38 Восстановление соединений обшей фор мулы II проворят водородом в момент выделения при взаимодействии активного металла, наприк ер цинка, с кислотой, такой как уксусная, при нагревании от 40 до . Если R не водород, то новые соединения получают алкияированием соединений, у которых R - водород, подходящим реагентом формулы R-галоген, где галоген - хлор, бром или йод. Реакцию обыч но проводят в среде инертного растворителя, такого, как бензоп игга топуоп. Однако в качестве растворителя можно использовать алкилируемый реагент в заБисимости от его фиа1юских свойств в достаточном избытке. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии акцептора кислоты, например неорганического карбоната, такого как карбонат натрия, органического основания, такого как пиридин, или смолы основного характера. Можно использовать температуры порядка 5О-1ОО С в течение от 1О ч до 5 дн. Новые соединения обшей формулы 1 можно расц ппять на оптические изомеры стандартными способлми, такими как образование диастереомерных пар при об разовании солей с оптически активной кислотой, такой, как (-) ди-|п-толуол-о-винная кислота и, или (+)-ди-)т-толуол-1-винная кислота, с последующей фра ционной кристаплизапией и регенерацией свободного основания. Исходные соединения и способы, применяемые для получения промежуточных соединений в процессах, описанных выше приведены в примерах. Аддитивные соли соединений имина с кислотами образуются смешиваявем раст вора имина с раствором фармадевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как хлористоводородная, фумаровая малеиновая, янтарная, уксусная, лимонная, винная, фосфорная и т.п. По способу лечения новые имины способны дать эффект снятия страха, не вызывая чрезмерного успокоения ипн сонли вости, в дозировках примерно О,0150 мг на кг веса тела, предпочтительно 0,05-10 мг/кг веса тела, при приеме 1-4 раза в день. Кроме того, новые сое динения полезны в качестве мышечных релаксатов, противосудорожных средств, а также для лечения экстрапирамидапьных расстройств при сравнимых уровнях дозировок. 8. П-р и м е р 1. 5-Мотип-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(а ,d )циклогептен-5, 1О-41МИН и его оксапат. Стадия А. Получение 1О-(1-п;ипepи- дил)-5H-дибeнзo(a , d)циклoгeптeн-5-oнa. Смесь 71,3 г 10-бром-5Н-дибензо (о , сЗ)ш1Клогептен-5-она, 5О мп пиперидина, 1 л трет-бутанола и 33,6 г трет- бутилата калия перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют досуха. Остаток смешивают с водой и декантируют. К остатку псибавляют метанол, смесь фильтруют и получают 59,8 г 1О-(1-пиперидил)-5Н- ибензо(с( ,d )циклогептен-5-она, т.пл. 103-105°С. Стадия В. Получение 5-окси-5-мeтип- -10-(-ш пepидил)-5H-дибeнзo(C , d)циклогептена. Раствор 140 мл 1,8 моль раствора метиллития в эфире и 250 мл эфира при 5-10 С в атмосфере азота обрабатывают по каплям раствором 59 г 1О-(1-пипередил)-5Н-дибензо( Q , с )циклогептен-5-она в 250 мл тетрагидрофурана. По истечении 2 ч смесь выливают в лед и выдерживают до его плавления. Смесь тщательно экстрагируют эфиром, экстракт высушивают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, остаток непосредственно используют на последующей стадии. Стадия С. Получение 5-метилен-10-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензо(о , сЗ ) циклогептена. Карбинол, полученный на стадии В, растворяют в 500 мл 10 н. этанольного раствора хлористого водорода и 30 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривают, остаток экстрагируют 500 мл бензола. Экстракт высушивают и концентрируют досуха. Остаток экстрагируют 30 мл кипящего гексана. При охлаждении экстракта выпадает в осадок 18,5 г твердых .частиц, которое после перекристаллизации из гексана дают 16,5 г 5-метилен-10-оксо-10,11-дигндро-5Н-дибензо(о| , в)циклогептена, т.пл. 84-86°С. Стадия D. Получение 10-гидроксимино-5-метилен-10Д1-дигидро-5Н-дибензо(а ,d )ш1клогептена. Смесь 16,5 г оксосоединения, подученного на стадии С, 6,6 г хлоргидрата гидроксиламина, 8,2 г ацетата натрия и ЗОО мл метанола нагревают при кипячении с обратным хоподипьником в течение 5 ч. Растворитегаь упаривают и остаток обрабатывают 25О мл воды. Смесь экстрагируют трижды по 150 МП эфира, фильтруют и упаривают с получением
16,8 г 1О-гидроксимино-5-метилен-10, И-дигидро-5Н-дибензо(С1 , d )ш клoгeптeнa, т.па. 156-16О С.
