-изомер в верхнем слое в такой высокой степени, которая не достигалась бы в отсутствии одновременного осаждения и изомеризации. Таким образом, хороший выход выделенного цис-изомерного сырого продукта может быть получен без необходимости выполнения повторных операций разделения, на- . гревания, охлаждения и осаждения. Катализированное основанием превращение транс-N М-диметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден -тиоксантен-2-сульфамида в цис-форму ведет себя подобно обратимой реакции с равновесным отношением в растворе примерно 45% цис-изомера к 55% трансизомера. Исходный материал может быть как чистым транс-тиотиксеном, так и смесью цис- и транс-тиотиксена преобладающим количеством последнего. Смесь цис- и транс-изомеров с примерно одинаковыми количествами изомерных форм может быть также использована в качестве исходного материала, если предусмотрено средство для избирательного удаления цисизомера из раствора в органический растворитель в условиях превращения, т.е. избирательное осаждение. Порядок введения тиотиксена, основания и органического растворителя не является определяющим, но предпочитают сначала смешивать тиотиксен с растворителем, а затем добавлять основание. Превращение следует проводить в безводных условиях, если необходимо предотвратить разложение основания. В конце превращения полезно добавить воды для разбавления основания и гашения реакции. Вообще, любое сильное основание может катализировать превращение транс-тиотиксена в цис-форму и использоваться в реакции .
Сущность процесса заключается в использовании органического преобразующего растворителя, из которого цис-тиотиксен может быть непосредственно и избирательно осажден при исключении сколько-нибудь значительного соосаждения транс-изомера. Предпочтительным интервалом температур для проведения осаждения и выделения является -15-40°С, так как. общее снижение растворимости в этом интервале приводит к более высоким выходам. Поэтому органическим растворителем должен служить такой растворитель, в котором растворимость транс-тиотиксена значительно выие, предпочтительно по меньшей мере в 1,25 раза, растворимости цис-тиотиксена при -15 - 40 (в предлагаемом изобретении используют растворитель, отвечающий указанному критерию растворимости- при любо из температур в интервале -15-40 С, при условии, что операции осаждения и выделения проводятся в этом узком интервале температур). Кроме того
растворитель должен быть таким, в котором каталити,чески эффективное количество основания растворимо, поскольку превращения протекает в жидком растворе, а также с значительно не реагирующим с основанием или с тем или другим изомером тиотиксена. Органический растворитель по своей природе должен быть полярным.
Скорость превращения в системе растворитель - основание увеличивается с повышением температуры конверсии. Давление должно быть достаточным для удержания реагентов в жидком состоянии и может быть выше
5 атмосферного. Если основание выбрано .из группы, включающей гидроокиси натрия и калия, а реакционно инертный: полярный органический растворитель выбран из группы, включающей спирты
0 с 1-5 атомами углерода (Предпочтительно изопропиловый спирт), то превращение обычно проводится с обратным холодильником при давлении, примерно равном атмосферному.
5 Цис-Ы.| М-диметил-9- з-{4-мeтшl-l-пипepaзинил)пpoпилидeн -тиoкcaнтeн-2-cyльфaмид в форме свободного основания может быть осажден известными способами, т.е. охлаждением, выпариванием растворителя, добавлением вещества, в котором оба изомера нерастворимы, или, если возможно, просто выпадением в осадок цис-изомера из пересыщенного раствора. Осаждение может быть затравлено для улучшения качества продукта добавкой небольшого количества чистого твердого цисизомера в пересыгденный раствор. Выпавший в осадок цис-изомер может быть выделен известными методами, т.е.
0 фильтрацией, декантацией или центрифугированием.
