Данное изобретение относится к способу получения иовы.ч производных L-a-гидразин-рлропионовой кислоты, обладаюши.ч физиологической активностью, в связи с че.м они могут найти иримененне в фармацевтической промышленности и в медицине. Извест-еп способ юлучения рацемата ироизводны.х «-гидразин-р-феиилпроп.ионовой кислоты. Предлатае.мый способ основан па толг, что D-изомер в рацемате не активен и до некоторой степени антагонистичен действию Л-изомера, являющегося физиологически актив.иым компонентом рапемата. Предлагаемым способом мож.по иепосредствеино получать только L-изо.мер, обладаюпи-iii большей физиологической активностью по сравнению с известным рацематом, при получении п.р-оизводны.ч а-гидразиП-р-фенилпрониоиовой кислоты общей формулы I YY -fR7-VJ mrHF-NFbгде и 2 водород, окси- или алкок-сигруппа, содержащая не более 6 атомов углерод-а, фенилокси- или бензилоксигруппа; Лз ч - водород и,чи алкил группа, содержащая до 6 атомов углерода; - водород, металл или ал.килгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, взаимодействием /,-пзомера соеди-нения общей формулы П 3 4 сн-с-соон, I, HN-X- HX где имеют указанные выгие значения, X является одной из грунн ; , S02 пли -с(Кб)2-. где Re - водород или полигалоид, с галоидирующим агентом и водным осцованием. При осуществлении предлагаемого способа исходным веществом является а-уреидопроизвод1 ое, которое реагирует с галоидирующим
агентом и осповгпгяем. Эту реакцию, как правило, проводят п водной среде при темнературе между О-125°С, В качестве галоидирую1ЦН-Х arciiTOB могут быть ислользоваиы бром, йод, или хлор, а также хлорноватистая кислота, гино.хлориты иделочных металлов, Л-галоидамиды, такие как N-хлорацетамид. 1 -хлорсукцниамид, Л-хлорканролактад(, Л-хлсрмочевина, ,У-хлорг |даитои1, а также Л-брам- н Л-йодные аналоги этих соединений. Все галоиднрующие агенты иснользуют в реакции с водными основаниями. В случае использоваьия галоидируюиикх areiiTOB, нестабильных в водной среде, таких как аклилгииох.ториты, нх следует нснользовать в инертном раствори1ч 1с, таком как дноксан, гексан, хлОроформ, четыроххлорнстый углерод илн снирты, нослс ) мо1ут быть введены в реакцию водные основания.
В качестве оснований могут быть использованы гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, лаиример гидроокиси натрия, , кальция, лития, рубидия, цезия, бария, кроме карбонатов и других основных солен этих соединений; а также гидроокись аММОпия и а.1ифат гческие. а эоматические и гетероциклические амины. Примерами таких аминов являются триэтиламиИ, Л , .V-диэтиланилин, Л , Л; Л, .V-тетраэтилендиамии, пиридин, а также третичные органические амин).
П р и м е р 1.
Л. Приготовление исходного /--и-метил-цуреидо-р- (3, 4-днмет()ксифеннл) -1ФОНИОНОВОЙ кислоты.
Раствор 4 г (0,1G моль /.-а-метил-а-алапюр- (3,4-днметохснфенил)-иронионовой кислоты в au-w солянокислой соли готовят нри растворении его в 440 Л1.Л водьгири нагревании. Раствор быстро ох.паждают до 5° С и небо,ьиЛ1Ми iio MUi5i.iH нр.чбавляют 77,6 г (0,96 моль) цианата ка,. Тестообразную насту затем нагревают до 60 С в течение 4 час и ф гльтруют. Фильтр ох.ш/кдакгг и нодкисляют до значения рП 1 ко1 це 1грированной соляной кислотой. Отфильтровывают кристаллически осадок, HipOMi Ba OT его н сушат нри 50 С, получают 34.5 г (77.44%)/-.-а-метнл-а-уреидо-р-(3,41ч СЛОТЫ. При лиметокснфенил)- 1ро ио11овой
этанол - вода иерекристаллизаци из имеюниш т. ил. 205-207°С. но |учя1с)т иродукт. CisMii N.Oo. %; С 55,31;
Вычислено для Н 6,43; N 9,92.
naiUeno, %: С 55,56; Н 6,52; N 9,99.
