - метил - 9,10 - дигидро-4Нбензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-d - оксазол4-он.
Вместо 6-пзонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро5Н - .бензоциклогентен - 5 - она таким же количеством 1-хлор-6-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро-5П-бензоциклогептен - 5 - она получают (как описано в примере 1, б) 8-хлор-2метил-9, 10 - дигидро - 4Н - бензо- 5, 6 -цикле 1,2-(-оксазол-4-он с т. ил. 125-
гепта 126°С.
Пример 5.
6-Хлор-2-метил-9, 10-дигидро4Н-бензо- 5,6 циклогепта - 1,2-ё -оксазол4-он.
а)З-Хлор-6-нзонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-он.
Заменяя 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен-5-он эквивалентным количеством З-хлор-6, 7, 8, 9 - тетрагндро-5Н-бензоциклогептен-5-она (см. пример 4, а), получают (аналогично примеру 1,а) 3-хлор-6-изонитрозо-6,7, 8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-он с т. пл. 184-186°С.
б)6-Хлор-2-метил-9,10 - дигидро - 4Н - бен30- 5,6 -циклогепта- 1,2-d -оксазол-4-он.
Вместо 6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро5Н - бензоциклогептен - 5 - она берут столько же 3-хлор-6-изонитрозо-6, 7, 8, 9 - тетрагидро5Н-бензоциклогептеи-5-она и получают (как описано в примере 1,5) 6-хлор-2-метил-9,10дигидро-4Н-бензо- 5, 6 - циклогепта - 1, 2-й(оксазол - 4 - он с т. пл. 198-199°С.
Пример 6. 2-Этил-9, 10-дигидро-4Н-бепзо 5,6 -циклогепта- 1,2-d -оксазол-4-он.
Заменяя ледяную уксусную кислоту и ангидрид уксусной кислоты (применепные в примере 1, б) эквивалентным количеством пропионовой кислоты и ангидрида пропионовой кислоты, получают (аналогично примеру 1,6) 2-ЭТИЛ-9, 10 - дигидро - 4П - бензо - 5, 6 -циклогепта - 1,2-d - оксазол-4-ои с т. пл. 123- 124°С.
Пример 7. Состав таблетки, ч.: 2-Метил-9, 10-дигидро-4Нбензо- 5, 6 - циклогепта 1,2-d -оксазол-2-он
50
2 39,5 Трагакант Лактоза Порошок кукурузного крахмала
3 0,5
Тальк
Стеарат магния Спирт 30
В необходимом Дистиллированная вода
количестве
Вес таблеток зависит от употребляемой дозы активного вещества.
Предмет изобретения
Способ получения гетероциклических соединений общей формулы
15
где RI - водород, фенил; R2 -алкил, содержащий от I до 4 атомов углерода; X - водород, галоид, отличающийся тем, что соединение общей формулы
RIR,
или
А JL
OCOTl,.
ш
где RI, На и X имеют вышеуказанные значения, обрабатывают соответствующей кислотой
О
,
общей формулы R2Cv
и/или ее реак ОН
ционноспособным производным в присутствии
галоидоводородной кислоты с последующим
выделением продуктов известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
процесс ведут при 100°С.
