СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ИЗОМЕРИЗАЦИИ ГРЛЯС-ДИЭТИЛСТИЛББЕСТРОЛА В КОРМОВЫХ СОСТАВАХДЛЯ ЖИВОТНЫХ Советский патент 1974 года по МПК A23K1/165 

1

Изобретение относится к способу ингибирования изомеризации гронс-диэтилстильбестрола в кормах.

По предлагаемому способу превращение гранс-диэтилстильбестрола в цыс-изомер в составах кормов для животных можно в значительной степени ингибировать или в основном даже предотвращать и использовать его в качестве компонента корма для животных.

Предлагаемый способ отличается тем, что rpa/ic-диэтилстильбестрол осаждают из негалогенированного жидкого связующего на твердые частицы инертного носителя, не содержащего веществ, растворяющих диэтилстильбестрол, и затем вводят в кормовые составы.

Многие применяемые компоненты кормов для животных, например пшеничные зерна, соевая мука, ячменные зерна, гранулы из люцерны и другие подобные компоненты содержат вещества, растворяющие диэтилстильбестрол, например жиры растительного происхождения, ксантофиллы, спирты и т. п.

По предлагаемому способу в составы кормов для животных избегают вводить остаточные растворители для диэтилстильбестрола и не придают значения выдерживанию диэтилстильбестрола в его природных растворителях, которые имеются в составе кормов для животных.

предлагаемый способ позволяет повысить стойкость гранс-диэтилстильбестрола в составах кормов для животных, давая таким образом надежную гарантию того, что животным, принимающим корм, содержащий диэтилстильбестрол, попадает в основном гранс-диэтилстильбестрол - физически активный изомер. Таким образом, количество активного гра«с-изомера в корме для животных повышается от 657о от общего количества усваиваемого диэтилстильбестрола, обычно содержащегося в корме для животных, до не менее

5 95%, т. е. повышается до максимального весового количества диэтилстильбестрола, вводимого в корм для животных.