Прямое осаждение цис-изомера из растворителя делает возможным дополнительное превращение транс-изомера в всплывающем кверху слое. Однако превращение и преципитация не обязательно должны происходить одновременно. В одном из вариантов осуществления
Q способа (см. пример 8) превращение проводят при относительно высокой температуре (т.е. с обратным холодильником) и цис-тиотиксен осаждают при последующем охлаждении до температуры -ниже предела, при котором имеет место значительное превращение. Дополнительное превращение осуществляют отделением твердых продуктов и повторным нагреванием богатого трансизомером маточного раствора с повышенной основностью.Так как твердый продукт выпадает в осадок прямо из конверсионной системы, а дополнительное превращение проводится в отделенной маточной жидкости, то этот
5 вариант дает значительные преимущества в отношении простоты операций над известньлми способами. Однако сфера применения способа .никогда не ограничивается простой перекристаллизацией цис-тиотиксена и Смеси с его транс-изомером, поэтому предлагаемый способ превращения должен всегда включать три операции пре вращения селективного осаждения и выделения. Особенно неожиданные результаты получаются, если в качестве органического растворителя используют эти ловый эфир уксусной кислоты или аце тонитрил, а в качестве основания или трет-бутилат натрия или трет-бути лат калия в предпочтительном вариан те выполнения способа получения выд ленного цис-М М-диметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден}тиокса тен-2-сульфамида. Транс-тиотиксен может быть превращен примерно с 7580%-ным выходом в выделенный цисизомер при первом выходе сырого про дукта, содержащего только около 5% транс-изомера и способного при одно кратной перекристаллизации преврати ся в материал с содержанием менее 1% транс-формы. Соответствующее отношение стереоизомерного распределе ний в превращаемой смеси, включающе большой слой осажденного твердого продукта, составляет.около 80-85% цис- к 15-20% транс-изомера, и явля ется очень выгодным. Второй выход с рого продукта, содержащий около 10% может быть получен обработкой маточ |ной жидкости после первого выхода. Все отношения цис-транс-изомеров получены методом жидкостной хрома.тографии высокого давления. Химическое название тиотиксен относится к свободному основанию N. N-диметил-9- З-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден -тиоксантен-2-сульф мида. ... Пример 1. Раствор транстиотиксена (222 мг, 0,50 ммоль, 5% цис-изомера) и 2-гексилата натри (430 мг, 3,5 ммоль): в диизопропило.вом эфире (15 мл) перемешивают в течение 72 ч с обратным холодильником под азотом. Анализ реакционного раст вора показывает отношение 48% .циси 52% транс-изомеров. Пример 2. Раствор транстиотиксена (222 мг, 0,50 ммоль, 5% цис-изомера) и трет-амилата натрия (примерно 380 мг,3,5 ммолъ) s ацетонитриле (15 мл) оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре под азотом. Анализ реакционного раствора показывает отношение 46% цис- и 54% трансизомеров. Пример 3. Раствор трёт-бутилата калия (2 г, 18 ммоль) в третбутйловом спирте (16,5 мл) добавляют при перемешивании при -9°С к 100 мл смеси, содержащей цис-тиотиксен (3,47 г, 7,8 ммоль), транс-тиотиксен (16,2.г, 36,5 ммоль) и ацетонитрил. Смесь оставляют на ночь при -7°С. Анализ превращаемой смеси показывает отношение цис- к трансизомеру 79%: 21%. П р и м е р 4. Трет-бутилат натрия (около 2 г, 21 ммоль) добавляют при помешивании при комнатной температуре под азотом к суспензии транс- . тиотиксена (30 г, 68 ммоль, 6% цисизомера) в ацетоне (60 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Дополнительно около 2 г трет-бутилата натрия добавляют после этого, и затем смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре под азотом. Добавляют воду (30 мл) и реакционную смесь недолго перемешивают при комнатной температуре. Бело.