Стадия Е. Получение 10-гидроксами- но-5-метилен-10, 11-дигидро-5Н-/шбензо(0| ,d )циклогептена.
Смесь 15,3 г оксима, полученного на стааии В 500 мл метанола, 12 г цианоборгиарица натрия в 45О мл метанола обрабатывают по каплям 12 мл 12 н. раствора хлористого водорода в 50 мп метанола более 5 ч, а затем смесь перемешивают в течение ночи при комнат ной температуре. Растворитель упаривают, остаток перемешивают с 2ОО мл . 1 н. раствора соляной кислоты, подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют трижды по 175 мл эфира. Соединенные экстракты высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток промывают метанолом с получением 9,6 г 10-гидроксамино-5-метилен-1О, 11-дигидро-5Н-дибензо(с( , J ) циклогептен,1, т.пл. 145-1 .
Стадия F, Получение 12-окст-5-мe- тил-lO,ll-дигидpo-5H-дибeнзo(c ,d )циклопентен-5,10-имина.
Раствор 8,8 г гидроксаминосоединения, полученного на стадии Е, в 2ОО мл ксилола добавляют по каплям к 80 мл кипящего ксилола. После кипячения в течение часа с обратным холодильником растворитель упаривают, остаток обр)аба- тывают 250 мл воды и 7 мл соляной кислоты, и смесь промывают 1ОО мл эфира, промывную жидкость стшвают. Водную фазу подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют трижды по 1ОО мл эфира. Экст- ракт высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана с получением 8,5 г 12-окси-5-метил-10,11-ди- гидро-5Н-дибензо(с1, d )циклогептен-5, 1О-имина, т. пл. 141-144°С.
Стадия Q. Получение 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо( CJ ,d )циклогептен- -5,10-ими на и его оксапата.
Смесь 1,2 г оксимнна, полученного на стадии F, 7 мл уксусной кислоты и 1,2 г цинковой пыли нагревают при 6070° в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют
и полученную лопешку промывают 200 мл эфира и 50 МП воды. Фильтрат подшела- чивают 5%-ным pactEЮpoм гидрхюкиси натрия и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха с получением 1,1 г продукта. Его растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают 0,6 г щавелевой кислоть в Ю мл ацетона. После охлаждения в течение ночи собирают 1,2 г 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибен30(а ,d )циклогептен-5,1О-имина, т. пп. 203-2О6 С (с разл.), который после перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном имеет т. пл. 215-217 С (с
разл.).
Пример 2. 5-Этил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(О ,d )циклогептен-5, 10-имин.
Стадия А. Получение 5-этилидон-10i -оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а , d Vциклогептена.
К перемешиваемой суспензии бромистого этилтрифенипфосфония 21 г, О,О57 моль в эфире (400 мл) добавляют по каплям бутиллитий в гексане (48 мл, 1,3 моль). К полученному раствору добавляют раствор 1-(5кето-5Н-дибензо( а , сЗ )циклогептен-1О-ил)-4-метилпиперазина (13,5 г, О,О44 моль) в тограгидрофуране (100 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, собирают и выливают в ледя1гую воду (30(5 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром ( мл). Соединенные органические растворы концентрируют при пониженном давлении. Концентрат перемешивают со смесью 1 н. раствора соляной кислоты (ЗОО мл и эфира (300 мл). Эфирную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют эфиром, соединенные эфирные растворы высушивают над сульфатом натрия, фильтру ют, фильтрат концентрируют до 1ОО мл. Окись трифенилфосфина удаляют фильтрованием, фильтрат Т хроматографируют на силика- геле, который элюируют хлороформом и получают 10,2 г (98%) 5-эгилицен-1О-оксо-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(О ,d )- циклогептена, т. пл. 93-95°С.
