Способ получения производных 4н-бензо(4,5)циклогепта-(1,2-в) тиофена или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D333/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНБ1Х 4Н-БЕНЗО 4,,ИКЛОГЕПТА 1,2-Ь ТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Настоящее изобретение относится к снособу получения не описанных в литературе тетероцш лических соединений формулы I

Известен способ получения гетероцНКлнческих соединений обшей формулы

где RI-атом водорода ИЛИ хлора в положснии 6 или 7 кольца;

Ra-низший алкил;

Rs-атом водорода или низший аЛКил;

А - этиленовая или виниленовая груцпа, а та.кже их солей.

Полученные соединения общей формулы I и их соли с кислотами являются фармакологически а ктивными соединениями.

Га

где RI и R2 - Н, алкил.

дегидратацией еоедипеинй формулы

б; Г Y V 5

i--ilч

r-ш

а-л

15

14

Е . где RI ц R: 1:мсют указанные Выше значения, в нрисугствни кислых катализаторов в среде углеродного растворителя прн невысоких температурах с иоследу1ОИ,им Выделение ; целевого продукта известным енособом. Иснользованнс в указанной реакции соедниепий сЬопмулы И V%CH,-R где RI, Rz, Rx н А имеют значения формулы I, нозволяет получзпь соединення формулы I. Соглаено изобретению ониеываетея снособ получения гетероцНКлнчееких Соединений формулы I или их аддитивных солей, за«люча;оии- Йся -в том, что соединение формулы II подвергают деридрата)лии изве стным сноеобом с носледуюнл1м выделением нелевого пюдукта в свободном виде или в внде соли обычными нриемами. В качестве водоотинмаюн1,его средства используют минеральные или сильные органические кислоты, натфИМер смесь 1концснтриpoBaHHoii соляной и ледяоюй уксусиой кислот, три фтор уксусную кислоту, бензолсульфокнслоту, нл: анг1 дриды, или галогенаигидрнды кислот, например ангидрид укеусной кислоты или хлористый тионил. Для нолучения гетероциклических .Соедине П1Й общей формулы I процосе и;елееообразно (фоиодить при температурах от О до 100°С, в среде органического растворителя, инертно|о В условиях проведения процесса. В предложенном способе получаемые евоЗодные ооповання могут быть переведены в их адд11тивные соли с кислотами или из аддитивных Солей с кислотами Мотут быть выделены свободные основания. Гетероциклические соединения указанной обн1ей формулы II можно получнть путем взаимодейСтвня кетона формулы III

V-R.

Ш9-/

IV где R2 имеет указанное вьине значение, н затем полученный комн,текс нодвергпут) гцдролнзу с носледуюгцнм выделеННем целевого продукта известным способом. Процесс целесообразно провод}ггь в среде органического растворителя, пригодного для осун1ествления реакции Гриньяра, например простые зф1|ры, диэтиловый илп тетрагидро(|)уран. Гидролиз образующегося па промежуточной стадии мета;1.1оо 5га1 пчсскс)го комплекспого соедппеипя может быть ,естiKieii известными способами, 11ап)имер посредством обработки водным раствором хлористого аммоиия. Соед1П1епия формулы III можж) по.туч;1Т1; папрпмер путем восстаповлонпя :оед 1непия формулы V где Ri, Rs и А имеют вьииеуказапные для этих символов значения. В ,а- естве восстанавливающих реагентов целесообразно использовать SnCla НЛ1 CuCl в кислой среде, ианример в Присутствии Соляной КИСЛОТЫ. Процесс целесообразно проводить р. среде органнчеекого растворителя, iniepinoro в условиях проведепия реакции, предпочтительно, способпОго смешиваться с водой, папример диоксан или эт1- ловы1 1 сиирт, прнчем Предпочтительной температурой нроцесса является темнература от комnaTHoii до 80°С. Соот: етст,ву1опи:е формуле V соединення можно получать хлора.ткилированнем соединений формулы VI где RI и А и.меют указа)1ные вьппе для УТИХ ciiMuxiOB ЗНачСНия, HVICM взаимодействия соединения формулы VI с альдсгилол формглы VII

Кз-СНО,VII

где Rs имеет вышеуказанные для этого символа значения, или его полимерного соединения в кислом растворе, например в водном растворе соляной кислоты или в уксусной Кислоте, при нропуокании в реакционную смесь газообразного хлористого водорода или в концентрированноу. растворе соляной кислоты при темнературах иримерно от -20 до , нредночтительно от -10 до +15°С, в течение примерно 2-70 час, предночтительно 8-12 час.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. 9,10-Дегидро-2-метил-4-(1-метил -4-Пиперидил-иден) -4H-бeнзo 4,5 циклoгeптa l,2-b тиoфe.

