соединение подвергают дегидратгщии при температуре кипения реакционной смеси в присутствии соляной или серной кислот или кипячением в гексаметапопе, образующийся целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде реши, при необходимости гидрируют в присутствии катализатора, например палладия на носителе,
Пример 1. Хлоргидрат 7-диметиламино-б,7-дигидро f 5Н бензоциклогептена.
Д. Смешивают 8 г 7-диметиламино-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро 5н безоциклогептена и 80 см диоксана нагревают с обратным холодильйиком, прбавляют 16 см 18 н. раствора серной кислоты, кипятят в течение 30 мин, прибавляют 80 см диоксана и кипятят еще в течение 30 мин, охлаждают, устанавливают рН выше 10 прибавле яиеМ концентрированного раствора гидрат окиси аммония, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают соленой водой, затем сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью цикх.огексан - этиловый эфир уксусной кислоты - триэтиламин (7-3-1) и получают 3,6 г Целевого продукта в виде основания. Растворяют его в этиловом эфире. Прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире и отсасывают выпавший хлоргидрат, перекристаллизуют из изопропанола и получают 2,8 г целевого продукта; т,пл. .
Найдено, %: С 70,0; Н 8,2; N 6,3;
се 15,8. c,jH сек.
Вычислено,: С 69,78; Н 8,10; N 6,25; С« 15,84.
Исходный 7-диметиламино-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен получают следующим образом.
Б. 7-диметиламино-5-оксо-6,7,8,9тетрагидро 5Н бензоциклогептен.
Растворяют 7 г 5-оксо-б,7-дигидро 5Н)бензоциклогептена в 70 см этанола, прибавляют 12,2 г бензольного раствора днметиламина (33 вес.%), перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают досуха. Получают 8,7 г целевого сырого продукта.
В. 7-диметиламино-5-гидрокси-б,7, 8,9-тетрагидро 5Н бензодиклогептен.
8,7 г полученного продукта растворяют в 435 см этанола, прибавляют раствор 8,7 г борогидрида натрия в 87 см воды, перемешивают в течение Г ч 30 мин при 20°С, выливают на ледяную воду, насыщают хлористым натрием, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают соленой водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 8 г целевого продукта, используемого на следующей стадии.
Пример 2. Хлоргидрат 7-диметиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5Н б ен 3 оци клогептен а.
Смешивают 11,2 г 7-диметиламино6,7-дигидро 5н бензоциклогептена, полученного согласно способу, описанно5 му в примере 1, 800 см метанола и 11,2 г палладия на угле (10% Pd/OH/, ) и выдерживают в атмосфере водорода в течение 30 мин. После поглощения теоретического количества водорода смесь 0 фильтруют и упаривают досуха фильтрат. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - бензол - триэтиламин (8-2-1), и полагают 4,1 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в этиловом эфире и прибавляют насыщенный раствор соляной , .кислоты в эфире, фильтруют и кристаллизуют продукт из смеси этиловый эфир 0 уксусной кислоты - хлористый метилен. Получают, 4,3 г целевого продукта; т.пл. 210С.
Найдено,%: С 68,9; Н 8,9; Cf. 15,9; N 6,3. 5 .
Вычислено,%; С 69,16; Н 8,93; СВ 15,70; N 6,20.
Пример 3. Хлоргидрат 7-диметиламино-9-фенил-б,7-дигидро 5Н
бенз циклогептен.
Смесь 29,1 г 7-диметиламино-5-фенил-5-гидрокси-6, 7,8, 9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена и 290 см диоксана нагревают с обратным холодиль5 НИКОМ в атмосфере инертного газа,
прибавляют 60 см 18 н. раствора серной кислоты, перемешивают в течение 3 мин, а затем охлаждают, прибавляют лед, устанавливают рП выше 10 при по0 мощи концентрированного раствора окиси аммония, насыщают хлористым натрием, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Остаг ток хроматографируют на двуокиси
кремния, элюируя смесью бензолтриэтиламин (10-1) и получают 20,2 г целевого продукта в виде основания.