Б. При готовлен е /--сг-метил-и-гидразин-р- (ЗД-диметоксифецил) - 1рО 1но 1овой кислоты.
К охлажде1 1к)му льдо. раствору 2.2 г (7,8 моль) 1-а-метнл-а-уреидо-р-(3,4 днметоксифенил)-ироиионовой кислоты, 1ол}чеиной но сиособу А, в 15,6 2,5 //. гидроокиси калия ирибавляют 13,7 мл 0,71 н. раствора гииохлорита 1га1-рия (9,75 ммоль). Через 5 мин после того, как ирибавле 1ие закончено, раствор нагревают до 80° С в 1,5 час. По истечение этого периода времени прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразилгидрата и i тенснвно иеремс иивают зо время кон,ентр)0 ;аниой соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80° С в течение 30 MtiH, иосле чего фазы разделяют и водный с.той .9кстрагиру от 25 мл толуола. Водный раствор выиаривают досуха н иолучеииую с.есь солей 1астаивают с эта {олом. Сииртовой j acTBOp нейтрализуют диэтиламииом до рН 6,4 и отфильтровывают выиавший иродукт, ирс;.ывают его этаиолсл и , иолучают 1,25 г 1-а-метил-и-г1 дрази -р-(3,4-диметоксифе11ил)-.нроиио1 овой кислоты с выходом 60%. При пербкристалл изац 1и из воды иолуча 0т Иродукт с т. ил. 222-24° С.
Вычисле о для Cl. .л%- С 524.) И 7,40; N 10,29.
Найдено, %; С 53,01; Н 7,46; N 10,28.
П р и мер 2.
A,Приготовле 1ие 1-а-этил-а-уреидо- -(3,4диметоксифенил) -проиионовой кислоты.
К раствору 0,47 моль 1-а-этил-а-ами ю-|5(3,4-диоксифенил)-ироииоиоБой кислоты и 600 мг бисульфита иатрия в 500 мл воды .прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60° С .в атмосфере азота в течеиие I час. Другую порцию 56,7 г циаиата калия прибавляют иосле этого и продолжают iarpeваиие еще 2 час. Продукт реакции метилиру от без выделения следующим образом; отгоняют воду из реакционной смеси до тех пор, пока аммнак ie иерестаиет быть определимым. Остаток разбавляют до исход1:ого объема, прибавляют 20 мл 8 н, раствора гидроокиси калия и охлансдают до 15° С. Раствор тщательно перемешивают в то время, как П1рибаБЛЯ ОТ 566 мл 8 н. раствора гидроокиси калия с такой скоростью, чтобы температура не была выи1е 20° С. Прибавление продолжается около 1 час. Раствор нодкисляют до рН 2 соляной кислотой и выпавший иродукт отфильтровывают. После нромывк ВОДОЙ И нолучагог /,-а-этил-« реидо-р- (3,4- днметокснфепил) - пропионовую кислоту с выходом 70%- После перекристаллизации из смеси этапол - вода т. пл, 218- 220° С.
Бычислепо для С 4П2оК2О5,%: С 56.74; Н 6,80; N 9,45.
Пайдепо, %: С 56,71; Н 6,88; К 9,53.
B.Приготовлеиие 1-а-этил-а-гидразия-(5(3,4-Д метоксифе.нил)-пропионовой кислоты.
К охлажденному льдом раствору 7,8 ммоль 1-г..-этпл-а-уреидо-|3-(3,4-диметоксифенил)-проиионовой кислоты, полученной по способу А, з
15.6Л1Л 2,5 н. гидроокиси калия прибазл.чют
13.7м-л 0,71 1. раствора гипохлорита иатрня (9,75 мм-оль). Через 5 мап iocje окончания ирнбавлсиия раствор нагревают до 80°С в течение 1,5 час, затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл г -1дразилгидрата и смесь инте :сив 0 Перемешивают нри прибавлении 8 мл кояце 1трированиой соляной кислоты. Смесь перемешнвают при 80° С в течен е 30 мин, затем разделяют фазы и водный слоя экстрагируют 25 мл толуола. Водный слой выпарива от досуха и полученную смесь солей настаи«aioT с этанолом. Слнртовой раство) мептрализуют до рН 6,4 д11Э1и.1амииом и выпавпи продукт отфильтровывают, промывают этанолом н суша г, нолучают /.-и-этил-н-гидразин-р- (3,4днметокспфснпл)-нроннонОЗую кислоту с выходом ,. Ги)сле перекристаллизации из воды, иолучиот продукт с т. нл. 215-220° С.