Смесь 5,0 г 9,10-дсгидро-2-метил-1-(1-метил4 - ниперидил) -5Н -бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофе«-4-ола с 20 Мл концентрированной соляной кислоты в 60 мл ледяной уксусной кнСлоты кипятят в течеиие 2 час, после чего peaKUHOHJiyjo с.мссь уиаривают при пониже по.м давлении. Остаток разбавляют 200 мл воды, тюдщелачнвают .концоггрированным раствором гндроокиси 1атрия и затем экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт про-мывают водой до нейтральной реакции гфомывных вод, сушат н затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают 9,10-дегидро-2-метил-4-(.мет 1Л-4-иинеридилиден) -4Н-бснзо 4,5 цнклогепта 1,2-Ь тиофен с температурой илавлснля 119-12РС.

Исходные соеди1 сния могут быть получены следуюндим образом.

A.Смесь 100 г 9,0-дегидро-4Н-бензо 4,5 ииь:логепта 1,2-Ь тиофси-4-она с 57мл 40%-но10 раствора формальдегида в 700 лл концснтриро ваниой со;1яиой кислоты при температуре 10-15 С насыщают С перемешиванием в течение 8 хлорнстым водородом, после чего выдерживают в течение 14-18 час при комнатно тел :ературе, затем выливают в 2,5 л ледяно воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, уааривают, остаток нерекрнсталлизовывают из эфира и получают 2-хлор.метил -9,10-дегидро-4Н- бснзо 4,5 циклогепта,2-Ь тиофен-4-он с темнературой плавления 82-83°С.

B.К смеси 75 г хлористого олова (SnCb) в 400 мл дио:Ксана с 200 мл коннентрированной соляной кислоты, прибавляют по каплям при комнатной темиературе раствор 25 г вышеиолученного продукта в 250 мл дноксана. Реакциоппую смесь перемешивают в течение 48 час при о ;натпой температуре, затем еще 0 мин при , пос;;с чего охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым Ьфиром. ЭкСтра-хт промывают водой, сушат, упаривают и получают в О татке маслообразный атродукт 9,10-де™дро-2- 1ет 1Л-4Н-бензо Г4,5 циклогепта 1,2-Ь гпофен-4-он с температурр : 1,- 1-1еппя 20П-21о°С при 1-2 мм рт. ст. С. К 1,9 г ;;:.;тивиро15апиого нодом магния в 15 .мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют небольшое количество этиленбромида, после чего при кипении тетрагидрофурана по канлям добавляют раствор 10,0 г 4-хлор-1метилпнперидина в 25 мл абсолютного тетрагидрофура){а. Затем реакцнон}{ую смесь «ипя f;T в 1,5 час, охлаждают до 20-25°С

1 прпба 5;;яют по в течение 30 мин 9.5 г 9,10-дег;1дро-2-мег)л-4Н-бензо 4,5 циклогсп;а 1.(l:Cii-4-OHa в 50 мл абсолютного тетраг)дрофураиа. Затем реакциоиную смесь перемеш :вают в течение 2 час при комнатной

температуре и 30 мин кнпятят. После охлаждения выливают в 250 мл 20%-ного раствора хлористого аммония, экстраг груют хлорнстым метиленом, экстракт промывают водой, сушат н упаривают. Получают в виде остатка

кеочпщсниь 9,10-дсгидро-2-метил-4- (1-метил4- ппперидил)- 4М -бензо 4.5 циклогепта 1,2-Ь тпофсн-4-0.1.

П р i; м е р 2. 2-Зтил-4-(1-н-бутпл-4-пиперидилиден)-9.10- дигидро- 4Н-бензо 4,5 цнклогепта|.2-Ь тнофен.

Лналог;чно примеру 1 из 5,5 г 2-этил-4(1 -п-бутил-4-пинеридил)- 9.10-дигидро-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь г1юфен-4-ола в 60 мл ледяной уксусной 1-:ис;юты п 20 мл копцентриpoBa;ii;oi; соляной кислот получают 2-этил-4(|:-бут1.:-4-пи:1еридилидо) - 9,10- дигидро-4Нбе Зо 4.5 ииклогепта 1,2-Ь т1юфен.

Найдено, %: С 79.0; Н 8,4; 3,9; S 8,7. Вычнслепо, %: С 79.0; Н 8,5; N 3,8; S 8,7.

Исходные соедннен} я могут быть получены следующим образо),.

