Способ получения замещенных - -гидразино- -фенилпропионовых кислот Советский патент 1979 года по МПК C07C241/02 A61K31/15 C07C243/18 

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе замещенных L-a-гид-, разино-/3-фенш1пропионовых кислот общей формулы

СН -С-СООКз

1Ш101,

а

водород или гидроксил;

и Rj RS

где RI водород, металл или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

R4 - водород или низший алкильный радикал, которые обладают биологтгеской активностью и могут найти применение в медицине.

В пахентно-техчической литературе широко описаны методы разделения рацематов на оптические антиподы, основанные на различии в физических свойствах диастереоизомерных с лей рацемата с оптически активными соединениями 1,

Использование известного метода позволяет .получать новые биологически активные замещенные L-a-гидразино- -фенилпропионовые кислоты общей формулы 1.

Цель изобретения - разработка способа получения замещенных Ьа-гидраз1шо-(-фенилпропионовых кислот общей формулы I, обладаю- щих биологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения замещенных L-a-гндразино- -фенилпропионовых кислот общей формулы I, заключающимся в том, что рацемат или смесь Ог1--изомеров замещенной а-гидразино-/3-фенилпрошюновой кислоты подвергают разделению на изомеры.

По предлагаемому способу рацемат или другую смесь D-, L-йзомеров соединения а-гидразнна-а-метил-р-фешшпропионовой кислоты подвергают разложению на составные части. Это может быть осуществлено обычным образом.

При обработке рацемата оптически активным изомером ацилирующего агента, образующего диастереомерную пару, которая может быть разделена на компоненты, предпочтительно, фракционной кристаллизацией. Выделенное активное соединение гидролизуют водным раствором кислоты или основания при температуре 75-165°С. В качестве ацилирующих агентов используют галоидангидриды кислот, ангидриды кислоты и смешанные ангидриды d- или L-формы камфорной кислоты, камфорсульфокислоты, дибензиловинной кислоты, дитолилвинной кислоты, яблочной кислоты, пироглютаминовой кислоты, метилхлорформиата, а-фе{шл-а-метилуксусной кислоты, атролактоновой кислоты и метоксиуксусной кислоты.

Ацилирование проводя в раствор при температуре от -70 до . Подходящими растворителями являются: вода, метанол, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, гексан, хлороформ нли метилекхлорид. В некоторых случаях предпочтительнее использовать основания-растворители, такие как пиридин, чтобы остановить рсакШ1Ю на стадии образования желаемого про.дукта. Предпочтительная температура реакции лежи в интервале от -15 до +80°С.

Образовавшаяся при аидаировании диастереомерная пара может быть легко разделена фракционной кристаллизацией, с затравкой или без нее, хроматографически или другим обычным способом. При использовании затравочных кристаллов высокий выход может быть получен при фракционной кристаллизации.

Разделение рацемата может быть также проведено с помощью различных оптически активных оснований, таких как а-фенетиламин, бруЦИН, стрихнин, эфедрин, хинин, ХИНИЦИН, Ц1 НХОнин, цинхонидин и морфин. Такие основания реагируют с карбоксильной группой с образованием диастереомерной пары, которая может быть разделена фрикционной кристаллиза1,даей.

Разделение рацемата на составные части можно проводить непосредственно с а-гидразинпропионовой кислотой, ее ацетштьиым, формильным, трифторадетильным или бензоильным производ} ым. Такую фракционную кристаллизадию можно проводить непрерывно.

В этом етучае разделение рацемической смеси может быть проведено при 60-100 С в растворителе, содержащем такое количество солеобразующей кислоты, что 0-20% рацемической смеси присутствует в виде соли. Насыще1шый раствор фильтруют, фильтрат затравливают желаемым энантиомофром с последующим охлаждением до 5-40°С. Когда этот процесс осуществляют непрерывно, маточная жидкость после фракционной кристаллизации может быть использована для растворения рацемической смеси.

Пример 1. Получение и разделение диастереомеров а- (Р-метоксиадетилгидразо) -а-метил-(3-(3,4-диметоксифенил)1ропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 10 ммоль рацемата а-гидразин-а-метил-/3- (3,4-диметоксифенил)-пронионовой кислоты в 50 мл 2%-ногр раствора бикарбоната натрия прибавляют 12 ммоль -ментоксихлорформиата и смесь перемедшвают в течение 3 ч, затем подкисляют до рН 3 и продукт отделяют фильтрованием. Полученный продукт представляет собой смесь D- и 1-о;-(1-метоксиацет1гШГидразо)-а-метил0 -/3-(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты.