Следуя методике, описанной в примере 1 (стадии D - (j ), но заменяя 5-метилен-Ю-оксо-1О ,11-дигидрх -5H-дибeн- зo(C, d )диклогептен, применяемый на стадии Ti, на эквимолекулярное количество 5-этипиден-10-оксо-10,11-дигидро-(О|, d)unKnorenTeHa, получают последовательно:5-этиш1ден-1О-гидроксимино-10,11 - -дигидро-5Н-дибензо(С1 ,6 )циклогептен (выход 86%), т.пп. 1.28-131°С; . 5-этитгаден-1О-гидроксамино-10,11 -дигидро-5Н-дибензо(а ,d )1шкпогептен (выход 89%), т, пл. 121-124°С; 5-эти п-12-ОКСИ--10,11 -ди ги дро-5 Н-дибензо(О , d )цикпогептен-5-1О-имин (выход 21%), т. пли 112-И6 С; 5-этип-10,11-дигидро-5Н-дибёнзо- ( Q , d )циклогептен-5, (выход 9О%) и его гидрооксапат, т. пл. 240241°С. Используя в основном методику, опи санную в примере 2, но заменяя броми тый этилтрифенилфосфоний, применяемый на стадии А, на эквимолекулярное количество реагента Виттига формулы (СьИ5)а+сн2Я Свг-9), где -СНJR - метил, пропил или бутил получают соединения фор мулыгде - метил, пропил (т. пл. 293-299,5°С) в виде соединения с НСР СН и радикал формулы Чснс1),,,,, Пример 3, 3-(и 7 )-Бром-5-м тил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(с1 ,d )ци логептен-5,10-имин. Стадия А. Получение 3,1О,11-трибром-5Н-дибензо( Q , d )1Шклогептен-5она. Раствор брома (53 г, 0,33 могаь) в ледяной уксусной кислоте (125 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 3-бром-5Н-дибензо(С( , в)циклогептен-5-она (71,25 г, 0,25 моль) в ледяной уксусной кислоте (775 мл). После перемешивания смеси при комнат- иой температуре в течение нескольких часов твердые частицы собирают, промы вают ледяной уксусной кислотой и высушивают. Выход составляет 105,8 г (95%), т. пл. 173-175t. Стадия В. Получение 3,10-дибром-5Н-дибензо(а , в)ииклогептен-5-она и 3 ,11-дибрюм-5Н-дибензо(а , d)nnKnoren тен-5-она. Продукт, попученный на стадии А, добавляют к перемешиваемому раствору гидроокиси натрия (28 г, 0,7 моль) в метаноле (2 п). Густую смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,25 ч. После охлаждения осадок собирают, промывают метанолом, а затем водой, высушивают и получают 81 г (90%) смеси 3,1О-дибром-5Н-дибензо(О , d )ш клогептен-5-оиа и 3,11-дибром-5Н-дибензо( d , d )1шклогептен-5-она (т. пл. 146-156 0. Стадия С. Получение 3-бром-1О-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(С1 , d )- цикяогептен-5-она и 3-бром-11 -(4-ме- тилпиперазинил)-5Н-дибензо(О , d )циклогеп те н-5-она. Трет-бутипат калия (6,8 г. О,Об мопь) добавляют к перемешиваемой суспензии 3,10-дибром-5Н-дибензо(а , б)циклогептен-5-она и 3,1 l-дибpoм-5H-дибeнзo(a , в)цикпогептен-5-она (18,2 г, 0,05 MOTib) 4-метилпиперазина (1О мл) и сухого трет-бутилового спирта (2ООмл) при комнатной температуре и атмосфере азота. Темно-оранжевую смесь нагревают до кипения в течение 2 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпивают в примерно 800 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают смесь 3-бг)ОМ-10-(4-метилпнперазинип)-5Н-дибензо(а , d)циклoгептен-5-она и 3-бром-11-(4-метилпиперазииил)-5Н-дибеизо(а , d )циклогептена-5-она в виде камедеподобного ос татка красновато-желтого цвета. Выход составляет 19, г (1ОО%/. Стадия D- Получение З-бром-5-метил-1О-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(d , d)imKnorenTeH-5-OHa и З-бром-5-метил-11-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(О , d)циклoгeптeн-5-oлa. 85 мл 1,6 моль раствора метиплития в эфире добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, получаемого на стадии С (18 г, О,О47 моль), в эфире (2ОО мл) и тетрагидрофуране (60мл), охлажденного на ледяной бане в атмосфере азота. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают на льду и подвергают гидролизу добавлением воды по каплям. После добавления воды и эфира слои разделяют, и водную фазу повторно экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высуши- вают над безводным супьфатом натрия и упаривают. Попучают смесь 3-бром-5- -метил-10-(4-мети1тпиперазинип)-5Н-ди- бензо(С| , d )иикпогептен-5-опа и 3-бром-5-метип-11 -(4-метип-пиперази « нип)-5Н-дибензо{а , 6)циклогептен-5опа в виде стекловидного остатка темно желтого цвета. Выход составляет 18 г Стадия Е. Получение З-бром-5-метилен-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а , d)-1шклогептен-10-она и 7-бром-5-метилен -1О,11-дигидро-5Н-дибензо(3 , d )ииклогептен-10-она. Смесь продукта, полученного на стадии 1Э (18 г, О,О45 моль) 95% этанопа (8О мп) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения в течение 1 ч. Смесь состоит из маслянистой бурой фазы (внизу) и водной спиртовой фазы (вверху). Послецнюю цекантируют, и спирт отгоняют под вакуумом. Остаточную водную смесь экстрагируют хлороформом. Ранее полученное бурое маспо растворяют в хлороформе, и соединенные хлороформенные фазы промывают водой и вы сушивают над безводным сульфатом магния. Упаривание отфильтрованного экстракта приводит к получению сырого продукта в виде стекловидного остатка тем но-Желтого цвета. Этот материал хрома тографируют на колонке с силикагелем, элюируя толуолом. Упаривание соединенных фракций приводит к получению часги но очищенного продукта в вице мае лянистых твердых частиц (8,5 г). После растирания с циклогексаном получают один из изомеров продукта в виде белых твердых частиц. Выход составляет 2,6 г (т. пл. 125-158 С). Две перекристал- лизашга из циклогексана дают продукт с т. пл. 158-163 С. Упаривание первой циклогексановой маточной жидкости позволяет получать другой изомер продукта в виде темно-желтого масла. Растиракие последовательно трижды по 1О мл гексана приводит к образованию желтых твердых частиц с выходом 3,3 г (т.пл. -75-83 С). Две перекристаллизации из гексаиа приводят к получению продукта с т. пл. 84-89°С. Изомер с более высокой точкой пла&ления (т. пл. 160-164°С), имеет струк турную формулу назван 7-бром-5-мстилен-1О,11-дигидо-5Н-дибензо(С| , d )ш1клогептен-1Оном. Другой изомер, З-бром-5-метилен1О,11-дигидро-5Н-дибензо(с1 ,d )аиклоептен-10-он (т. пл. 84-91 С), имеет труктурную формулу О Стадия F. Получение 3 (и 7 )-бром5-метил-ICf, 11-дигидро-5Н-дибензо- (О ,(J )циклогептен-5,1О-имнна. Используя методику, описанную в примере 1 (стадии D-Gi)jHO применяя вместо 5-метилен-1О-оксо-1О,11-д.игид- ро-5Н-дибензо(С1, d )циклогептена эк - Бимолекулярное количество соответст вуюшего 3- и 7-бром111Х)изводного получают последовательно следующие соедиения:стадия Г:3 (и 7)-бром-10-гидроксимино-5-метилен-10,11-йигидро-5Н-ди бен- 3o(C3f ,d )циклогептен, т. пл. соответственно 171-175 и 179-18lC; стадия G .3 (и 7)-бром-1О-гидроко. амине-5-метилен-10,11-дигидро-5Н-ли- 6eH3o(CI,d) циклогептен, т. пл. соответственно 149-153 и 136-13 9 С; стадия Н: 3 (и 7)-бром-12-окси-5- -метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а, d )циклогептен-5,1О-имин, т. пл. соответственно 175-180 и 187-189°С; стадия I . хлЬргидрат 3 (и 7 )-бpoм- -5-мeти л-10,1 l-дигидpo-5H-дибeнзo(C(,d )циклогептен-5,1О-имина, т.пп. выше ЗОО°С. Аналогично получают следующие соединения:3 -бром-5-мети л-10,11 -ди ги дро-5 Н-дибензо(Р,и )циклогептен-5,1О-имин; 2-бром-5-этил-10,11-дигидро-5Н-дибензо( 01, d )циклогептен-5,10-имин; 7-бром-5-эти л-10,11 -ди гидро-5Н-дибензо( 0||d )циклогептен-5,10-имин. Пример 4. Соль фумаровой кислоты 1О,11-дигидро-5,12-диметил-5H-дибeнзo(Q,d )циклогептен-5-имина, Стадия А. Получение 10,11-дигидро-12-этоксикарбонил-5-метил-5Н-дибензо( Q,d )циклогептен-5,10-имина. Смесь 1,15 г 1О,1 l-дигидpo-5-мeтил-5H-дибeнзo(C, d )циклогептен-5,10ймина, 1,0 г безводного карбоната натрия, 1 мл этилового эфира хлормур авьи- .