Л. 2-(1-Хлорэтил) - 9,10- дигидро- 4Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофе 1-4-онполучают

аналогично опнеанному в примере 1 А из

20 г 9,10-дигпдро-4Н-бспзо 4,5 циклогепта К2-Ь тиофен-4-о)а, 4,0 г иарацетальдегида, 120 мл ко}1цент 1 фованно1 1 соляной кислоты и хлористого водорода. Продукт неустойчив и его используют в последуюп1,пх стадиях без

дополнительной Огистки.

В. 2-Этил-9,10-дигпдро-4Н - бензо 4,5 ц11клогеита 1.)Юфеп-4-ои получают ai алогично npiLMepy 1 В. Тем1;сратура кипения 195-210°С (1-2 мм рт. ст.).

С. 2-Этил - 4-(1-п-бут11л-4-ппперидил)-9,10дигидро- 4Н-бензо 4,5 пиклогепта 1,2-Ь тпофен4-ол получают апалогнчно примеру 1 С из 1,5 г акг 1вироваиного магния, 10,8 г 1-и-бутил-4-хлор1пп1ериди;1а и 5,6 г 2-этил-9,10-днгидро- 4Н- беизо 4,5 циклогента 1,2-Ь тиофен4-она.

; I р и м е р 3. 2-.)Л-4-(l-мeтил-4-ПImepидилидeн)-4П-бензо 4,511;;;клогеита 1,2-Ь тиофен.

Аналогично примеру 1, из 5,0 г 2-метпл-4(1 -мстил-4-пипери.;1Л)-4Н- бснзо 4,5 ци1клогепта 1.2-Ь тиофе -4-олг в 60 мл ледяной уксусi-ioii кислоты и /О мл ;-:оние ггрнроваиной соляпо кпс.юты ио.чучают указанное в заголовке сосдипеппе, которое в виде солянокислой соли перскристаллизовывают из смеси метилового спирта и этилового спирта.

Вычиелено, %: С 69,9; Н 6,4; С1 10,3; S 9,3.

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; С1 10,1; S 9,3.

Исход1пые соедипения могут быть получепы следуюп1, образом.

A.2-Хлор|Метил - 4Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофе«-4-он получают аиалогичпо примеру 1 А, из 4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофеН-4-oiia. Температура пла15леиия 162- 164°С (из смеси метилового и этилового спирта).

B.2-Метил - 4Н - бе«зо 4,5 цш логепта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В. Температура плавления 112-115°С (из гексана).

C.2-Метил - 4-(1-метил - 4-п-иперидил)-4Нбепзо 4,5 циКлогепта 1,2-Ь тиофен-4-ол получают аналогично примеру 1 С.

Пример 4. 6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-4пиперидилиден) - 4Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен.

Аналогично вышеописанному примеру 1, из 5,0 г 6-хлор-:2-метил-4-(1-метил-4-пиперидил)4Н-бензо 4,.клогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола в 60 .мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл концентрировагнюй соляной кислоты получают указанное в заголоВке соединение. Его гидрофумарат имеет температуру плавления 221 - 225°С (из смеси метилового и нзопропилового спирта).

Исходные соединения могут быть получены следуюш.им образом.

А. Смесь 50 г 6-хлор-4Н-бензо 4,5 циклогепта- 1,2-Ь тиофен-4-она и 6,1 г параформальдегида в 85 мл :концентрирова«ной соляиой кислоты, 56 ,мл ледяной уксусной кислоты и 39 мл 85%-ной фосфорной -кислоты, неремеШивают в течение 6 час 1ири температуре 80°С. Затем выливают в 1 л воды, экстрагируют хлорофор-мом, экстракт промывают водой, насыпдепным раствором хлористого натрия, сушат, после чего отгоняют растворитель. Получают в виде остатка 6-хлор-2-хлорметил-4Нбензо 4,5 цИКлогента 1,2-Ь тиофен-4-он с температурой плавления 175-177°С (из бензола).

B.6-Хлор - 2-.метил-4П-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В с температурой плавления 155- 157°С.

C.6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-4-пиперидил) 4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ол получают аналогично примеру 1 С.

Формула изобретения

где RI - атом водорода или хлора в положеиии 6 или 7 кольца;

R2 - низший алкил;

Rs - атом водорода или низший алкил;

А - этиленовая или виниленовая группы, или их солей, отличающийся тем, что соединения формулы II

Ж/S.

CHn-R

3

И

где RI, R2, Rs Н А имеют указанные выше значения,

подвергают дегидратации известным способом с последующим выделением целевого

продукта в свободном Виде или в виде соли обычными приемами.