Изобретение относится к области получения новых производных 4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-Ь)-тиофена общей формулы СН-СН2-СН. п где RI - водород, хлор или бром, Z - группы -СН СН- или -СН2- -CHs,или их солей, обладающих ценными фар- 15 макологическими свойствами. Согласно предлагаемому способу, основанному на из1вестной реакции дезалкилирования третичных 1аминов с переводом их во вторич- 20 ные амины действием эфиров хлормуравькной кислоты, получают новые соединения, представляющие собой фармакологически активные соединения. Сущность описываемого способа получения соединений формулы 1 заключается в том, что производное 4-(3-диметиламинопропилиден)-4Н-бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)тиофена формулы 10 СН-СНг-СНз-Кт где RI и Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы С1-СО-О-R2, где R2 - низший алкил или аралкил. Процесс проводят в среде инертного органического растворителя, например толуола. Полученное при этом соединение формулы СН - СНг- СНг- N СО-О-В, где Ri, R2 и Z имеют указанные значения, обрабатывают гидролизующим агентом, например водным piacTfiopOM хлористого аммония, а затем водоотщепляющи1М средством.
Целевой продукт может быть выделен в виде солей обменной реа-кцией с органическ:-;ми или неоргаиическими кислотами.
Пример 1.4- (3-метилами«опропилиден) 9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5) -циклогепта
(1,2-Ь)-тиофен.
а) К раствору 6,5 г этилового эфира хлоруксусной кислоты в 25 сжз абсолютного бензола добавляют по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 5,7 г 4-(3диметилам-инопропилиден) -9, 10 - дигидро - 4Нбензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофен в 25 слг абсолютного бензола. Затем эту смесь нагревают при перемешивании еще .в течение 2 час до кипения, промывают после охлалсдения 2 н. соляной кислотой, затем еще дважды водой и сушат бензольный раствор над сернокислым мапнием. После отгонки растворителя получают чистый 4- (3-метил-З-этоксикарбониламинопропилиден) - 9, 10 - дигидро - 4Нбензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофен; 1,5857;
в) нагревают раствор 6,2 г 4-(3-метил-3этоксикарбониламинопропилиден) - 9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофена и 5 г едкого кали в 55 см н-бутилового спирта при перемешнваяии в течение 6 час до кипения в атмосфере азота. Затем выпаривают растворитель, растворяют остаток при 60 С в смеси 65 см 2 н. серной кислоты и 55 см воды и охлаждают раствор. Кислый раствор взбалтывают с 55 см гексана, при это-м получают три слоя. Нижние два слоя отделяют, а верхний гекоайовый слой промывают еще раз серной кислотой (20 сж 1 н. кислоты). Соединенные водные растворы сильно подшелачивают едким натром и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные промытые водой и высушенные над сернокислым магние1 г эфирные экстракты выпаривают. Полученный осадок растворяют в изопропиловом спирте и обрабатывают полученный раствор раствором соляной кислоты в изопропиловом спирте. После нескольких часов отфильтровывают солянокислый 4- (Зчметиламинопропилиден)9,10 - дигидро-4Н-бензо- (4,5)-диклогепта (1,2Ь)-тиофен и перекристаллизовывают его из смеси этиловый/изопропиловый спирты. Т. пл. 236,5 - 238,5° С (с разложением).
Используемый в качестве исходного продукта 4-(3-диметиламинопропилиден) - 9,10дигидро-4Н-бензо (4,5) - циклогепта - (1,2-5)тиофен получают следующим образом.
(2-тиенил) -в-инил -бензойная кислота.
К раствору 117 3 тепил-диэтилфосфата (т. кип. 120-124° С/0,06 мм рт. ст.) в 200 см свежеперегнавного диметилформамида добавляют 30 г порошкообразного хорошо высушенного метилата натрия, при этом раствор нагревают до 45-50° С. Затем колбу помещают в ледяную баню и в нее добавляют по каплям раствор 90 г о-альдегидфталевой кислоты в 200 см диметилформамида так, чтобы температура смеси оставалась яа уровне 35-40° С, а затем перемащивают еще 30- 60 мин при комнатной температуре. Затем при хорошем охлаждении реакционную смесь смешивают с 1600 см воды (температура 10-15°С), при этом выделяется красное масло. Затем раствор подщелачивают углекислым калием, при этом масло снова растворяется. Взбалтывают три раза коричневатокрасный раствор с бензолом и подкисляют водный раствор осторожно при 10-15° С соляной кислотой до рН 4. После стояния в течение нескольких часов в холодильнике выпавшую кислоту отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Т. кип. (2-тиенил) - винил - бензойной кислоты 133-1135° С. Маточный раствор экстрагируют трижды метиленхлоридом, органические фазы
сушйт над сернокислым натрием и отгоняют при 15 мм. рт. ст. Осадок перекристаллизовывают из бензола, при этом получают еще одну порцию кислоты с т. пл. 133-135° С.