Преимущество способа в том, что сводит к минимуму опасность контакта рабочих с физиологически активным агентом, что обычно происходит при введении диэтилстильбестрола в составы для корма животных. Гранс-диэтилстильбестрол является весьма сильнодействующим эстрагеном, который при попада5 НИИ на кожу и слизистую оболочку вызывает нежелательные вторичные женские половые признаки у ЛИД мужского пола. Поэтому необ ходимо принимать чрезвычайные меры предосторожности с целью защиты рабочих даже от незначительных количеств эстрагена. По предлагаемому способу перед употреблением диэтилстильбестрол рекомендуется смешивать с относительно крупными, сухими немаслянистыми частицами. Такие частицы меньше прилипают к одежде и коже рабочих, что значительно снижает опасность, связанную с работой с диэтилстильбестролом. По предлагаемому способу гранс-диэтил- ю стильбестрол осаждают из негалогенированного жидкого связующего на твердые частицы инертного носителя, почти не содержащего веществ, растворяющих диэтилстильбестрол, и используемого в качестве компонента кор- 15 мов для животных. Рекомендуется, чтобы твердый носитель имел частицы такого размера, чтобы не менее 95% их проходило через сито с размером отверстий 20 меш и чтобы не более 10% частиц проходило через сито с 20 размером отверстий 60 меш. Эти размеры отверстий сит соответствуют размерам частиц 150-850 мк. Частицы такого размера могут содержаться и в негранулированном корме. Твердые инертные носители в виде ча- 25 стиц - минералы-носители содержат силикаты алюминия, кальция и магния, например слюду, гидробиотит, как в виде руды, так и чешуйчатый, тальк, пирофиллит, монтморилоноидные глины, каолинитную глину, аттапульгитную глину и т. п. В качестве инертного носителя особенно рекомендуется использовать чешуйчатый гидробиотит. Обычно такие минералы представляют собой смеси силикатов различных катионов, часто содержащие такие 35 катионы, как катионы железа, титана, .натрия и калия, а также катионы алюминия, кальция И магния. Часто такие минералы содержат комплексы, имеющие более одного катиона внутри силикатной решетки, например гидро- 40 биотит (вермикулит). Юднако более предпочтИтельным катионом для силиката является катион кальция, магния или алюминия. Подходящими Инертными носителями являются также диатомовые земли, как неисполь- 45 зованные, так и в виде водных солей. Эти минералы в основном представляют собой кремнезем. Аморфная структура диатомовых земель -является причиной неоднородности поверхности частиц, что позволяет этим мине- 50 ралам быть особенно пригодными для осаждения на них граяс-диэтилстильбестрола, поскольку между неровной поверхностью и осажденным веществом образуется более надежная связь. Для инертных носителей пригодны также известняк, в том числе кальцит и доломит, и гипс. Другими минеральными материалами, подходящими для твердых носителей, являются карбонаты, хлориды, фосфаты и сульфаты 60 натрия, калия, магния и кальция. Из этих соединений наиболее рекомендуемыми являются дикальцийфосфат, хлорид натрия и карбонат натрия, поскольку они обычно входят в состав корма для животных. 5 30 55 65 В качестве инертных носителей для трансдиэтилстильбестрола можно также применять природные органические материалы, почти не содержащие веществ, которые растворяют диэтилстильбестрол. Такими материалами являются грубые корма, содержащие целлюлозу, например кукурузные кочерыжки, багасса сахарного тростника, высушенная измельченная меласса сахарной свеклы, высушенная шелуха от гороха, высушенная картофельная масса и т. п. Грубые корма, например приведенные выше, жвачным часто дают в пищу для стимулирования активности рубца. Эти сравнительно непитательные грубые вещества являются особенно рекомендуемыми носителями для транс-диэтилстильбестрола. В качестве 1вердых носителей можно также использовать, например экстрагированные растворителем и пропариванием костной муки крупяное зерно, полированный рис и т. п. Для стабилизации транс-изомера корма должны содержать менее 0,5% жиров. В том случае, когда корма содержат такие вещества, как сухие остатки после перегонки, рис, применяемый при пивоварении, высушенную лимонную МЯкоть, скорлупу от арахиса, рисовые отруби; их также можно использовать в качестве твердых носителей для транс-диэтилстильбестрола. Отложение гранс-диэтилстильбестрола на твердых частицах инертного носителя, например приведенного выше, рекомендуется производить раствором гранс-диэтилстильбестрола в подходящем растворителе путем разбрызгивания с последующим удалением растворителя выпариванием. Превращение в цисизомер происходит более медленно .