Натриевую соль смеси D-, L-изомеров получают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее одним эквивалентом гидроокиси натрия. Натриевая соль выпадает из раствора и ее растворяют в смеси метанола и воды. Затем прибавляют гексан до тех пор, пока раствор не помутнеет. Осаждающийся L-изомер отделяют фильтрованием и гидролизуют при кипячении в растворе кислоты. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чистая 1-а--гидразин-а-метил-)3- (3,4-диоксифенил) -пропноновая кислота имеет т.шт. 203-205°С (разлож.); а -17,3° (с 2, CHjOH).

Анализ:

C,oH,4N204-H20

Вычислено, %: С 49,17; Н 6,60; N 11,47.

Найдено, %: С 49,13; Н 6,74; N 11,19.

П р и м е р 2. А. Получение и разделение диастереомеров метилового эфира L-a- (d-ацетилатролактилгндразо) -(3-фенилпропионовой кислоты.

0,5 .моль р&цематической о:-гидразин-(3-фенилнропионовой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре и смесь оставляют на 40 ч, затем концентрируют досуха в вакууме, промывают один раз метанолом и опять растворяют в 200 мл метанола. К раствору прибавляют диэтиламин до рН 8, охлаждают до 0°С, через час фильтруют и сущат осадок, получают рацемический метиловый эфир а-гидразш-{о-|3-фенилпропионовой кислоты,

К 88,09 г (0,5 моль) d-0-ацетилатролактоновой кислоты прибавляют 119 г (1 моль) охлажденного хлористого тиснила, кипятят 2 ч, затем конценфируют в вакууме при 50° С для удаления избыточного хлористого тионила и растворенных газов.