(2-тиенил) -этил -бензойная кислота.
7,5 г металлического натрия плавят под безводным толуолом, затем туда при частом встряхивании добавляют по каплям 375 г чистой ртути с такой скоростью, чтобы толуол кипел. Затем смесь нагревают при перемешиваеии до 120-140° С и охлаждают до 50° С как только отгонят весь толуол. К го.могеиной амальгаме добавляют раствор 20 г 2- 22-тиенил)-винил -бензойной кислоты в 150 см 95%-1ного этилового спирта и взбалтывают
эту смесь в течение 30 мин. После этого отделяют ртуть, промывают ее дважды этиловым спиртом и разбавляют соединенные промывки 1200 см воды. PiacTBop фильтруют через тщательно очищенную диатомную землю,
подкисляют соляной кислотой и охлаждают до 5° С. По истечении нескольких часов отфильтровывают выпавшую кислоту ,и иерекристаллизовывают ее из смеси хлороформ/гексан. Т. пл. ПО-111°С.
9,10-дигидро - 4Н - бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофен-4-о.н.
59 см 84%-ной фосфорной кислоты и 86 г пятиокиси фосфора сначала перемешивают
при 125-130° С в течение 30 мин. Затем в эту смесь вносят при этой температуре 20 г порош кообр:азного (2-тиенил) -этил - бензойной кислоты. Смесь перемешивают еще в течение 2 час при 125-130° С, затем ее выливают в 1000 см воды, раствор фильтруют через тщательно очищенную диатомную землю и трижды экстрагируют его метиленхлоридом. Органическую фазу промывают 2 н. раствором углекислого натрия, сушат иад сернокислым магнием, отгоняют растворитель и остаток перегоняют при высоком В акууме. При этом 9,10-дигидро-4Н-ббнзо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофен-4-он отгоняют в виде зеленого масла при 125-140° С/0,05 мм. рт. ст.;
4 1-6559. 4-(3-диметилам1ИНОпропил)-9,10-дигидро4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-4-ол 2,2 г активированного иодом магния смачивают небольши,м количеством тетрагидрофурана несколькими каплями этиленбромида. Поеле завершания реакции добавляют раствор 10,8 г 3-диметиламинопропилхлорида в 20 см тетрагидрофурана по каплям так, чтобы раствор кипел, затем его подогревают до кипения в течение 2 час. Потом по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 8,2 г 9,10дигидро-4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-4-она в 30 см тетрагидрофурана и нагревают при перемешивании до кипения в течекке 10 лшн. После охлаждения реакционную смесь выливают в раствор 30 г хлористого аммония в 200 см воды, туда добавляют 200 см метиленхлорида и все фильтруют через тщательно очищенную диатомНую землю. После отделения органической фазы водную фазу экстрагируют дважды метиленхлоридом. Соединенные метиленовые фр акции промывают водой, сушат над сернокислым магнием и отгоняют при 15 мм рт. ст. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир. 4-(3-диметиламинопропил)-9,10-дигидро-4П-бапзо-(4,5)-циклогепта (1,2-Ь) - тиофен-4-ол плавится при 101° С. 4- (З-диметиламИНОпропилиден) -9,10дитидро-4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь)-тиофен 8 г 4-(3-диметилам|Инопропил)-9,10-дигидро-4П-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь) - тиофен4-ола, 80 слг уксусной кислоты и 32 слг концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником, реакционную смесь упаривают при 15 мм рт. ст. и остаток обрабатывают смесью этиловый спирт/эфир (1 : 1). Выпавший осадок солянокислой соли отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/эфир. Солянокислый 4- (З-диметиламинопропилиден) 9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) тиофен плавится при 222-224° С (с разложеиием). Пример 2. 