4 г полученного продукта раствоQ ряют в 600 см этилового эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире и отсасывают хлоргидрат. После перекристаллизации в изопропаноле получают 3,6 г целевого щ)одукта; т.пл. 270 С.
Найдено,%: С 76,2; Н 7,4; се 11,6;
N 4,8.
C(gH22CEN,
Вычислено,% С 76,1; Н 7,39; се 11,82; N 4,66.
0 Исходный 3,7-диметиламино-5-фенил-5-гидрокси-б,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен получают следующим образом.
Охлаждают до О- плюс 5 °С в азоте 5 раствор 1,2М фениллития,добавляют в течение 1 ч 15 мин раствор ifib г /-диметила№1но-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептена, получен ного аналогично примеру 1А, в 488 с этилового эфира. Перемешившот в течение 2 ч при 0-плюс 5°С, а затем медленно прибавляют при О - плюс IS 120 см насыщенного водного раствор хлористого аммония, а затем 100 см воды. Декантируют, проьфлвают водой эфирный слой, сушат и получают 29,4 сырого целевого продукта. Пример 4. Хлоргидрат 7-диметиламино-5-фенил-б,7,8,9-тетрагид ро 5Н бензоциклогептена. Растворяют 5 г 7-диметиламино-9-фенил-б,7-дигидро 5Н бензоциклогеп тена, полученного в примере 3, в 250 см этанола, прибавляют 5 г пал ладия на угле (10% Pd/OH/j ) и перемешивают в атмосфере водорода при 20°С до окончания поглощения. Фильт руют, упаривают фильтрат досуха, хр матографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (9-1-1) и получают 0,52 г изомера А (5Н экваториальный) и 2,9 г изомера В (5Н аксиальный) цел вого продукта в виде основания. Приготовление хлоргидрата изомера А. Растворяют 0,47 г изомера А в 50 см этилового эфира и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире. Отсасывают хлоргидрат и пе рекристаллизовывают его из смеси эт лового эфира уксусной кислоты и хло ристого метилена и получают 0,44 г целевого продукта; т.п. 166° Найдено,%: С 75,4; Н 8,1 N 4,5. с,з . Вычислено,%: С 75,59; Н 8,01; се 11,74; N 4,63. Приготовление хлоргидрата изомера В. Поступают аналогично исходя из 2,8 г изомера В, и получают 2,9 г целевого продукта; т.пл. 202°С. Н24 CEN. Н 8,1;СЕ 11,9 Найдено,%: С 75,8; N 4,6. Пример 5. Хлоргидрат 7-ме тиламино-6,7-дигидро 15Н бензоциклогептена. Нагревают с обратным холодильником смесь 50 г 7-метиламино-5-гидро кси-6,7,8,9-тетрагидро 5н бензоцикл гептена и 500 см диокеана, затем вводят в течение 30 NMH 50 см 18 раствора серной кислоты. Кипятят в течение 1 ч, охлаждают, доводят до рН 10 прибавкой концентрированного гидрата аммония, насыщают сер нокислым a мoниeм и экстрагируют эт ловым эфиром уксусной кислоты. Орга нический слой промывают соленой водой, сушат и упаривают досуха. Оста ток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - метанол - тризтилаьшн(95-5-2) и получают 22,8 г целевого продукта в виде основания. Продукт растворяют в 50 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты;, в этиловом эфире уксусной кислоты и отсасывают образовавшиеся кристаллы, которые перекристаплизовывают из этанола. Получают 18 г целевого продукта; т.пл. 2l5°C. Найдено,% С 68,8; Н 7,7; се 16,8; N 6,4. C,2H,2CeN. Вычислено,%: С 68,72; Н 7,69; се 16,91; N 6,68. Хлоргидрат 7-метиламино-6,7- дигидро 5Н бензоциклогептена может быть разделенна его оптически активные изомеры следующим образом. Хлоргидрат обрабатывают 2 н. раствором едкого натра и полученное основание подвергают взаимодействию с левовращающей дибензоилвинной кислотой. После фильтрования и обработки едким натрому а затем соляной кислотой получают целевой правовращающий хлоргидрат; т.пл. 213°С; +135,5 12, (с 0,9%, метанол). Полученный фильтрат обрабатывают правовращающей дибензоилвинной кислотой, а затем обрабатывают согласно описанному способу и получают целевой левовращающий хлоргидрат; т.