Вычислено для ,, %: С 58,19; 11 7,51; N 10,44.
Найдено, %: С 58,16; М 7,60; N 10,40.
П р II м е i-i 3.
:. Приготовление метнлопого э()ира /.-(/.(3,1-;1н ;етс)ксибснз11л )-(1-.-сульфам 1лаланина.
В pacTBOj) 239 г (0,1, О моль L-a-(3,4-диметоксиоснзил-алаиина в 500 мл метанола вводят азлобразны хл;)рнст1 1Й водород до дости/ке; мя точки иасыи1еи;1я нри 20° С. Смесь 42 час иереме;лива1от ири комнатной те.мпературе, затем конце1 трируют досуха в вакууме. К растворенному в метаноле остатку прибавляют при охлаждении 101 г (1,0 моль} триэтиламина и 96,1 г (1,0 /олб) сульфамида. Смесь ири перемешпвапии медленно нагревают с обратным хо.тодильииком, выдерживают 18 час и концеитрируют досуха в вакууме. Остаток нерекристаллизовывают из смеси метанол/вода, ири этом метиловый L-a-(3,4димeтoкcибeнзил)-u-.V-cyльфa.иlлaлaiппIa.
Б, Приготовление L-«-(3,4-диметоксибеизил) -а-гидраз гннроиио11ово1 1 кислоты.
К охлаждаемой льдом с.месн 160,2 г (0,5 моль эфира, иолучепного иа нредыдуще стадии, в 600 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 892 мл ( моль} О, 71 и. гииохлорита иатрия. После 5 мин и-ри О-5° С смесь ири иеремешиваиии ;1агревают до 80° С и выдерживают 1,5 час при этой температуре. После этого смесь охлаждают до 35° С ирибавляют 2 л толуола и иодкисляют смесь концентрироваиной соляной кислотой до рП 2. Смесь перемеша1вают еще 0,5 час, разделяют фазы и промывают Водную фазу 0,5 л толуола. Водную фазу досуха концентрируют в вакууме и остаток обрабатГ)1вают этанолом и сушат, получают Lа- (3,4-диметоксибензил) - а -гидразиппропиоиовую кислоту.
В. Приготовление /--а-(3,4-диоксибеизил)-аГИ Д р а 3 и н П:р о П« 0« о в о и к и с ЛОТ Ы.
L-a-(3,4-ди1метоксибензил)-а-гидразинпропиоловую кислоту растворяют в 150 лгл концентрированной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120°С в течение 2 час. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачивают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается нри прибавлении диэтиламина до рН 6,4 смесь фильтруют, осадок промывают этанолом и сушат. Перекристаллизация ИЗ воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия, приводит К конечному продукту.
П р имер 4.
А. Приготовление L-a- (3,4-диметоксибензил) -a-N-аминометилала.нина, гидросульфата,
116,65 г (0,5 уКОтгь) метилового эф.ира L-a(3,4-диметоксибензил)-а-аланина из примера 3
И 116,бог iO,80o -WO.Jt.) сульфата метилепдиами.на г 1 л диметилс} льфоксида иагревают при 90-95° С в течен 1е 6 час при перемешивании. Смесь охлаждают до комнатной температуры, раз-бавляют равным объемом диоксаиа и фильтруют. Осадок промывают диоксаном к сушат, получают гядросульфат метилового эфира L-va-(3,4-димeтoкcибeкзил)-a-N-aмlИiOметилала 1ипа,
Б. Приготовлеппе L-a-(3,4-дпмeтoкcибeliзил) -а-гидразинпропиоповой кислоты.
70,1 г (0,2 моль} соли эфира из предыд и;ой стадии смешивают с 0,5 л п постеие ; Ю при охлаждении до О-5° С и перемеи1иваНИИ ирибавляют 21,2 г (0,4 моль} метокс;чда натрия. После ио,тучасового перемешивания ири О-5°С прибавляют 22,8 г (0,21 моль} третбутилгипохлорита нри охлаждении до О-5С и непрерывном перемешивании. Смесь при 0°С выливают при перемещиваиии В 10%-ную гидроокись иатрия (300 л/л). Смеси дают нагреться до комнатной телгпературы при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, :пока жидкость не разделится иа два слоя. Разделяют слой, водный слой промывают бензолом, затем подкисляют при охлаждении добавлением 6 н, соляной кислоты. Продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат, перекристаллизация из смеси метапол-вода ир.иводит к L-a-(3,4-димeтoкcибeIlЗ Iл) -а-гпдразинпроиионовой кислоте.