6-хлор-4- (3-метиламинопропилиден) - 9,10 - дигидро - 4П - бензо (4,5)циклогепта (1,2-Ь)-тиофен а) По способу, опиоаиному в примере 1 а, получают из 2 г 6-хлор-4-(З-диметиламинопропилиден) - 9,10 - дипидро-4П-бензо (4,5)циклогепта (1,2-Ь)-тиофена и 2,1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 см абсолютного бензола 6-хлор-4- (3-метил-З-этоксикарбониламино-п-пропилиден) - 9,10-дигидро4Н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофен; п 1,5881; в) аналогично примеру 1в получают соединение нагреванием р аствора 2 г 6-хлор-4(3 - метил-3-этоксикарбониламинопропилидан) 9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) тиофена и 1,45 г едкого кали в 16 сл «-бутилового спирта. Для получения солянокислой соли эфирный раствор основания обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший солянокислый 6-хлор-4-(3метиламинопропилиден) - 9,10-дигидро-4Н-бен30 (4,5)-циклогепта (1,2-Ь) -тиофен плавится после перекристаллизации из изопропилового спирта при 215-217°С (с разложением). Используемый в качестве исходного соединения 6 - хлор-4-(3-ди1Гидронропилиден)-9,10дигидро-4П - бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)тиофен получают следующим образом. 5-хлор-2- 2- (2-тиенил) -1винил -бензокислота. К суспензии 45,6 г этилата натрия в 135 см диметилформамида добавляют по каплям 1-2 см раствора 70 г 5-хлорао№дегидфталевой кислоты (т. пл. 136-138° С) и 89 г тенилдиэтилфосфойата в 135 см диметилформамида, при этом реакционую смесь назревают до 35-40° С. После этого реакционную колбу ставят в ледяную баню и добавляют остальной раствор 6-хлор-альдегидфталевой кислоты и тенил-диэтилфосфоната по каплям-с такой скоростью, чтобы температура в колбе оставалась С. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной темпер атуре еще в течение 30 мин. Потом при хорощем охлаждении реакционную смесь -медленно при 10-15° С смещивают с 4300 см воды, и полученный водный раствор экстрагируют при встряхивании 300 см бензола. Водный раствор при 10-15° С осторожно подкисляют до рН 3-4 2 н. соляной кислотой. После (Нескольких часов отстаивания выпавшую кислоту отфильтровывают и сушат. Т. пл из бензола 152-153° С. 5-хлор-2- 2- (й-тиенил) -|этил -|бензокислота. Т. пл. С ИЗ этилового спирта. Кислоту получают аналогично (2-тиепил) этил -бензокислоте (пример 1). 6-хлор-9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-4-о.н. Т. пл. 107-108° С из эфира. Это соединение получают аналогично 9,10-дигидро-4Пбензо(4,5) - циклогепта (1,2 - Ь) - тиофен-4-ону (пример 1). 6-хлор-4(3-дил1ет1иламинопропил)-9,10дигидро-4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) тиофен-4-олТ. .пл. 140,5 - 141,5° С, из этилового спирта, получают аналогично соответствующему соединению без хлора (пример 1). 6-хлор-4- (З-диметил.аминопропилиден) -9,10дигидро-4П-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь)-тиофен 5 г описавдного соединения напревают со с.месью 75 сж ледяной умсуоной кислоты и 30 сж концентрированной соляной кислоты в течение 1 час с обрат1ным холодильником, затем реакционную смесь упаривают до половины при 15 мм рт. ст., разбавляют 600 слг воды и сильно подщелачивают едким натром. Водно-щелочной раствор экстрагируют метиленхлоридом трижды, соединенные фракции метиленхлорида промывают водой и сущат
7
над сернокислым магнием. После упаривания растворителя маслянистый остаток кристаллизуют из лигроина (т. кип. 70-80° С); 6хлор-4 (З-диметиламинопропилиден) - 9,10-дигид;ро-4Н-бенз0 (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) - тиофен плавится при С.
Пример 3. 4-(3-:метиламинопропилиден)4Н-|бензо (4,5) -1ЦИ1КЛ01гапта (1,2-Ь) -тиофен.