в одноатомном Ci-С2-спирте или ацетоне, которые считаются наиболее рекомендуемыми растворителями. Скорость изомеризации возрастает с повышением температуры растворителя, поэтому фаствор рекомендуется выдерживать при комнатной температуре. В любом случае при нанесении гранс-диэтилстильбестрола на носитель из жидкого связующего, в когором он хорошо растворим, в качестве такого связующего -рекомендуется использовать.летучий растворитель, который можно легко удалять. Транс - диэтилстильбестрол рекомендуется растворять в метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле или ацетоне при температуре окружающего воздуха в количестве 5-50 г на 100 мл растворителя. Этот раствор должен содержать 30-40 г т/занс-диэтилстильбестрола в 100 мл 95%-ного этанола. Гранс-диэтилстильбестрол смешивают с Ж.ИДКИМ связующим, например, диэтиловым, н-пропиловым, Изопропиловым эфирами, Сб- С7-алканами, бензолом, водой и водными дисперсиями, содержащими 0,1-5% метилцеллюлозы, натриевой карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлозы или поливинилпирролидона, и полученную суспензию диэтилстильбестрола наносят на любой из инертных носителей. При использовании жидкого связующего, не являющегося растворителем, остаточный растворитель является менее подходящим, так что можно применять более стойкий растворитель. Для примера, 2 г метилцеллюлозы растворяют в 100 мл воды и при тщательном перемешивании в этот раствор добавляют тонкоизмельченный Туоанс-диэтилсгильбестрол. Раствор или суспензию транс-диэтилстильбестрола, полученные как уже было указано ю выше, разбрызгивают на инертный носитель в виде частиц при перемешивании, что вызывает отложение гранс-диэтилстильбестрола в количестве 1 -100 г на 453,6 г смеси инертного носителя и транс-диэтилстильбестрола. 15 После нанесения гранс-диэтилстильбестрола из летучего жидкого связующее выпаривают при 50°С под вакуумом. При использовании нелетучего жидкого связующего, например минерального масла, остаточная жидкость 20 удерживается гранс-диэтилстильбестролом и инертным носителем. Отложение г/оанс-диэтилстильбестрола из жидкого связующего на твердые частицы 25 инертного носителя, приводит к образованию стабилизированной формы транс-диэтилсгильбестрола, который подмешивают в состав корма для животных, что позволяет эффективно задерживать превращение транс-диэтилстиль- зо бестрола в неактивный цис-язом&р или значительно снижать скорость указанного превращения. Составы корма для животных, указанные выше, относятся к обычно применяемым составам твердых, предварительно смешанных 35 кормов, кормовых концентратов, добавок к кормам, готовых кормов, комплексных рационов и т. п. Поскольку диэтилстильбестрол, вводимый в составы кормов для животных, широко применяются в качестве стимулятора 40 роста жвачных животных, большое значение придается тому, чтобы в указанных составах Содержание цис-диэтилстильбестрола в люцерновых сме смеси, выдержанных при температур 5 можно было ингибировать превращение транс-диэтилстильбестрола в г ис-изомер. Содержание цис- и гранс-диэтилстильбестрола в различных составах можно определять с помощью газо-жидкостной хроматографии производных быс-триметилсилилового эфира. Изомеры, содержащиеся в образце вступают в реакцию с избытком 9-быс-(триметилсилил)ацетамида в течение мин и бисэфирное производное извлекают хлороформом. Хлороформный раствор вводят в газовый хроматограф и проводят определение при 220°С. Соотношение цис- и т/7а«с-изомеров определяют путем подсчета площади пиков соответствующих изомеров, очерченных самописцем. При работе с жидкими препаратами берут 3 капли образца и 0,5 мл О-быс-(триметилсилил)ацетамида. Реакция идет в течение 20 мин. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом до 5 мл и вводят в хроматограф. Для анализа твердых образцов берут 1 г препарата и избыток О-бые-(триметилсилил)ацетамид. Производное быс-триметилстилилового эфира экстрагируют хлороформом, разбавляют и вводят в хроматограф, Гранс-диэтилстильбестрол осаждают из жидкого связующего на различные инертные носители в виде частиц в количестве 20 г на 453,6 г смеси. Получ-енный материал смещивают с гранулами люцерны и получают твердую смесь, содержащую 2 г гранс-диэтилстильбестрола на 453,6 г смеси. Осаждение проводят из раствора 95%-ного этанола при 25°С, этанол упаривают под вакуумом при 50°С. Люцерновую смесь готовят обычным способом путем растворения гранс-диэтилстильбестрола в пропиленгликоле при температуре 80-100°С. Полученный горячий раствор разбрызгивают на гранулы люцерны с получением 2 г транс-диэтилстильбестрола на 453,6 г смеси. Эту смесь также подвергают испытанию для сравнения. Таблица 1 сях, содержащих 2 г диэтилстильбестрола на 453,6 г 37° С в различные сроки времени

3 Контрольная смесь - смесь, приготовленная по известному способу.

По предлагаемому способу смесь транс-кя- рола можно вводить в состав корма для жиэтилстильбестрола и инертного носителя, со- вотных в качестве компонента в количестве держащую 0,22-22% гранс-диэтилстильбест- 45 0,1-5%.