пл. 213°С; Ы -138,512,5° (с 0,9%, метанол). Исходный 7-метиламино-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро{5Н бензоциклогеп тен получают следующим образом. 7-метиламино-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро(5Н1бензодиклогептен. 40 г 5-ОКСО-8,9-дигидро 5н бензоциклогептена растворяют в 400 см этанола, прибавл}вот раствор 22,7 г монометилам11на в 160 см бензола, перемешивают & течение 2 ч 30 мин, концентрируют досуха и получают 47,5 г сырого продукта. 7-метиламино-5-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро 5н бензоциклогептен. 47,5 г полученного продукта растворяют в 2,4 л этанола, медленно прибавляют раствор 47,5 г гидроборида натрия в 475 см воды, перемешивают в течение 2 ч, концентрируют до 500 СМ , выливают в 2 л соленой воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, пpo ивaют органический слой соленой водой, сушат и упаривают досуха. Получают 50 г сырого целевого продукта, используемого на следующей стадии. Пример 6. Хлоргидрат 7-ме тиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5н бензоциклогептена. Смешивают 3,4 г 7 метила№шо-6 , 7дигидро 5Н бензоциклогептена, полученного в примере 3, 200 см этанола 7 и 3,4 г палладия на угле(10% Pd/OH/, гидрируют до окончания поглощения водорода, фильтруют, отгоняют в вакууме растворитель и получают 2,9 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в 300 см эфира, прибавляют насыщенный раствор солян кислоты в эфире, отсасывают образовавшиеся кристаллы,перекристаллиэовы вают их из смеси этиловый эфир уксус ной кислоты -метанол (8-2) и получаю 2,6 г целевого продукта; т.пл. 270 Найдено,%: С 67,9; Н 8,5; СЕ 16, N 6,6. C gHjgCCN7 Вычислено,% С 68,07; Н 8,57; се 16,74; N 6,62, Пример 7. Хлоргидрат 7-метиламино-9-фенил-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена. 4,62 г 7-метиламино-5-фенил-5гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро 5н бенз циклогептена растворяют в 90 см ди оксана, нагревают с обратным холодильником, прибавляют 9,2 см 18 и. раствора серной кислоты, кипятят в течение 15 мин, охлаждают, выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой соленой водо сушат и выпарив ают досуха, хроматографируют на двуокиси кремния, элюи руя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (2-8-1), а эатем хлороформ-метанол-триэтил,амин(95-5-1) и получают 3,3 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в 500 см эфира и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отсасывают образовавшиеся кристаллы, перекристал лизовывают их из изопропанола и получают 2,3 г целевого продукта; т.пл. 244°С. Найдено,%: С 75,4; Н 7,2;Се 12,2 N4,7. C HjoCCN. Вычислено,%: С 75,63; Н 7,05; се 12,40; N 4,90. Исходный 8,7-метиламино-5-фенил-5-гидрокси-б,7,8,9-тетрагидроI5Н бензоциклогептен получают следующим образом. Растворяют 10,8 г 7-метиламино-, -5-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензУциклогептена, в 200 см толуола, прибавляют 440 см 1,35 М раствора фенилбромидмагния в толуоле (полученного,исходя из 26,76 г магния, 105 см бромбензола, 600 см тетрагидрофурана и 600 смЗ толуола), нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере инертного газа, охлаждают, медленно прибавляют при мак симум 15°С 200 см воды, насыщенной хлористым аммонием, фильтруют, экстр гируют этиловым эфиром уксусной кислоты, проьивают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Оста 21 ток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензолэтиловый эфир уксусной кислоты (.9-1), смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (2-8-1) и смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (95-5-10) и получают 8,7 г целевого продукта в виде смеси двух изомеров. Пример 8. Хлоргидрат 7-метиламино-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена. Смешивают 