а) По способу, аписаняому s примере 1 а, получают из 4,46 г 4-(3-ДИ1метиламило-пропнЛ1ИДвн)-4Ннбе1нзо(4,5) - цикл оге1пта( 1,2-Ь)-тисфена и 5,1 г этилового эфира хлормуравьи.ной йийлоты в 40 см а бсолютного бе1нзола 4-(3метил-З-этоксикарбониламкнопропилиден) - 4Нбензо (4,5)-ц.иклотепта (1,,2 - Ь) - тиофен; п
1,6075;
в) 4- (3-,метиламинопропилиден)-4П-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофен получают при нагревании 4,2 г 4-(3-метил-3-этоксикарбониламинопропилиден)-4Н-бензо(4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофена и 3,4 г едкого кали в 40 С;и н-бутилового спирта.
Солянокислая соль
: Раствор основания в изопроциловом спирте смешивают с раствором хлористого водорода в изо1пропило,вом опирте. Выпавшую через несколько Ч(асов солянокислую соль перекристаллизавывают из смеси этиловый/изопропиловый спирты. Т. пл. 219-220° С (с разложением) .
Применяюпдийся в качестве исходного соединения 4- (3-диметиламинопропилиден) -4Нбензо(4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен получают следующим образом.
Описанный в .примере 1 9, 10-д;1,гиаро,-4Нбензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофен - 4 - он (т. кип. 125-140° С/0,05 лш- рг. ст., п% 1,6559) депидоируют в лоложентга 9,0. Это производят следующим образом. 4Н-бвнзо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-4-он
Омесь 32,1 г дегидросоедниенйя, 26,7 г имида бром-янтарной кислоты я 0,3 г перекиси бензоила в 250 см абсолютного четыреххлористого углерода нагревают в течение 4 час до кипения. После охлаждения до 50° С реакционную смесь фильтруют через очищен|Ную диатомную землю я отгоняют растворитель при 15 мм рт. ст. Полученный маслянистый остаток при перемещиваиии нагревают в течение 2 час с 200 с.адз триэтилам1ина. После отгоики триэтиламина остаток смешивают с 250 см метиленхлорида и полученный раствор промьивают 2 н.соляной кислотой и .дважцы водой. После сушки раствора над сернокислым магнием растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перегоняют затем в высоком ва-кууме, при этом 4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-4-он отгоняют при 173-180° С/0,1 мм рт. ст. в .виде масл.а.
При охлаждении он кристаллизуется. После перекристаллизации из этилового спирта т. пл. 109-110° С.
4-(3-ди:метила1М1Ино1прапил) - 4H-i6eiH3o(4,5)Щ1кло.гетта(1,2-Ь)-тиофен-4-ол
8
Т. пл. 121 -122° С из этилового спирта или смеси этилового спирта с гексаном. Соединение получают аналогично получаемому в примере 1 9,10 дигидросоедииению.
54- (3-диметиламинопропилиден) -4Н-бензо
(4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен Патревают раствор 4 г описамного со.еди.иения в 250 см уксусного ангидрида в течение 6 час до кипения. После отгонки около
0 200 см растворителя остаток выливают при перемешивании в 1200 см воды, фильтруют водный раствор через тщательно очищенную диатомную землю, сильно подщелачивают 20%-ной едкой щелочью и трижды экстрагируют щелочной раствор эфиром. Соединенные, промытые водой и высушенные над сернокислым магнием эфирные экстракты выпарииают. Полученный остаток перегоняют в высоком вакууме, при этом 4- (З-диаметиламинопропилиден) - 4П - бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофен перегоняют при 160-165° С/ 0,1 мм рт. ст.
Пример 4. 6-хлор-4-(3-;метила1Минопропилиден)-4П-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-Ь) тиофен.