ватый твердый продукт цис-тиотиксен затем отфильтровывают, отмывают смесью ацетона с водой (1:1), промывают водой и сушат (выход 10,5 г 35%, транс-изомера.5%, точка плавления 145-147°С). Пример 5. Трет-бутилат натрия (около 1,2 г, 12,5 ммоль) добавляют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии транс-тиотиксена (20 г, 45 ммоль, около 6% цис-изомера) в этилацетате (40 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Затем вводят дополнительные 1,2 г трет-бутилата натрия и смесь оставляют на ночь при помешивании при комнатной температуре под азотрм. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает соотношение 84% цисизомера и ,16% транс-изомера. Затем добавляют воду (15 мл), реакционную смесь недолго перемешивают.при комнатной температуре, после чего сливают жидкую фазу. Беловатый продукт цис-тиотиксен в виде твердого вещества растирают в порошок с водой (70 мл), фильтруют, отмывают водой и сушат (выход 15,3 г, 76,5%, трансизомер 5%, точка плавления 143-145с) . Пример 6. Аналогично примеру 5 получают беловатое твердое вещество цис-тиотиксен (выход 81%, 5% транс-формы, точка плавления 143145 С) с использованием в качестве основания трет-бутилата калия и этиовый эфир уксусной кислоты в качестве растворителя. Отношение изомеров в реакционной смеси, содержащей тверое вещество, составляет 83% цис- и 17% транс-изомера. Пример 7. Порошкообразную идроокись калия (около 0,3 г, ,3 ммоль) добавляют при перемешиании при 0°С под азотом к раствору ранс-тиотиксена (20,67 г, 47 ммоль, коло 16% цис-изомера) в N.N-димеилацетамиде (42,7 мл) и смесь пере- мешивают э течение 90 мин при 0°С по азотом. Во время процесса перемешив ния (на 60-й мин), добавляют вторую порцию около 0,3 г гидроокиси калия и третью навеску, около 0,3 г, доба ляют в конце периода перемешивания. Смесь Оставляют на ночь при 3°С в атмосфере азота. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают от реакционной смеси, промывают полови ной фильтрата и отмывают N М-диметйл ацета1«1идом. Анализ фильтрата показал отношение изомеров 50% цис- и 50% транс-конфигураций. Затем твердое вещество растирают в порошок с ВОДОЙ(250 мл) и беловатый продукт цис-тиотиксен отфильтровывают и су шат (выход 9,02 г 44%, транс-изомера 8% ,точка плавления 138-144 С) . Пример 8. Раствор транстйотиксена (25 г, 56,35 ммоль, 10% цис-изомера) и гидроокиси калия (250 мг, 4,46 ммоль) в изопропилово спирте (300 мл) нагревают с обратны холодильником при перемешивании в.т чение 4,5 ч. Анализ реакционного растзора показал отношение цис- к транс-изомеру 44%:56%. Раствор обрабатывают активированным углем Дарко Ж-60; смесь раствора и активированного , угля в течение коротког времени нагревают с обратным хОлодильником и затем в горячем виде фильтруют через супер-цел. Отфильтрованный слой промывают горячим изопропиловым спиртом (75 мл) и общий фильтрат, охлаждают до комнатной температуры, затравливают чистым цистиотиксен.ом и оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Беловатый твердый продукт цис-тиотиксен, выпавший в осадок, отфильтровывают, отмывают изопропиловым спиртом и сушат (выход 9,5 г 38,0%, транс-изомера 19%.,точка плавления 141-143,). Объединенный фильтрат от первой фильтрации продукта и его промывки испаряют под вакуумом до объема 300 мл и затем обрабатывают аналогичным описанному способом. Процесс продолжают до тех пор, пока не собирают в общей сложности пять выходов. Загрузка гидроокиси калия на каждом из циклов 2-5 составляет 1 мг на мл объединенного фильтрата от предыдущего цикла (после упаривания, если оно проводилось). Отношение изомеров в реакционном растворе остается стабильный в течение.всех четырех дополнительных циклов и составляет 40-45% цис- к 55-60% трансизомера. Полученные данные представлены в таблице.. ,
Примеча ние:аЬ с 9 Общий .выход белого с оттенком продукта неочищенного цис-тиотиксена, % 38, 0+27,2+7, 8+5, 7+3,, 4%.