2,47 г 7-метиламино-9-фенил-6,7-дигидро(5Н бензоциклогептена полученного промежуточно, 130 см этанола и 3,67 г палладия на угле (10% Pd/OH/jj ; . Выдерживают в атмосфере водорода до окончания поглощения, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха. Остаток хрогиатографируют и концентрируют фильтрат досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислотытриэтиламин (4-6-1) и получают 1,82г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в 250 см 5 этилового эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, перекристаллизовывают их из изопропанола и получают 1,35 г целевого продукта; т.пл. 265°С. Найдено,%: С 75,0; Н 7,9; СР 12,5; N 4,6. С,а CPN. Вычислено,%: С 75,10; Н 7,70; се 12,31; N 4,86. . . Пример 9. Хлоргидрат 2-й 4-хлор-7-метиламино-6 , 7-дигидро 5Н бензоциклогептена. Нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником смесь 41,5 г i- и 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5н бензоциклогептена и 800 см 2 Н. раствора соляной кислоты, охлаждс1ют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной -кислоты. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - триэтиламин (8-2-1) и получают 14,1 г целевого продукта в виде основания, состоящего из смеси 2-хлор- и 4-хлоризомеров. Эти изомеры разделяют хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - триэтиламин (95-5-1) и получают 8,7 г изомера 4-хлор и 2,5 г изомера 2-хлор. Хлоргидраты этих изомеров полуают в эфире прибавлением насыщенноо эфира раствора соляной кислоты и ыделяют 1,5 г хлоргидрата изомера -хлор после перекристаллизации из зопропанола (т.пл. 195С) и 9,6 г хлоргидрата изомера 4-хлор (т.ш. 225С) . Найдено,%: С 59,1; Н 6, 29,2; N5,7, ,, н„сеы. {изомер 2-се) С Вычислено,%: С 59,03; Н 6,19; Се29,04; N 5,74. Исходную смесь 1- и З-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5Н)бензоциклогептенов получают следуюидам образом. Смесь 1- и 3-хлорбензосуберонов. 400 г бензосуберона растворяют в 1600 см 1,1,2,2-тетрахлорэтана и при в течение 20 мин добавляют 797 г хлористого алюминия, затем добавляют при в течение 5 ч 1б6см конденсированного хлора и оставляют на ночь. Смесь медленно выливают при 17С в смесь вода - лед - соляная кислота, экстрагируют хлористым мети леном, промывают органический слой соляной кислотой, а затем водой и кислым углекислым натрием, сушат, упаривают досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя бензолом. Получают 217 г целевой сме си изомеров. Смесь 1- и З-хлор-6-бромбензосубе ронов. Нагревают с обратным холодильником в течение-45 мин смесь 656 г дибрусида меди и 3200 см этилового эфира уксусной кислоты, затем с обратным холодильником и в течение 1 ч вводят раствор 328 г смеси изомеров полученной в 1600 см хлороформа, кипятят в течение 3 ч и, заново прибавляя 151 г дибромида меди,охлаждают, фильтруют, промывают фильтрат соленой водой, сушат и упаривают растворитель. Получают 465 г сырого целевого продукта, используемого на следующей стадии. Смесь 1- и 3-ХЛОР-5-ОКСО-8,9-дигидро 5Н бензоциклогептенов. 465 г полученной смеси растворяют в 5 л диметилформамида и прибавляют 459 г карбоната лития и 459 г бромид лития. Нагревают при в течение 2 ч 30 мин, охлаждают, фильтруют, разбавляют хлористым метиленом, про мывают раствор соленой водой, сушат и упаривают растворитель. Получают 397 г сырого целевого продукта. Смесь 1- и 3-хлор-5-оксо-7-метил амино 6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоци логептенов . Переманивают в течение 2 ч смесь 100 г полученного по примеру 1Б про дукта, 500 см этанола и 200 см на сыщенного раствора монометиламина в этаноле, выпаривают растворитель, извлексшт остаток 1 л этилового эфи ра уксусной кислоты, экстрагируют 1 Н. раствором соляной кислоты, под щелачивают кислый слой едким натром и экстрагируют этиловым эфиром уксу ной кислоты. Промывают соленой водой рганический слой, сушат его и упариают досуха. Получают 67,2 г сырого аслянистого целевого продукта. Смесь 1- и 3-ХЛОР-5-ГИДРОКСИ-7-метиламино-6 ,7,8, 9-тетрагидро 5Н бензоциклогептенов. 