ной кислоты и 1О МП сухого Ьензопа перюмешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фяльтрукут, фильтрат упаривают под вакуууумом и получают 1,45 г белого кристаллического 10,11-дигидро-12-0токсикарбонил-5-метил-5Н-дибензо(с|| )циклогептен-5,1О-41Мина, т. пл. 8О-83 С.
Стадия В. Получение 10,11-дигидро-5,12-йиметял-5Н-дибензо(С|,3 )циклсхгептен-5,10-имина.
Раствор уретана, полученный на стадии А, в 15 мл абсолютного эфира добавляют по каплям к суспензии 190 мл апюмогидрида лития в 15 мл абсолютного эфира при перемешивании в атмосфере азота. Через 24 ч при комнатной температуре смесь охлаждают на ледяной бане и подвергают гидролизу добавлением по каплям минимального количества воды, содержащей несколько капель 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. После разбавления эфиром смесь фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом и получают 1,1 г свободного основания продукта в виде бесцветного масла. Продукт соединяют с и,У г подобного материала и растворяют в 25 мл этилацетата. Добавляют теплый раствор 1,2 г фумаровой кислоты в 12 мл метанола. Кристаллизующуюся соль фумаровой кислоты собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола с этилааетатом, что приводит к получению 2,1 г соли фумаровой кислоты 1О:11-дигидро-5,12-диметил-5Н.ибензо(с(,5)ииклогептен-5,10-имина, т. пл. 186-188с.
Пример 5. 12-Бензил-10,11-ди гид ро-5-мети л-5 Н-дибензо-(с(, d) циклогептен-5,10-и ми н.
Смесь 2,45 г 10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо(о|,Й )циклогептен-5,1Оимина, 1,9 г хлористого бензила, 3,2 г безводного карбоната натрия и 50 мл сухого бензола перемешивают при температуре кипения в течеЕше 4 сут. Смесь 4ильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и получают 3,1 продукта в виде маслянистых твердых частиц, т.пл. 107lll C. Продукт перекристаплизовывают дважды из 95% этанола и получают 1,85 г белых кристаллов 12-бензил-11, 1О-дигидро-5-метил-5Н-дибензо(01/сЗ )циклогептен-5,10-имина, т. пл. 111114 С.
Пример 6. 12-Алг ип-10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо( а,с )циклопентен-5,10-имин.
Смесь 2,45 г 10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо(С|| d )циклогептен-5,10имина, 1,8 г бромистого алпила, 3,О г безводного карбоната натрия и 50 мл сухого бензола перемешивают при температуре кипения в течение 20 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и получают 1,2 г маслянистого свободного основания. Попученное соединени растворяют в 5 мл ацетона и добавляют к теплому раствору 0,75 г фумаровой кислоты в 75 мл ацетона. Кристаллизу- югцуюся соль собирают, перекристаптшзо- вывают из ацетона и получают 1,45 г белых кристаллов соли фумаровой кислоты 12-аллил-10,11-дигидро-5-мети11-5Н-дибензо(С1 (О )цикпогептен-5,1О-ими- на, т. пл. 180-18 2°С.
Используя методику примера 6, но применяя вместо бромистого аллила и 1О,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо( 0|,с}цикпогептен-5,10-имина соединение формулы R-Эи 5-К -СН2-10,11-дигидро-5Н-дибензо( 01,6)циклогептен-5,10-имин, приведенные в таблице, получают ,,-12-1 -10,11 -ди гидро-5 Н-дибензо(О1, сЗ )циклогептен-5,10-имины, также привеценные в таблице, по следующей схеме.