В. Приготовление L-a-(3,4-диoкcибeнзил)-агпдразпппропиоповой кислоты.
Кислоту, получепную в предыдущей стади,ч, деметилируют, как описано в примере 3,
П р и мер 5,
Л. Приготовленне L-4-(3,4-димeтo,кcl бeнзил)-4-метилтиогидаитоииовой кислоты.
К раствору 100 г (0,47 моль) L-a-мeтил-(3,4диоксифег1ил)-аланина и 0,6 г бисульфита патрпя в 500 мл воды ирибавляют 69,0 г (0,71 моль) роданистого калия и раствор нагревают 1 час ири 60°С в атмосфере азота. Прибавляют другую порцию в 69,0 г рода 1истого калия и продолжают нагревание еще 2 час. Смесь дистиллируют до тех нор, нока не перестанет ощущаться запах а-ммнака. Остаток разбавляют до нервоначального объема водой, прибаВляют 20 л(л 8 и. гидроокиси калия и смесь охлаждают до 15° С. Смесь хорошо перемешивают с 566 мл 8 и. гидроокиси калия и 376 мл диметилсульфата (3,6 моль) прибавляют с такой скоростью, чтобы температура смеси бькта ниже 20С. После 0,5 час дополнительного перемен1 1Ба П1я смесь экстрагнруют эфиром для удаления незначительных количеств гидантол.
Водный слой нодкисляют до рП 2 концентрированной соляной кислотой и фильтруют смесь. Осадок промывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают, нолучают L-4-(3, 4диметоксибсизил) - 4 - метилтиогидаитоиновую кислоту.
Б. Приготовление L-a-(2,4-димeтoкcибeнзил) -ц-гидразиипропионовой кис,1оты. К .ххлаждае.моп льдом смесн /4,6 г (0,2,-:) моль) гидамтоиновой кислоты в 500 мл 2,5 м. гидроокиси калия прибавляют раствор 440 мл 0,71 и. (0,312 моль) гипохлорита натрия. Через 5 мин после окончания прибавления раствор иагревают до 80° С в течение 1,5 час. После этого п эибавляют рав)ый объем толуола и 24 M.I 85%-иого гидразилгидрата и смесь интенсивно псргмсшивают при нрибавлснии 257 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь 0,5 (ОС неремешивают при 80° С, разделяют фазы и водный СЛОЙ промывают 500 мл толуола. Толуольный слой содержит 3,4-диметоксифенилацетон и продукты его конденсацин. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают горячим этанолом. Сннртовой раство-р нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламином и вьгпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат на воздухе. Сырой материал лерекристаллизовывают из смеси метанол- вода, получают при этом /.-а- (3,4-диметоксибензил) -а-гидразин.нронноновую кислоту. В. Приготовление L-a-(3,4-диoкcl бeнзил)-aгидpaзинпpoниoнoвoй кислоты. Кислоту, полученную в предыдупдей стадии, деметилируют, как описано ранее, получая при этом желаемое соединенпе. П р и м е р 6. А. Приготовле-ние метилового эфира L-a(3,4 -диметоксибензил)-а-Л-(аминогексафторизопропил)-аланина 126,65 г (0,5 моль) метилового эфира L-a-(3,4-диметоксибензил)-а-аланина, нолученного как в примере 3 и 82,5 г (0,5 моль) гексафторизопропилиденимина в диметоксиэтапе нагревают при 60-65° С в течение 0,5 час. Смесь досуха концентрируют в вакууме и остаток нерекристаллизовывают из смеси метанол - вода, получая при этом метиловый эфир L-a-(3,4-димeтoкcибeнзил)-a-N(аминогексафторизонропил) -аланина. Б. Приготовление L-a-(3,4-димeтoкcибeпзил) -а-гидразинпропионовой кислоты. К охлаждаемой льдом смеси 83,67 г (0,4 моль) замещенного аланина, полученного в предыдущей стадии, в 480 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 705 мл (0,50 моль) 0,71 к. гипохлорита натрия. После 5 мин при О-5°С смесь нагревают при перемешивании до 80° С и при этой температуре выдерживают 1,5 час. Затем смесь охлал дают ирнме1)но до 35° С, подкисляют до рН 2 и снова нагревают нри80°С и неремешивании 1,5 час. Смесь охлаждают до комНатиой температуры, носледовательно экстрагируют двумя равными объемами толуола. Вод.