67,2 г полученного продукта растворяют в 2 л этанола-, вводят раствор 67,2 г боргидрида натрия в 8.00 смЗ воды, выдерживают при 20С в течение 4 ч при перемешивании, прибавляют 2 л этилового эфира уксусной кислоты, декантируют, концентрируют органический слой до 1 л, экстрагируют 2 Н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислый слей и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Упаривают досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты -метанол-триэтиламин (8-1-1) и получают 41,5 г целевого продукта. Пример 10. Хлоргидрат 4-хлор-7-метиламино-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена. Растворяют 14 г 1-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептана в 280 см гексаметилфосфотриамида, нагреваиот в течение 50 мин при 220С, концентрируют до 50 см, охлаждают, прибавляют 500 см воды и льда, затем прибавляют концентрированный гидрат окиси аг 1ония до рН 10, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой водой и сушат. Концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол триэтиламин (95-5-10) и получают 2,2 г целевого продукта в виде основания . 2,19 г основания растворяют в 260 смЗ этилового эфира, прибавляют 2 см насыщенного соляной кислотой эфира, отсасывают хлоргидрат, перекристаллизовывают его в смеси метанол - этиловый эфир уксусной кислоты и получают 2,1 г целевого продукта; т.пл. 228 С. Найдено,%: С 58,9; Н 6,3; Cf 28,7; N 5,7, С,2 Н,5 «jN. Вычислено,%: С 59,02; Н 6,19; се 29,04; N 5,73, Исходный 1-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро(5Н) бензоциклогептен получают аналогично примеру 5, причем хлорирование ведут при и получают изомер 1-хлор. Продолжают синтез идентично описанн ому . Пример 11. Хлоргидрат 7-этиламино-6,7-дигидро 5н бензоциклогептен . Растворяют в колбе с обратным холодильником 2,3 г 7-этиламино-5сС -гидрокси-6,7,8,9- тетрагидроЕЗИ бензоциклогептена в 46 см диоксана и прибавляют 4,6 см 18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение 30 мин, концентрируют до 15 см, охлаждают, прибавляют 100 см ледяной воды, а затем концентрированного гидазата окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха. Получают 1,85 г цела вого продукта в виде основания, Основание растворяют в 5 см насы щенного раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают хлоргидрат, перекристаллиэо Бывают его в смеси метанол - этил о. вый эфир уксусной кислоты и получают 1,7 г целевого продукта т.гш. Найдено,is С 69,8; Н 8,3j С 15,9 N 6,2, с« Нцсгы. Вычислено,5J С 69,78; Н 8,11; С 15,85 N 6,26. После обработки в описанных условиях изомера 5pi-OH получают соответствующий продукт; т.гш. 180°С, Исходные 5ti-OH и 5fi-OH 7-этилами ,,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептены получают следующим образом, Хлоргидрат 7-этиламино-5-оксо -6, 7, 8,9-тea paз идpo 5H бeнзoциклoгептена. Растворяют 4,74 г 5-оксо-8,9-ди гидро 5Н бензоциклогептена в 20 см этанола/ прибавляют 20 см раствора этиламина в этаноле (13%), перемеши вают в течение 30 мин при , упаривают досуха, остаток извлекают ме танолом н прибавляют насыщенный раст вор соляной кислоты в метаноле. Упаривают растворитель, остаток растворяют в ацетоне и отсасывают палученные кристаллы, получают 5,2 г целево го продукта; т.пл, 2l2°C, Найдено,%: С 65,2; Н 7,8; СЕ 15,1 N 5,8. С, H,g CPNO. Вычислено,%: С 65,12; Н 7,57; се 14,79; N 5,84. . 