Соединения общей формулы I являются основаниями и образуют с кислотами аддитивные соли. Пригодными для образования солей кислотами являются минеральные, например соляная, бромБОдородная, йодоводородная, фторводородная, азотная, серная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, пропионовая, масляная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, л-оксибензойная, л-аминобензойная, салициловая, ацетилсалициловая, фталевая, терефталевая, аскорбиновая, метанолсульфоновая, этанфосфоновая.
Пример 1. Дигидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо-(2Н,4П)-изохинолин-2-ил 2- 4-(2 - метоксифенил) - пиперазин - 1 - ил этана.
5 г 2-(2 - хлорэтил) - 4,4 - диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 5,3 г дигидрохлорида 1-(2 - метоксифенил) - пиперазин а в 50 мл гликоля оставляют стоять в присутствии 6,75 г трет-бутилата калия в течение 4 час при температуре 180С. Затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, хлороформовую фазу промывают водой, сушат и сгущают. Оставшийся остаток очищают в колонне с силикагелем хлороформом - метанолом 95:5. Главную фракцию выделяют, сгущают, остаток растворяют в изоиропаноле и эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид.
Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 215-217°С. Выход 15,27о.
Пример 2. Дигидрохлорид 1 - 4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо- (2П,4Н)изохицолин - - метоксифенил)пиперазин-1-ил -этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси-1,2,3, 4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида 1-(2 - метоксифенил)-пиперазина.
Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 211-213-С.
Пример 3. Дигидрохлорид ,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо-(2Н,4П)-изохинолин - 2 - (2 - метоксифенил)-пицеразин-1-ил -пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорофил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси-1,2,3, 4 - тетрагидроизохинолиндиона-(1,3) и дигидрохлорида 1- (2-метоксифенил) -пиперазина.
Перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 195-200°С.
Приме-р 4. Дигидрохлорид ,4-диметил - 1,3 - диоксо - (2П,4Н) - изохинолин - (4 - фенил - 3 - метилпиперазин-1-ил)этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4-диметил - 1,2,3 - тетрагидроизохинолиндона - (1,3) и 1 - фенил - 2 - метилпиперазина без трег-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 169°С (разложено).
Пример 5. Дигидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2П,4П) - изохиполин-2ил -2- 4-(4 - метоксифецил) - пиперазин-1ил -этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона-(1,3) и 1-(4 - метоксифенил) - пиперазина без т/ ег-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 228°С (разло/кение).
Пример 6. Дигидрохлорид ,4-диметил - 1,3 - диоксо - (2П,4Н) - изохинолин - (4 - хлорфенил) - пиперазин - 1-ил этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил)-4,4-диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндион-(1,3) и дигидрохлорида 1-(4хлорфенил) -пиперазина.
Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 135°С (разложение).
Пример 7. Гидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин - (3 - трифторметилфенил) - пиперазин-1 -этанана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1-(3 - трифторметилфенил) - пиперазина с 1 эквивалентом трег-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 230°С.
Пример 8. Гидрохлорид ,4 - диметил1,3 - диоксо-(2П,4П) - изохинолин - 2 - (2,6 - диметилфенил) - пиперазин - 1ил -этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1-(2,6 - диметилфнил)-пиперазина с 1 эквивалентом трет-6}-тилата калия.
Пример 9. Гидрохлорид ,4 - диметил1,3 - диоксо - (2Н,4П) - изохинолин - (2 - хлорфенил) - пиперазин-1-ил -этана.
Получают аналогично примеру 1 из гидрата гидрохлорида 2- (2 - хлорэтил - 4,4-диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона-(1,
3) и 1-(2 - хлорфенил) - пиперазина с 2 квивалентами трез-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из изопропанола- эфира; т. пл. 228°С.
Пример 10. Гидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил 3- 4-(3-трифторметилфенил) - пиперазин-1ил -пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1-(3-трифторметилфенил) - пиперазина с 1 эквивалентом трег-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из глетанола - эфирной соляной кислоты; т. пл. 215-220°С.