ную фазу концентрируют досуха в вакуу,1е н вьицелачнкают остаток этанолом нрИ температуре кипения. Устанавливают рН этанолыюго экстракта равным 6,4 добавлением диэтнламина н отфильтровывают остаток. Промывают его этанолом и сушат, получают сырую L-a- (3,4-диметокснбензил)-а-гидразиннрониОН-овую кислоту. Сырой материал иерекристаллизовывают из смесн метанол-вода. В. Г1рн -огов.ле11ис L-a- (3,4-диоксибензнл) -а1ИДраЗ П:;риН. КИС.ЮТЫ. Кислоту, нолучеиную к предыдущей стадии, деметилируют, как описано занее, для нолучеjiHH желаемого продукта. П р п м ер 7. Приготовление /.-а-(3,4-Д11бсм1зилокси)-а-ме нлфеннлалаппна. 238,24 г (1,0 моль) сесквнгндрата /.-(-метилД юкснфенилаланина обрабатывают 2,5 л толуола н смесь подвергают азсотро:п1ой нерегонке. Отделяют воду, а толуол возвран1,ают в сосуд для нерегонкп с номонияо водяного сепаратора. Когда ВОДЬ больню уже не отделяется, с.месь досуха к()нце1 три)уют в . Остаток помещают в 2 л метанола, охлаждают до 5-10°С, через раствор нронускают сулой хлористый водород до .насыщения раствора. Смесь оставляют па 42 час при комнатной температуре, затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток помендают в 2 л метанола и 1гри нере мешиванни н охлаждении прибавляют 167,4 г (3,1 моль) метнлата натрня. Прнбавляют нри перемешивании 233,2 г (2,0 моль) хлористого бензола и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 4 час. Прибавляют воду, смесь сильно ноД1иелачивают (рН 12) гидроокисью натрня и 2/ot кипятят с обрат1 ым хо.юд.ильинком. ) jiepci-oняют до тех пор, пока пс будет нолпостгяо удален метанол. Остаток охлаждают до 35° С, подкисляют концептрпровапной соляной кислотой до рН 2,5 и фильтруют. Сырой продукт промывают водой, сушат и нерекрнсталлизовывают из смеси вода-метанол, нолучают L-a-(3,4-дпбензилокси)-а-метилфеннлаланин. 205,7 г (0,5 моль) аминокислоты, нолучс: ной в предыдущей стадии, растворяют в 2 л метанола и при охлаждении до 5-10°С через раствор до Насыщения нропускают сухоп хлорнстый водород. С.месь оставляют нрн J«)Mпатной те.мпературе на 42 час и затем досуха концентрируют в вакуу.ме. Остаток смешивают с 5 л эфира и при пере.мешнвапнн ирибавляют 32,6 г (0,5 мол) триэтиламина для выделения а.мипокислоты из ее солянокислой солж Смесь фильтруют, промывают эфиром п для следующей стадии разбавляют эфнр;).м до 10 мл. К хорошо охлаждаемому (-25°С) пиридину в количестве 500 мл прибавляют при иереме1нивапии 131,4 г (1,0 моль) хлораля. В смесь перегоняют лри -78° С 20,8 лгл аммиака, нотам поддерживают температуру от--25 до -30° С, Реакционную смесь нагревают до ком 1атной температуры, присоединяют конденсатор (о.хлаждаемый водой), с.месь нагревают до те.мпературы киненпя и дистиллат, который скапливается в коиденсаторе, перегоняют в перемешиваемый эфирный раствор метилового эфира L-a-(3,4-дибeнзилoкcи)-a-мeтилфe;lилаланина, охлаждаемый на бане с ацетоном и сухим льдом. Эфирной смеси дают агреться до комнатной температуры нри неремеп1ивании, затем ее
KOiiueiiT)ii nioT досуха при перегонке. Остаток кр11сг;1:,чпз}ют из метя пола, получают етпловыи эфир L-a- (3,4-днбеизплокснбе11зил) -U-.V- (амииотрпх.юэтил) -аланина.
