ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙСПОСОБ Советский патент 1970 года по МПК C07D471/02 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения гетероциклических соединений общей формулыС 0

-V

где RI R2 - водород, оксиметильная группа;

Rs R4 - водород, метильная группа;

Rs - водород;

RS-алкильный остаток, содерл аший от 1 до 4 атомов углерода, алкинил- или алкенилгруппа, содержаш:ие от 3 до 4 атомов углерода, или низшая диалкиламиноалкилгрупиа; X-водород, хлор, трифторметильньш остаток.

ХА

где RI, Ro, Rs, R4, Rs, X - имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке соединением обш;ей формулы Re - Y, где Re имеет вышеуказанные значения, а Y - хлор, бром, йод; в среде инертного органического растворителя, например диметилсульфоксида, диоксана, диметилформамида, в присутствии сильного безводного основания, например третнчиого бутоксида калия, гидрида натрия, этоксида натрия. Продукты выделяют известным способом.

Пример 1. Гидрохлорид 5-метил-5,6,7,9, 10,14&-гексагидроизохиноло - (2,1-rf) - бензо(1,4) - диазепин-6-он. ют 0,14 г гидрида натрия (56%-ный раствор в минеральном масле), и эту смесь нагревают 30 мин ири температуре 80°С. После того как темиература достигнет 80°С к нолученной смеси добавляют в течение 30 мин раствор 0,58 г йодистого метила в 3 слгз диметилформамида. По окончанни добавления нагревание продолжают 1 час, иоддерживая темнературу на уровне 80°С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 8 с.из ацетона и нроиускают газообразный сухой хлористый водород. При этом иолучают гидрохлорид 5 - метил-5,6,7,9,10,146-гексагидроизохиноло-(2,1-й)-бензо - (1,4) - диазепии-6 - она с т. пл. 260-262°С. Пример 2. 2-Хлор-5-этил-5,6,7,9,10,14Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-)-бензо - (1,4)диазеИИН-6-ОН. 6 г 2 - хлор-5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло - (2,1-й)-бензо-(1,4) - диазенин - 6 - она растворяют в 25 слгз очинденного диметилформамида. К полученному раствору добавляют небольшими дозами 1,03 г гидрида натрия (56-%-ный раствор в минеральном масле), и смесь нагревают до температуры 90-100°С. После 30-минутного перемешивания раствор становится молочно-белым, затем к нему добавляют 3,56 г йодистого этила, растворенного в 5 слгз абсолютного диметнлформамида в течение 1 час. Полученную смесь дополнительно выдерживают 90 мин при температуре 90-100°С. Далее растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 сж хлороформа, который предварительно дважды промывают водой порциями по 75 слгз. Полученный раствор сушат над сернокислым натрием. Из отфильтрованного раствора хлороформ удаляют при уменьшенном давлении. Остающийся коричневый маслообразный продукт кристаллизуют из 80 сл-гз 95%-ного этанола при 0°С. Кристаллы отфильтровывают и промывают 10 слгз этанола. Получают 2-хлор-5этил - 5,6,7,9,10,146-гексагидроизохиноло-(2,1й)-бензо-(1,4) - диазепин-6-он с т. нл. 168- 170°С. После двукратной перекристаллизации продукта из этанола т. пл. до 171 - 173°С. Альтернативиый способ получения 2-хлор5 - этил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохииоло(2,1-d) - бензо - (1,4)-дназепин-6-она. К раствору 2 г 2-хлор-5,6,7,9,10,146-гексагидроизохиноло-(2,1-)-бензо - (1,4)-диазепин6-она в 25 мл диметилсульфоксида прибавляют 0,8 3 т/7ег-бутоксида калия. Затем смесь выдерживают 15 мин при комнатной температуре, и после этого прибавляют но каплям 1 г этилйодида. Полученную таким образом реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем медленно разбавляют водой. При этом 2-хлор-5-этил-5,6,7, 9,10,146 - гексагидроизохиноло - (2,1-й)-бензо(1,4)-диазепин-6-он выпадает в осадок в виде белых игл. зо-(1,4)-диазепии-6-он можно получить следующим образом. а)N- (р-Фенэтил) -2-нитро-5-хлорбензамид. Раствор из 6 г 2-нитро-5-хлорбензоилхлорида в 6 см диоксана прикапывают при сильном неремешивании в течение 30 мин к смеси из 3 г р-фенэтиламина н 1 г натрийгидроксида в 15 слгз воды и 5 см диоксана нри 35-40°С. Затем нродолжают перемешивать в продолжении 30 мин. При добавлении воды выкристаллизовывают М-(р-фенэтил)2-нитро-5-хлорбеизамид, который перекристаллизовывают нз смеси этилацетата и простого диэтилэфира. Полученный таким образом Ы-(р-фенэтил) -2-нитро-5-хлорбепзамид кристаллизуется в виде белых призм с т. пл. 102-104°С. б)1-(2-Нитро-5-хлорфенил) - 3,4 - дигидроизохинолин. К горячему раствору из 1 г Н-(р-фенэтил)2-нитро-5-хлорбензамида в 5 см ксилола прибавляют 2 г фосфорпентокспда и нагревают 5 час с обратным холодильником. Затем упаривают органический растворитель в вакууме и липкий остаток подвергают разложению с ледяной водой. Полученный водный слой экстрагируют с иростым диэтилэфиром, причем регенерирзют непрореагировавший исходный продукт. Далее подщелачивают водный слой с помощью концентрированного натрового щелока. Вынавший при этом кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из простого диэтилэфира/пентана. Полученный таким образом 1-(2-нитро-5-хлорфенил) -3,4-дигидропзохинолин кристаллнзуется в виде желтых призм с т. пл. 124-125°С. в)1-(2-АминО5-хлорфепил) - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. 10 г 1-(2-нитро-5-хлорфеннл)-3,4 - дигидроизохинолина растворяют в 40 мл метанола и 20 слгз дноксана, и к полученному раствору прибавляют 0,5 г углевого палладийкатализатора (10% палладия) в 50 сл-гз метанола и 15 слгз воды. К этой смеси приливают в течение 45 мин при 50-60°С раствор из 7 г натрийборгидрида в 50 слгз метанола. Затем избыток натрийборгпдрида подвергают разложению уксусной кислотой н отфильтровывают каталнзатор. Смесь подщелачивают 2 н. водным раствором гидроксида натрия, после чего разбавляют водой, приче1и выкристаллизовывается 1- (2-амино-5-хлорфепил) -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин. После перекристаллизации из смеси метанола и воды соединение плавится при 135-136°С. г) 1-(2-Амино-5-хлорфенил) - 2 - карбоксиметпл-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Смесь из 5 г 1-(2-амино-5-хлорфенил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолнна, 4 г этилбромацетата, 2,5 г триэтиламина и 1 г йодида натрия в 100 сл-гз этанола нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 150 cMi этанола н 40 слгз 2н. водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор

спирт в Ёакууме, при этом выпадает непрореагировавший исходиый продукт, который отфильтровывают. К фильтрату прибавляют 40 см 2 н. соляной кислоты, причем реакцпонный продукт выпадает в виде мелких белых кристаллов. После перекристаллизации из этанола получают 1-(2-амино-5-хлорфеннл)-2карбоксиметил-1,2,3,4 - тетрагидроизохииолин с т. пл. 163-165°С.

д) 2-Хлор-5,6,7,9,10,14/; - гексагидропзохииоло- (2,1-й ) -беизо- (1,4) -диазепин-6-ои.

Сырой 1-(2-амииохлорфеиил) - 2 - карбоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают 30 мин до 170°С. Затем перекристаллизовывают кристаллический сырой продукт из этаиола и получают при этом 2-хлор-5,6,/,9, I0,4b - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо(1,4)-диазепин-6-он с т. пл. 220-222°С.

Исходные соединения, используемые в остальных прнмера.х, можно получить аналогичным образом из соответствующих соединений.

Пример 3. 2-Хлор-5-пропаргил-5,6,7,9,10, 14Ь - гексагидроизохиноло - (2,1 - и) - бензо(1,4) -диазенин-6-ои.

Согласио способу, описаииому в примере 2, в результате проведения реакцни обмена между 6 г 2-хлор-5,6,7,9,10,14-&-гексап1дроизохинолo-2,l-d) - бензо-(1,4)-диазеиии-6-она, 1,03 г 56%-ного гидрата натрия и 2,88 г бромистого пропаргила иолучают 2-хлор-5-пропаргил-5,6, 7,9,10,14Ь - гексагидроизохнноло-(2,1-й()-бензо(1,4)-диазепин, имеющий т. пл. 168-170°С.

Пример 4. 2-Хлор-5-аллил-5,6,7,9,10,14бгексагидроизохйноло - (2,1-)-беизо-(1,4) - диазепин-6-он.

Согласно способу, описанному в примере 2, в рез льтате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор-5,6,7,9,10,14&-гексагидроизохиноло - (2,1-й)-бензо-(1,4)-диазепин - 6 - она, 1,03 г 56%-ного гидрата натрия и 2,9 г бромистого аллила, получают 2-хлор-5-аллил5,6,7,9,10,14& - гексагидроизохиноло - (2,1 - d)бензо-(1,4)-диазепин-6-он, имеющий т. пл. 159-160°С.

Пример 5. 2-Хлор-5-пропил-5,6,7,9,10,14Ьгексагидроизохиноло - (2,1 - rf) - бензо-(1,4)диазепии-6-он.

Согласпо способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор-5,6,7,9,10,14&-гексагидронзохиноло - (2,1-й()-бензо-(1,4)-диазепин-6-она, 1,03 г

5%-ного гидрата натрия н 4,1 г йодистого проппла иолучают 2-хлор-5-пропил - 5,6,7,9, 10,14Ь - гексагидроизохииоло - (2,1 - й)-бeнзo(l,4}-диaзeиин-6-oн, имеющий т. пл. 187- 190°С.

Пример 6. Дигндрохлорид 2-хлор-5- (3-диметнламинопропил-1) - 5,6,7,9,10,14Ь-гексагидроизохиноло-2,1-с -беизо-(1,4) - диазепин-6-она.

Согласио способу, описанному в примере 2, в результате реакции обмена между 8 г 2-хлор - 5,6,7,9,10,146 - гексагидро - изохиноло(2,1-й)-бензо - (1,4) - диазепии-6-она, 1,39 г 56%-ного гидрида натрия н 4,88 г З-хлор-1диметнламиноиропана получают 2-хлор-5(3-диметиламинопропил - 1)-5,6,7,9,10,14&-гексагндроизохиноло - (2,1-с/)-беизо-(1,4) - дпазеПИН-6-ОН, днгидрохлорид, имеющий т. пл. 193-200Т (с разложением).

По описанному в иримере 2 методу проводят реакции обмена, приведенные в следующих примерах.

Пример 7. Проводят реакцию обмена 2хлор-12,13-диметокси-5,6,7,9,10,14& - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо-(1,4) - диазепин6-она с метилйодо.м. Получают 2-хлор-12,13диметокси-5-метил-5,6,7,9,10,14Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-а)-беизо-(1,4)-дназепин-6-он с т. пл. 175-177°С.

Пример 8. Проводят реакцию обмена 2-трифторметил - 5, 6,7,9,10,14&-гексагидроизохиноло - (2,1-й()-беизо-(1,4)-диазепин-6-она с метилйодидом. Получают 2-трифторметил-5метил - 5,6,7,9,10,14& - гексагидроизохиноло(2,1-й)-бензо-(1,4)-дназепин-6-он с т. нл. гидрохлорида 221-225°С.

Пример 9. Проводят реакцию обмена 2-хлор-10,10-диметил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло - (2,l-d) - бензо(1,4) - диазепин6-она с метилйодидом. Получают 2-хлор-5,10, 10-триметил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло - (2,l-d) - бензо-(1,4) - диазенин-6-он с т. пл. 190-194°С.

Пример 10. Проводят реакцию обмена 2 - хлор-5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло(2,1-6) - беизо-(1,4)-диазеиин-6-она с метилйодидом. Получают 2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10, 146 - гексагидроизохиноло - (2,l-d) - бензо(1,4)-дпазепии-6-ои с т. пл. 95-97°С. Гидрохлорид т. пл. 267-270°С.

В таблице ириведен элементарный анализ полученных соединений.

Таблица

Продолжение.