Объединенньгй сырой продукт от первого и.второго циклов растирают с
Общий фильтрат от фильтрации и промывки угля и отфильтрованного слоя на супер-цел до осаждения тв.ердой фазы; после испарения под вакуумом; испарение объединенного фильтрата не проводилось; подщелоченный фильтрат нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч.
водой (200 мл), фильтруют и промывают водой. Влажный осадок затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, выход после перекристаллизации 72,4%, около 1% транс-изомера по результатам анализа хроматографии на бумаге, точка плавления 145-148С, ЯМР- и ИК-спектры совпадают с аналитически.ми стандартами, элементный анализ.
Вычислено, %: С 61,27; Н 6,59; N 9,47.
Найдено, %: С 62,46;Н 6,63j N 9,35.
Аналогичным образом объединяют сырой продукт от третьего и четвертого циклов и подвергают перекристаллизации , выход после перекристаллизации 64%, около 1% транс-изомера по данным анализа хроматографии на бумаге и жидкостной хроматографии высокого давления, точка плавления 146-149с.
Таким же образом перекристаллизовывают сырой продукт от пятого цикла точка плавления 146-148,5°С, элементный анализ..
Вычислено, %: С 62,27; Н 6,59; N 9,47.
Найдено, %: С 62,55; Н 6,52; N 9,54.
Значительные количества дополнительного тиотиксена остаются в пятом сыром выходе осадка и трех рекристаллиэационных фильтратах.
Пример 9. 5н. водный едкий натр добавляют в суспензию тиотикceha (63,86 г 100 ммоль, около 85% транс-изомера и 15% цис-изомера) в воде (750 мл) и хлористом метилене (750 мл) до установления сильной основности водной фазы. Фазы отделяют и водную,фазу экстрагируют дополнительным объемом 200 мл хлористого метилена. Объединенный экстракт хлористого метилена осушают , .фильтруют и испаряют под вакуумом до светлокоричневого масла (около 45 г, выход около 100%, отношение транс- к цис- 85%:15%). Масло растворяют в теплом ацетонитриле. (100 мл) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Образовалось некоторое количество твердого вещества, по-видимому транс-тиотиксена,при охлажде нии. Добавляют трет-бутилат калия (1,1 г 9,8 ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает отношение изомеров 85% цис- к 15% транс-конфигурации. Затем добавляют воду (20 мл) и реакционную смесь Кратковременно перемешивают пр комнатной температуре.. Рыжевато-коричневый твердый продукт цис-тиотиксен отфильтровывают, отмывают ацетрнитрилом и сушат (выход 35,0 г 78,9% транс-изомер 5%, точка плайления 143145С).
Объединенный фильтрат после получния первого выхода и промывки выпаривают досуха под вакуумом и растворяют в хлористом метилене (300 мл) и полученный раствор экстрагируют 3 н
хлористоводородной кислотой (2 раза по 300 мл). Объединенный водный экстракт отмывают хлористым метиленом (100 мл), затем подщелачивают 5 н. водным едким натром. Над основанием 5 образовывается коричневое масло, которое отделяют и растворяют в хлористом метилене (500 мл). Полученный раствор сушат ( фильтруют и испаряют под вакуумом до коричневой
Q пены. Анализ этой пены показывает от|Ношение 58% цис- к 42% транс-изомера. Пену растворяют в сухом ацетонитриле (30 мл), затем раствор затравляют цис-тиотиксеном и перемешивают при комнатной температуре 30 мин, в течение которых начинается выпадение в осадок твердого вещества. Добавляют трет-бутилат калия (400 мг 3,6 ммоль) и смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре.
0 Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает отношение изомеров как 61% цис- к 39% транс-формы; Добавляют воду (1 мл) и реакционную смесь кратковременно
5 перемешивают при комнатной температуре. Рыжевато-коричневый твердый продукт цис-тиотиксйн отфильтровывают и сушат (4,0, 9,0% выйод, трансизомер 5%, точка плавления 142Q 144,5°С). Общий выход сырого цистиотиксена в виде твердого вещества составляет .