Прнготонлеппс /-.-а-(3,4-дибеизплокспбепзнл) -и-гидразп11про.1иоповоп кислоты.
К 55,10 г (0,1 моль эфпра, получеппого в предыдущем стадии, в 0.5 л бензола постепенно прибавляют при О-5° С 11,4 г (0.105 моль) третичпобутилгинохлорпта. Смесь при перемешиваппп нагревают до 25°С н выдерживают нрп iroii TeM:iei)aType и перемепшванпп в течение 2 час. Смесь выливают нри пере.ме1ппвании в 150 мл 0%-11он гидроокиси натрия ирп 0°С. Смеси дают нагреться до комнатной темнературы н продолжают пенре1)ыв:1о нере.меП1пвать до тех нор, нока жидкость не разделится па два елоя. Слоп разделяют, водный слой пром1 1вают бензолом, затем подкпсляют, добавляя О п. соляную кислоту. Продукт отде.1Я10т (|)и,1ьт)овапием, промывают, сушат, нерекристаллизовывают из воды, иол)чают -L-a(3,4 -дибензилоксибепзил) - а- гпдразиппронионовую кислоту,
Прпгоювлеппе А-«-(3,4-дпо:чС 1бензил)-(/.-г11Дразинпронионово кпс.юты.
Кислоту, по.тучеипую в нредыдуихеГ стадии, дебензилируют, как было описано д.тя деметп.щропания, по, целевой продукт.
П р е д м е т и з о б ) е т с i ii я
Способ п(),-1учення иропзводшях 1-а-гид)а31П1-р-феп;1Лиропи(1Новоп кислоты обн1ей фор:1| лы I
Кз В,4
I
СН-С-СООР.5
HN-WH2
I
где RI
-2 - водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая «е более 6 ато.мов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа;
Кз Ki - водород или алкилгрулпа, содержащая ие более 6 атомов углерода,;
As - водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода,
отличающийся тем. что /,-изомер соединения общей формулы 1
Кз 4
CH-C-COORs Н -Х-ТЯНл
П
где нмеют указапные выше значения; .-грунна-С-, SOa или-C(R5)2, где Re-
S водород НЛП нолпгалоидалкпл,
подвергают взаимодействию с галоидируюIinM агентом н водным основанием с последуюпи1м выделеп;1ся целевого продукта из: естны.1 способом.
Приоритет по нрнзпакам:
18.12.69прп RI и водород, океи- или а,1;;окс1 групна, со.)жащая пе бо,тее 6 атомов ,гле1)ода. феннлокеп- пли бензплокслгруппа;
, - 150ДО)ОД;
Rj - .,)д ;|л;1 алкплгруппа. содермуащая
не более 6 атомов хглерода; /Y- - вод(|род;
25.03.70лрн - ллкилгруппа. еодержапитя i:e более ( .то.мо:; уг,терода.
npHopiiror c;) заявке Ло 1600685/23-4, 13 KOTiipoii выделена пастоян1ая, где - ;ггом мет;лла плп алкнлгрупна, содержащая не 6f, (i атомов углерода, псчпслять от 1712 70 г.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения гидразин- -фенилпропионовой кислоты | 1972 |
|
SU539522A3 |
Способ получения замещенных - -гидразино- -фенилпропионовых кислот | 1970 |
|
SU701530A3 |
Способ получения 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов | 1978 |
|
SU895288A3 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ(±)-дяс-1,2-эпоксипропилФОСФОновой кислоты | 1972 |
|
SU328587A1 |
Способ получения 7-ациламидо-7метокса-3-р-3-цефем-4-карбоновой кислоты | 1972 |
|
SU454742A3 |
Способ получения производных тиазолинилкетобензимидазола | 1976 |
|
SU645578A3 |
Способ получения гетероциклических соединений | 1975 |
|
SU659088A3 |
Способ получения производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей | 1976 |
|
SU701539A3 |
Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола | 1981 |
|
SU1243623A3 |
Способ получения сложного эфира 3-замещенной метил-7-ациломидо-7-метокси-2-цефем -4- карбоноаой кислоты | 1971 |
|
SU589918A3 |
Авторы
Даты
1974-12-30—Публикация
1970-12-17—Подача