а) К раствору 5,25 г этилового эфира хлоруксусной кислоты в 30 см абсолютного бензола добавляют по каплям в течение
„ 30 мин при 15-20° С раствор 5 г 6-хлор-4-(3.диметиламинопропилиден)-4Н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофена в 40 см абсолютного бензола. Затем смесь нагревают в течение 2 час до кипения при перемещива.нии, промыg вают ее водой и сущат бензольный раствор сернокислым ма1гнием. После отгонки растворителя получают чистый 6-хлор-4- (3-метил-Зэтоксикарбониламинопропилиден) - 4Н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофен; п 1,6095;
0 -в) .нагревают раствор 5,4 г 6-хлор-4-(З-.метил - З-этоксикарбон-иламинопропилиден) - 4Нбензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофен и 3,7 г едкого кали в 40 см н-бутилового спирта при перемешивании в течение 5 час в атмосфере
5 азота до кипения. Затем растворитель упаривают при 15 мм рт. ст., остаток растворяют при 60° С в смеси 65 сж 2 н. серной кислоты и 55 см воды. Полученную смесь охлаждают. Кислый раствор затем экстрагируют при
рстряхива}1ии с 55 см гекоана, при этом по- лучают трехслойную смесь. Пижние д.ва слоя отделяют, а верхний гексановый слой промывают еще раз 20 см 2 н. серной кислоты. Соединенные вадные растворы сильно подщелачивают едким натром и трижды экстрагируют при взбалтывании эфиром. Соединенные, промытые водой и высушенные над сернокислым магнием эфирные фракции упаривают. Полученный остаток растворяют в изопропиловом
0 спирте и смешивают с растворов хлористого водорода в изопропиловом спирте. После отстаивания в течение нескольких часов при комнатной температуре отфильтровывают солянокислый 6-хлор-4 (3-метиламинопропилиден)-4Н-бензо(4,5) -циклогепта{1,2-Ь) -тиофен и
S перекристаллизовывают его из изопропилового спирта. Т. пл. 253-255° С (с разложением). Применяющийся в качестве исходного продукта б-хлор-4- (З-диметиламинопропилиден) 4Н-бензо (4,5) -циклагепта (1,2-Ь) -тиофен получают следующим образом. 1,0 г актнвироваиного иодОМ мапния смешивают с тетрагидрофураном и добавляют несколько капель этиленбромида. После окончания реакции в реакционную смесь добавляют по каплям раствор 4,5 г 3-диметиламинопропилхлорида в 10 см тетра1гидрофурана, так, чтобы он кипел, затем смесь нагревают еще в течение 2 час до кипения. Затем туда по каплям добавляют при 20° С в течение 5 М.Ш1 раствор 3,8 г 6-хлор-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-Ь)-тиофен-4-он:а в 15 см тетрагидрофу.рана и нагревают при перемешивании до кипения еще в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 С1А 20%-:ного раствора хлористого аммония, и водный раствор экстрагируют трижды эфиром. Соединенные эфирные вытяжки промывают дважды водой, сушат над сернокислым натрием и растворитель отгоняют при 15 мм рт. ст. Маслянистый остаток кристаллизуют из этилового спирта. 6-хлор-4(3-диметиламинопропил)-4Н-бензо (4,5) - циклогепта(1,2-Ь)-тиоф0н-4-ол плавится при 164- 165° С. Раствор 8 г 6-хлор-4-(3-диметиламинопропил)-4Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен4-ола в 10 см изопропилового спирта, 50 см этилового спирта и 10 сж 6 н. соляной кислоты в изопропиловом спирте перемешивают |при 80° С IB течение 30 мин. Затем отгоняют растворитель при 15 ллг рт. ст. и остаток растворяют в 3 см ацетона. После отстаивания вьипадает солянокислый 6-хлор-4- (3-диметиламинопропилиден)-4Н-бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофен. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Т. пл. 183-186° С (с разложением). Предмет изобретения Способ получения производных 4Н-бензо 4,5)-циклогепта (1,2-Ь)-тиофена общей форул ы СН-СН2-СН«-1 С где RI - водород, хлор или бром; Z-групы -СН СН- или -СН2-СНг-, «ли их солей, отличающийся тем, что произодное 4 - (3-диметилами1нопропилиден) - 4Нензо (4,5)-циклогепта (1,2-Ь) - тиофена форулыСН-СНа-СНг где RJ и Z имеют указанные значения, подергают взаимодействию с эфиром хлормуавьиной кислоты формулы С1-СО-О-R2, пде R2 - низший ал1кил или , а лозтаенное при этом соединение фор|мулы CH-CH2-Ol2-I-I( со где RI, R2, Z - имеют указанные значения, идролизуют с последующим выделением цеевых продуктов в свободном виде или в виде оли обычным способом.