7-этиламино 5-гидрокси--6, 7, 8,9тетрагидро 5н бензоциклогептен Растворяют 0,96 г полученного про дукта в,-океси 10, см этанола и 2 смЗ 2 н.. раствора едкого натра, затем медленно прибавляют 1 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 2 Ос. Прибавляют .30 см воды,, выпаривают этанол, охлаждают и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой органический слой, сушат его и упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропиловом эфире и отсасывают полученные кристаллы. Получают 0,5 г -ОН изомера целе вого продукта т.пл, 131С. Полученные маточные растворы после кристаллизации упаривают досуха и получают 9,4 г сзС-ОН изомера целевого продукта в аморфном виде. Пример 12. Дифумарат 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена, Растворяют 9 г 7-(4-мeтилпипepaзин-l-ил)-5-гидpoкcи-6, 7,8,9-тетрагидро15Н бензоциклогептена в 180 см диоксана, нагревают с обратным холодильником и прибавляют 18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение 30 мин, концентрируют, охлаждают до 20с, прибавляют 100 смЗ смеси вода - лед, про Ф1вают этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают водный слой, прибавляя концентрированный гидрат окиси аммония, экст« рагируют хлористым метиленом, сушат органический слой и выпаривают растворитель. Получшот 6,2 г целевого продукта в виде основания. Основание растворяют в 80 см метанола, прибавляют 6 г фумаровой кислоты, кристаллизуют в течение нескольких часов, отсасывают кристаллы, перекристаллизовывают их из метанола и получают 9 г целевого продукта; т.пл. 210С. Найдено, %: С 60,6; Н 6,4; N 5,7, С24 Hjo NjOg. Вычислено,%: С 60,75; Н 6,37; N 5,90. Исходный 7-(4-мe.тилпипepaзин-l Ил)-5-гидpoкcи-6 ,7,8,9-тётрагидро 5н бензоциклогептен получают следующим образом. 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксо-6 , 7,8,9-тетрагидро.(5,Н бензоциклогептен. Растворяют 6,32 г 5-оксо-8,9-дигидро 5н бензоциклогептена в. 40 смЗ . этанола, прибавляют в течение 5 мин раствор 8 г N-метилпиперазинав 80 см этанола, перемешивают в течение 4 ч при 20С, упаривают досуха, растворяют в 0,5 н. растворе соляной кислоты, промывают раствор этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают прибавкой концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают растворитель. Получают 8,8 г целевого продукта. 7-{4-метилпиперазин-1-ил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро 5н бензоциклогептен . 8,8 г полученного продукта растворяют в 88 см этанола и 8,8 см воды . при 22-2бС и в течение 20 мин прибавляют 8,8 г боргидрида натрия, перемешив-ают в течение 1 ч при , выпаривают этанол, прибавляют воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 9 г сырого целевого продукта. Полученный продукт состоит из смеси изомеров и . Пример 13. Хлоргидрат 7-ап лиламино-б,7-дигидро 5Н бензоциклогептена. Растворяют 6,2 г 7-аллиламино-5-гидрокси-6 7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена в 124 см диоксан при кипячении, прибавляют 12,4 см 18 н. раствора серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают, концентр руют до 40 см2|, прибавляют 100 см ледяной воды, промывают водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 4.5г целевого продукта в виде осно вания. Основание растворгпот в 5 см эти лового эфира уксусной кислоты и при бавляют при 1. насыщенный раст вор соляной кислоты в этиловом эфир уксусной кислоты. Затем выпаривают растворитель, кристаллизуют остаток из изопропанола, перекристаллизовывают его из метилэтилкетона и получают 3,6 г целевого продукта; т.