Пример 11. Дигидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин-2-ил 2- 4-(3,4 - диметоксифенилпиперазин-1 - ил этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1-(3,4 - диметоксифенил) - пиперазина с 1 эквивалентом грег-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из метанола - эфирной соляной кислоты; разложение от 158°С.
Пример 12. Гидрохлорид ,4-диметил1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин-2-ил -2 4-(2 - метилфенил)-пиперазин - 1-ил -этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида 1-(2 - метилфенил) - пиперазина.
Перекристаллизовывают из изопропанола- эфира; т. пл. 247°С (разложение).
Пример 13. Дигидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин2-ил -2- 4-(2 - этилфенил) - пиперазин-1-ил этана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона-(1,3) и 1-(2 - этилфенил)пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из метанола-эфира; т. пл. 188-192°С.
Пример 14. Гидрохлорид ,4 - диметил - 6,7 - диметокси - 1,3 - диоксо-(2Н,4Н)изохинолин - 2 - (2 - метоксифенил)пиперазин-1-ил -пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) - 4,4-диметил - 6,7 - диметокси1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида 1 - (2 - метоксифенил) -пиперазина.
Перекристаллизовывают из метанол-эфира; т. пл. 189-202°С (разложение).
Пример 15. Гидрохлорид 1-,4,4 - диметил-1,3-диоксо - (2П,4Н) - изохинолин-2-ил 3- 4-(2 - метоксифенил) - пиперазин - 1-ил пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) -4,4 - диметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида 1-(2-метоксифенил)-пиперазина.
Перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 235-237°С.
Пример 16. Дигидрохлорид ,4-диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин - 2 - - пиридил-(2)-пиперазин - 1 - ил -пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси-1, 2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1- пиридил-(2) - пиперазина с 1 эквивалентом трег-бутилата калия.
Осаждают эфирной соляной кислотой; т. пл. 193-196°С.
Пример 17. Дигидрохлорид ,4-диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин - 2 - (6 - метилпиридил-(2)пиперазин-1-ил -пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил)-4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,2,
3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1 б-метилпиридпл - (2) - пиперазина с 1 эквивалентом грег-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из этанола-эфира; т. пл. 172-176°С.
Пример 18. Гидрохлорид ,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин-2ил -3- 4-(6-метилпиридил - (2) - пиперазин1-ил -пропана.
Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и - метилпиридил-(2) - пиперазина с 1 эквивалентом грет-бутилата калия.
Перекристаллизовывают из метанол-эфирной соляной кислоты; разложение от 88°С.
Пример 19. Гидрохлорид ,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин - 2 - (3,4 - диметоксифенил)этиламино -этана.
8,5 г 2-(2-хлорэтил)-4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона(1,3) и 13,6 г 3,4 - диметоксифенилэтиламина оставляют стоять в течение 4 час при 180°С (температура бани). Затем добавляют воду, экстрагируют хлороформом, хлороформовую фазу промывают водой, сушат и сгущают. Загрязнения отделяют хроматографией на колонне (колонна силикагеля, хлороформ - метанол 95 : 5) главную фракцию выделяют и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой.
Перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 263-265°С. Выход 9,3%.
Пример 20. Гидрохлорид ,4-диметил1,3 - диоксо - (2П,4П) - нзохинолин-2-ил -2 2-(3,4 - диметоксифенил)-этиламино -этана. Получают аналогично примеру 10 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 3,4 - диметоксифенилэтиламина в качестве исходных материалов.
Перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 148-15ГС.
Пример 21. Гидрохлорид ,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин - 2 - ил -2- метил - 2-(3,4 - диметоксифенил) -амино -этана.
Получают аналогично примеру 19 из N-метил-2-(3,4 - диметоксифенил) - этиламииа и 2-(2 - хлорэтил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) в качестве исходных материалов; т. пл. 138- 140°С.
Пример 22. ,4-диметил - 1,3 - диоксо(2П,4Н) - изохинолин - 2 - ил -З-Ы-метилN- 2-(3,4 - диметоксифенил) - амино -пропан.
Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил-4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона-(1,3) и N-метил - 2 - (3,4диметоксифенил) - эталамина в качестве исходных материалов. Выделяют в виде свободного основания; вязкое масло.
Пример 23. ,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин - 2ил -2- метил - (2 - (3,4 - диметоксифенил)этил}-амино -иропан. Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси - 1, 2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и метил - 2 - (3,4 - диметоксифенил) - этиламина в качестве исходных материалов. Выделяют в виде свободного основания; вязкое масло. Пример 24. Гидрохлорид ,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин - (4,5 - триметоксифенил}этиланино -пропана. Получают аналогично примеру 19 из 2-(3, 4,5 - триметоксифенилэтиламина и 2-(3-хлорпропил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,2,3,4тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) в качестве исходных материалов. Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 157-159°С. Пример 25. Гидрохлорид ,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин - 2 - ил -3- 2- (4 - метоксифеиил)этиламино -пропана. Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил)-4,4-диметил - 7 - метокси - 1,2,3, 4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 2-(4метоксифенил) -этиламина. Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 175-176°С. Пример 26. Гидрохлорид ,4 - диметил-1,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин - (3,4 - диметоксифенил) - этиламино -пропана. Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 2-(3,4 - диметоксифенил) - этиламина. Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 162-165°С. Пример 27. Гидрохлорид ,4 - диметил - 7-метокси - 1,3 - диокси-(2Н,4Н)-изохинолин - 2 - (3,4 - диметоксифенил)этиламино -пропана. Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси-1, 2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 2- (3,4 - диметоксифенил) - этиламина; т. пл. 191-193°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных изохинолина общей формулы I N-(CH2)«-A где Ri означает атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруппу; R2 - атом водорода или метоксигруппу; п - 2 или 3; А - радикал формулы -1(, ИЛИ формулы -|-сн.,-сн,-/ к. причем Кз означает атом водорода или метильную группу, а R4 - незамещенный или замещенный метильной группой пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифторметильной группой, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппами, фенильный радикал; Rs и Кб могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или метоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что N-алкилизохинолинидион общей формулы II СНз Шз 0. N-(CH,),-Z где RI, R2 и « имеют вышеуказанные значения, а Z-нуклеофильная группа, преимущественно атом хлора, брома или йода или алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III Н-А, III где А имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в среде растворителя при температурах от -50 до -|-250°С, в присутствии связывающего кислоту средства. Приоритет по пунктам и признакам: 08.09.73: где RI - водород, галоид, метоксигруппа; R2 - водород, метоксигруппа; п - 2 или 3; А - радикал формулы Rs означает атом водорода или метил; R4 - незамещенный или замещенный нетильной группой пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифтОрМеТИЛЬНОЙ группой, одной или двумя Мб-5 тильными, этильными или метоксигруппгми фенильный радикал, 08.09.73: где А - радикал формулы
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения производных изохинолина или их солей | 1974 |
|
SU528035A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА | 1970 |
|
SU417942A3 |
| Способ получения фенилэтиламинов или их солей | 1978 |
|
SU700061A3 |
| Способ получения производных циклического амина или их кислотно-аддитивных солей | 1988 |
|
SU1561823A3 |
| Способ получения имидазо-изохинолиндионов или их солей | 1978 |
|
SU688129A3 |
| Способ получения производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами | 1982 |
|
SU1160935A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1999 |
|
RU2238939C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО(2,1-А)ИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ DPP-IV | 2002 |
|
RU2297417C2 |
| НОВЫЕ ИНДОЛИЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2013 |
|
RU2646223C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АКРИДИНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ | 1992 |
|
RU2119482C1 |
сно Rs-Re могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или метоксигруппу;20.06.75: где RI - метилмеркаптогруппа.10 08.09.73 - по пункту 2. Rs-Re могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или метоксигруппу;
/
Л
ОСНз 20.06.75, где Ri - метилметаркаптогруппа. 08.09.73 - по п. 2. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент ВНР № 154662, кл. 12р 1/10, 1968.