К 97,12 г (0,5 моль) метилового эфира а-гидразино-;3-фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемешиваемой и охлажденной до 20-25°С смеси прибавляют полученный на предьщущей стадии d-G- ацетилатролактихлорид, оставляют на ночь при 25° С, концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, получая обогащенный L-изомером метиловый эфир L-a- (О-ацетилатролактил(Гидразо) -(3-фенилпропионовой кислоты. Б. Получение Ьа-гидргзино-|3-фенилпропионовой кислоты. 38,44 г (0,1 моль) эфира, полученного в примере 1, гидролизуют 150 мл 6 н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обрат ным холодильником. Смесь охлаждают до ком натной температуры и экстрагируют эфиром. После сушки Мд504 эфирный раствор концен рируют для удаления d-атролактоновой кислоты Водную фазу концентрируют досуха, растворя ют в метаноле и прибавляют диэтиламин до рН 6 через час L-a-гидpaзш o- 3-фeнкnпpoпиoновую кислоту отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей 0,5 г бисульфита натрия. П р и м е р 3. Получение Ь(3-(3,4-диоксиф нил) -а-гидразинопропионовой кислоты. К 7,6 г (0,05 моль) L-винной кислоты в 50 мл метанола прибавляют при 50° С 21,22 г (0,1 моль) 1-|3-(3,4-диоксифенш1)-а-гидразинопропионовой кислоты в 100 мл метанола после охлаждения, концентрируют смесь, разбавляют эфиром, нагревают и при охлаждении трут стеклянной палочкой до тех пор, пока не появятся зародыши кристаллов. Эти зародыщи используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25°С. Смесь охлаждают до 0°С, фильтруют, промывают и сущат, получают L-винную соль Ь-/3-(3,4-диокскфенил) -а-гидразинопропионовой кислоты. К 212,21 г (1 моль) D, (3,4-диоксифе нил)-а-гидразинопропионовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1,4 л метанола при 60°С, прибавляют 37,5 г (0,25 моль) 1-вш1Ной кислоты, после растворения смесь охлаждают до 25°С, затравливают ранее получе1шой солью винной кислоты и оставляют на ночь при 25°С. Затем смесь охлаждают до 0-5 С, фкдьтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды, получают L-винную соль и-|3-(3,4-диоксифенил -а-гидразинопрошюновой кислоты. 57,44 г (0,1 моль) тартрата, полученного на предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении прибавляют 10 н. едкий натр до рН 6,4. Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок получают Ьа-гидр; зи1 -| - (3,4-диоксифенил)-пропионовую кислоту, т.пл. 197°С (разлож.) C9H,jN204-H20. Вычислено, %: С 46,95; Н 6,13; N 12,17. Найдено, %: С 47,08; Н 5,84; N 12,29. УФ-спектр (раствор ВО, 1 н. HCI): нм (1д 3.44). al -14° (с 1,0; 1 н. HCJ). П р и м е р 4. Получение метилового эфира D, (3,4-диоксифенил)-а-гидразинопропионовой кислоты. в раствор 212,21 г (1 моль) D, L-/3-(3.4-диоксифенил) гидразинопропионовой кислоты в 1 л метанолапри 0,5С пропускают газообразный хлористый водород до насыщения. После выдерживания смеси в течение 24ч ;при 20-25 С ее упаривают, досуха в вакууме. Остаток растворяют в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моль) метклата натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до объема 2 л. К концентрату прибавляют 100, 1 г (0,5 моль) d-камфорной кислоты, затем эфир, после чего смесь подогревают. Затем смесь охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь оставляют на 18 ч при 25°С, охлаждают до 0-5°С, фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получают d-камфорную СОЛЬ метилового эфира L-j3- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты. 63,94 г (0,15 моль) соли,, полученной на предыдущей стадии, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч с 100 мл 2 н. соляной кислоты. Затем смесь охлаждают до lO-lSC, подщелачивают до рН 6,4 10 н. гидроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовьтают из воды, получают 1-(-(3,4-диоксифенил)-а-гидразинопрошюновую кислоту; т. пл. 197°С. П р и м е р 5. А. 45 г D, и-а-(3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты растворяют в 115 мл 1 н. соляной кислоты при 45°С, фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 5°С 5 г L-a-(3,4-диoкcибeнзил)-а-гидразинопропионовой кислоты. Затем насыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и вьщерживают в течение часа при 25° С. Выпавший осадок промывают двумя порциями воды по 15 мл и сушат в вакууме, получают (3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионов ю кислоту, т.пл. 208°С (разлож.). Б. Маточную жидкость из предыдущей стадии (А) объединяют с 5 г D, Ьа-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинопропионовой кислоты и нагревают до 45° С, фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 г D-a- (3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты и охлаждают при 25° С в течение получаса, закристаллизовавшееся вещество вьщеляют, как описано выще. В. Маточную жидкость от предшествующей стадии (Б) объединяют с 5 г D, L-a-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты в соответствии р процедурой стадии А при получении Ьо-(3,4:даоксибензш1)-а-гидра ино-пропионовой кислоты. П р и м е р 6. В сосуд А загружают 195 м 0,1 и. соляной кислоты и 19 г D, L-a-(3,4-диоксибензил) -й-падразинопрошюновой кисло ты, тестообразную пасту нагревают до 45°С на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всего процесса. Трубоп вод из сосуда А идет через фильтр и разделя ется на два трубопровода, которые идут к сосудам Б и В. В сосуды Б и В загружают 12 г D, 1-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты в 230 мл 0,1 и. соляной кислоты при 25°С. -Раствор фильтруют и вводят в сосуд Б, а оставшееся количество - в сосуд В. В течение всей операции сосуды Б и В выдерживают при температуре 25°С. В сосуд Б вводят 1,35 г L-a (3,4-диoкcибeнзил) -a-гидpaзинoпpoш oнoвoй кислоты, а в сосуд В вводят 1,35 г 0-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты. Раствор из сосуда А перекачивают со скоро стью 2 мл/мин в сосуды Б и В. Сосудь Б и В с помощью переточных трубопроводов связаны с перетоками из сосудов Б и В и также с сосудом А. Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнителып 1е количества D,-L-рацемической смеси для поддержания наь. сыщенного раствора. D и L-изомеры удаляют через одинаковые промежутки времени и,. когда необходимо, вводят дополнительные затравочные кристаллы. Таким образом осуществляется непрерьшное разделение рацемата для выделения Dи L-изомеров. Формула изо-бретения Способ получения замещенных L-a- гидразиио-|3-фенилпропионовых кислот общей формулы. снг-с-соокз (X) №INHj где RI к -водород или гидроксил; -водород, металл или алкильньш радикал с 1-6 атомами углерода; R4 - водород или низший алкильный радикал, отличающийся тем, что рацемат или смесь D-, L-изомеров замещенной а-гидразшю-|3-фенилпропионовой кислоты общей формулы Л подвергают разделению на изомеры. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов, М., Мир, 1965, с. 63-98.