пл. 148° С. Найдено,%: С 71,2; Н 7,9; Ct 14, N 5,9. С, H,gCeN. Вычислено,%: С 71,32; Н 7,69; СВ 15,04; N 5,94. Исходный 7-аллиламино-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогеп тен получают следующим образом. Хлоргидрат 7-аллиламино-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогеп тена. Растворяют 6,33 г 5-оксо-8,9-дигидро 5Н бензоциклогептена в 30 см этанола, затем прибавляют раствор 4.6г аллиламина в 46 см этанола, перемешивают в течение 1 ч при 20С и упаривают досуха. Полученное масло растворяют в 30 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эти ловом эфире уксусной кислоты, отсасывают кристаллы и получают 7,3 г це левого продукта; т.пл. 170 С. 7-аллиламино-5-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро 5И бензоциклогептен. 7,3 г полученного продукта раство ряют в 73 см этанола и 7,3 см воды охлаждают и прибавляют в течение 30 мин при 15°С 7,3 г боргидрида нат рия. Перемешивают в течение 1 ч при 20°С, нейтрализуют соляной кислотой а затем подщелачивают прибавлением концентрированного едкого натра. Вы паривают этанол, прибавляют воду, экстрагируют хлористым метиленом, проьмвают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 6,2 г целевого продукта. Полученный 14 продукт представляет смесь и 5 -ОН изомеров. Пример 14. Фумарат (пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро 5н бензо циклогептена. Смесь 5 г 5-ГИДРОКСИ-7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена и 5 г безводного кислого сернокислого калия перемешивают 5 мин при 220°С. Охлаждают до 25С, добавляют воду, промывают эфиром, подщелачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха. Получают 3,3 г сырого продукта. 3,3 г полученного продукта растворяют в 25 см 2 изопропанола и прибавляют 870 мг фумаровой кислоты. Нагревают до растворения, а затем выдерживают 2 ч при 20°С, отсасывают, промывают изопропанолом, а затем эфиром. Получают 1,75 г целевого продукта; т.пл. 200С. Найдено,%: С 75,0; Н 8,2; N 5,1. зв 2 . Вычислено,%: С /5,24; Н 7,80; 5,16. Исходный 5-ГИДРОКСИ-7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен получают следующим образом. 5-окео-7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8, 9-тетрагидро{5Н бензоциклогептен . Растворяют 7,9 г 5-оксо-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена в 30 см этанола и прибавляют раствор 7,1 г пирролидина в 30 см этанола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, упаривают досуха и получают 11,5 г целевого продукта. 5-ГИДРОКСИ-7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен . 11,5 г полученного продукта растворяют в 11,5 см этанола и 11,5 смводы, охлаждают до и медленно прибавляют 5,75 г боргидрида натрия. Перемешивают в течение 1 ч при 20с, выпаривают этанол и прибавляют ЮОсмводы. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 11,35 г целевого продукта. Пример 15. Хлоргидрат 2-хлор-7-метиламино-6,7-дигидро 5Н - бензоциклогептена. Нагревают с обратным холодильником раствор 3,7 г З-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена в 37 см диоксана, прибавляют 7,4 см концентрированной серной кислоты, кипятят в течение 20 мин, охлаждают до 20 С и прибавляют 50 см воды, а затем подщелачивают прибавлением раствора едкого натра. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 3,5 г продукта. который растворяют в 5 см этилового эфира уксусной кислоты. При при бавляют раствор газообразного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают образовавшиеся кристаллы и получают 3,3 г целевого продукта (т.гш. 195°С), который идентичен продукту, описанному в примере 5. Исходный 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-б,7,8,9-тетрагидро(5Н бенэо циклогептен получгиот следующим образом. 3-хлор-5-оксо-8,9-дигидро{5Н бензоциклогептен. Раствор 7,1 г 3-хлорбензосуберона в 10,5 см диметилформамида прибавляют при 80 С в течение 10 мин к 12 г пербромида пиридина в 10 см диметил формамида, выдерживают при 80°С в те чение 15 мин, вводят в этот раствор в течение 20 мин при смесь 7 см диметилформа1 етда, 12,4 г карбоната лития и 10 г бромида лития. Выдерживают при перемешивании при 120с в течение 2 ч 20 мин, охлаждают до 5О с, выливают на смесь 60 см воды, 120 г льда и 23 см соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 7 целевого сырогопродукта. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (8-2) и перекристал лизовывают из эфира; т.пл. 55°с, Хлоргидрат 3-ХЛОР-5-ОКСО-7- метиламино-6,7,8,9-тетрагидроГ5н1бензоцикл гептана. При 20С прибавляют 60 см 5 н„ этанольного- раствора, монометиламина к раствору 9 г полученного продукта в 50 см этанола. Переманивают в течение 1 ч,упаривают досуха, .растворя ют в 1 н. растворе соляной кислоты и промывают эфиром. Охлаждают до 10°С, подщелачивают прибавлением концентри рованного гидрата окиси аммония, экстрагируют эфиром, промывают водой сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют- и упаривают досуха. Получают 7, 6 г продукта, который растворяют в 5 см метанола. Охлаждают до 10°С, прибавляют раствор га зообразного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают образовавшиеся кристаллы и получают 4,6 г целевого продукта; т.пл. 218С. 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен. Суспензию 4,6 г полученного продукта в 100 см воды охлаждают до и прибавляют раствор едкого натра. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха. Получают 4 г маслянистого продукта, которые растворяют в 40 см этанола и 4 см воды. Затем прибавляют при 2 г боргидрида натрия и выдерживают при перемаииванин в течение 1ч. Упаривают досуха, извлекают хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Промывают изопропиловым эфиром и получают 3,7 г целевого продукта; т.пл. 90°С. Пример 16. Фумарат 2-хлор-7-диметиламино-б,7-лигидро 5н бензоциклогептрна. 4,7 г хлоргидрата 2-хлор-7-метиламино-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена, полученного в примере 11, вводят в 47 см ацетонитрила. Прибавляют 7,7 см 40%-кого водного раствора формальдегида, а затем 4,5 г цианоборгидрида натрия. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, прибавляют уксусную кислоту до рН 7, перемешивают 45 мин при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме. Получают 2,6 г 2-хлор-7-,диметил- амино-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена в виде масла. Прибавлением фумаровой кислоты в метаноле получают 3,3 г фумарата 2-ХЛОр-7-Диметиламино-6,7-дигидро 5Н бенэоциклогептена; т.пл. 160°С. Найдено,: С 60,2; Н 6,0; N 4,1; С€ 10,7. С,з Н,8 CeN, С.Н404 (мол.вес 337,795). Вычислено,%: С 60,44; Н 5,97; N 4,14; се 10,50. Формула изобретения Способ получения производных аминобензоциклогептена общей формулы I де X - водород, хлор, бром, иод, находящиеся в положении 2 или 4; Y - водород или вместе с Z двойная связь; Z - водород или вместе с У двойная связь; - водород; v - водород, алкил С, -С, алкилен Cj-Cg; Rj - алкил алкилен Cj-Cg или RgBMecTe с N образуют насыщенный гетероцикл с числом атомов углерода 4-6, имеющий в случае необходимости другой гетероатом или замещенный С,-С -гшкилом или их солей, отличающийс я тем/ что оединение общей формулы II где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином , в полученном соединении обще формулы III где X, R и R2 имеют указанные значе ния, восстанавливают кетонную группу полученное соединение подвергают дегидратации при температуре кипения реакционной смеси в присутствии соляной или серной кислот или кипячением в гексаметаполе, образующийся целевой продукт выделяют в срободном виде или в виде соли, при необходимости гидрируют в присутствии катализатора, например п,ллaдия на носителе. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Bezocyclocepteues and hetero cyclic analogs as poteutial druqs Z. Veideiek, M. Protina,Collect, Czech. Chem. Commun. 1971, Д6, W 4, 1611.