Первый выход сырого цис-тиотиксена (35,0 г 78,9 ммоль) растирают в порошок с водой (200 мл) для уда5ления остаточного основания, фильтруюТу промывают водой и сушат на воздухе в течение 30 мин. Еще слегка влажным его растворяют в ацетонитриле (250 мл) и после обработки древесным углем и перекристгишизации получают 25,7 г или 57,9% выход и менее транс-изомер 1%, точка плавления 1.46-147,5°С, ЯМР- и ИК-спектры совпадгиот с аналитическими эталонами, элементный состав.
Вычислено, %: С 62,35; Н 6,65; N 9,51.
Найдено, %: С 62,27; Н 6,59; N 9,47.
л Второй выход перекристаллизованного цис-тиотиксена осаждается ис парением в вакууме до объема 75 мл ацетрнитрйлового фильтрата от первого сбора продукта -после перекристаллизации. Он составляет 5,9 г
13,3% с 1-2% транс-изомера, точка плавлен ия 145-147с.
Общий йыход по этому примеру 71,21 после первой, перекристаллизации белого твердого цис-тиотик0 сена, и 9,0% от второго сбора сырого цис-тиотиксена. Значительные дополнительные количества тиотиксена остаются во втором осадке сырого продукта и в фильтратах второй перекристаллизации.
Пример. 10. Н-бутиллитий (69 мл 2,4 М раствора гексана, 166 ммоль) добавляют в течение 15 ми .к энергично перемешиваемой подазотом суспензий бромистоводородной соли 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтрифенибромистого фосфония (46,5 82,4 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл).В течение этого периода температуру экзотермической реакции поддерживают путем регулирования скорости введения н-бутиллития. Затем смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником под азотом (примерно в течение 1,5 ч) ; до получения полностью окрашенного в красный цвет раствора.
Пример 11. Реакционный раствор, полученный .по примеру 10, охлаждают до -комнатной температуры и добавляют N М-диметил-9-оксотиоксантен-2-сульфамид (24 г 75 ммоль) в течение 5 мин при перемешивании под азотом. Полученный красновато-коричневый раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч под азотом и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл), кратковременно перемешивают реакционную смесь и испаряют под вакуумом. Полученную двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре с водой (500мл и этилацетатом (500 мл), жидкую фазу отделяют, водный слой снова экстрагируют свежим этилацетатом (2 раза по 2.00 мл) . Объединенный этилацетатный экстракт перемешивают при комнатной температуре с водой (500 мл), рН РОДНОЙ фазы устанавливают равн.ым 1,5 с помощью б н. хлористоводородной кислоты, жидкую фазу отделяют, водны слой промывают свежим этилацетатом (2 раза по 200 мл).
Затем водный слой смешиваю т .при комнатной температуре со свежим этиловым эфиром уксусной кислоты (500 мл), доводят рН водной фазы до 11 с помощью 5 н. водного едкого натра, жидкую фазу отделяют-, а водны слой снова экстрагируют . этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенный этилацетатный- экстракт перемешивают при комнатной температуре с сульфатом натрия и активированным углем марки Darco G-60, смесь фильтруют через фильтр Super-Col, и твердый остаток от фильтрования промывают этилацетатом (100 мл). Общий экстракт упаривают в вакууме до объема примерно 90 мл. Добавляют трет-бутилат калия (2г,18 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество , пока,зывают отношение изомеров 87% цис- к 13% транс-. Затем добавляют воду (22 мл), реакционную смесь кратковременно перемешивают прикомнатной температуре, после чего сливают жидкую фазу. Беловатый твердый цис-тиотиксен растирают в порошок с водой (100 мл), фильтруют, промывают водой и сушат. Выход цис-изомера составил 22 г или 66%, содержание транизомера 5%, точка плавления 142-144 С
Формула изобретения
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