/ Т :ЛХ
-СН
НСт.пл. 132,5-135,5°С)
Q Н{т.пп. 111-11з°С гидрооксапат)
-CH -CHj
-dH
-СН
-сн,
-(СН) VJ(CH)2 2-В
-сн
Пример 7. Хпоргидрат 5,10,12 -т рт метип-10,11 -ди гидро-5 Н-ди бензо(Я,3 )циклогептен-5,1СМ1мина. Стадия А. Получение 1О-амино-5-метилен-10,11-дигидро-5Н-дибензо(О(, d)циклогептена, К перемешиваемой суспензии цинковой пыли (0,9 г, 0,138 мопь) в 100 мл ле дяной уксусной кислоты, нагреваемой на масляной бане при , добавляют 10-гидроксамино-5-мети лен-10,11 -дигидро-5Н-дибензо{ a,d )шкпогептен (10,42 моль). Смесь перемешивают на масляной бане в течение 2 ч, охлаждают и выливают в 5ОО мл воды. Смесь подщелачивают концентрированным раствором аммиака, а затем экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные соли промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перейристал пизовывают из гексана и получают 7,8 г продукта с т. пл. 84,5-86,5°С. Стадия В. Попучение 10-изоциано-5- -метилен-10,11-дигидро-5Н-дибенэо(Q,ci )цикг1огептена. К раствору 10-амино-5-метипен-10, 11-дигидро( C|,d )циклог-ептена (8,1 г 36 моль) в хлороформе (180 мл) доН(т.пл. 115,5-117°С) Н(т.пп. 163-164 С)
НСт.пл. 132,5-13 S.sV) Н(т.пп. 112 -114,) НСт.пп. 111-113 С) основание 3-В)7-В бавлзют гранулы гидрххжиси натрия (4,42 г, 0,11 моль), хлористый бензиптриэтиламмоний (О,42 г, 1,8 ммоль) и воду (0,5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере азота до рюстворения гранул гидроокиси натрия примерно 4 ч), обрабатывают безводным карбонатом калия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Полученное масло растворяют в хлороформе (180 мл), обрабатывают дополнительно 1,5 г (37,5 ммоль) гидроокиси натрия и 0,2 г lO,bti ммоль) хлористого бензилтриэтиламмония, перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь снова высушивают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Полученное маспо хроматографируют на 120 г сиггакагепя и элюируют дихпорметаном. Соединенные фракции упаривают досуха под вакуумом и полученные твердые частицы перекрис- таллизовывают из эфира с получением 4 г твердых частиц (т. пл. 96-98 С). Стадия С. Получение Ю-изoшIaнo- -1О-метил-5-метилен-10,1 l игидpo-5H-дибeнзo(CI,(3 )циклогептена. Диизопропиламин (1,1 г, 1О,9 ммоль) в 25 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают в бане со смесью сухого пьда и ацетона. В атмосфере азота этот раствсф обрабатывают смесью н- утиппития и гексана (5,0 мп, 2,2 моль раствора), добавпяемой по каплям в течение бопее 10 мин. Через 5 мин раствор 10-изоциано-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(О1,с )оиклогептена (2,4 г, 10,4 ммопь) в 25 МП сухотх) тетрагидрофурана добавпяют по каплям (в течение бопее 45 мин к раствору динзопропипамида лития. Полученный раствор ярко-красного цвета перемешивают на холоду в течение 15 мин, а затем обрабатывают йодистым метилом (4,56 г, 32 ммоль), добавляемым В один прием. Смесь перемешивают в те чение 2 ч на холоду и 1 ч при комнатной температуре. Растворитепь удапяют под вакуумом, и остаток хроматографируют на 75 г силикагепя, элюируюг иихлорме таном. Соединенные фракции упаривают под вакуумом и получают 2,2 г (86%) твердых частиц. Перекристаллизация из эфира приводит к получению продукта с т. пл. 146-147,5С. Стадия D. Получение хпоргидрата 10-метип-10- ети ламино-5-мети пен-ЮД l-дигидpo-5H-дибeнзo(OI,d)циклoгeптeнa 1О изоциано-Ю-мегил-5-мети лен-10,11 -дигицоо-5Н-аибензо( C|,d ) цик логептен (1,8г, 7,3 ммоль),растворенный в сухом эфире (100 мп), добавляют по каплям к суспензии тетрагидроалюмината лития (0,53 г 14 ммопь) в эфире (40 мл) перемешиваемой в атмосфере азота. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 охлаждают и избыток гидрида разлагают осторожным добавлением по каплям 1,5 мл ледяной воды. Суспензию фильтруют и твердые частицы промывают дважды эфи ром. Соединенные эфирные экстракты упаривают под вакуумом и получают 1,8 г масла. Это масло, растворенное в 10 мл абсолютного этанола, обрабаты вают небольшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в этаноле и охлаждают с aony4eHtieM 1,7 г (81%) порошка С т.пл. 238-24О С (разд.). Стадия Е. Получение хлоргидрата 5, 1О,12-триметип-ГО,11-дигидро-5Н-дибензо(О1|СЗ )циклогептен-5ДО-имина. 10-Мети п-10-мети ламино-5-мети ле н -10,11-дигидро-5Н-дибензо(0|, )циклогептен (1,6 г, 6,4 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (40 мл). К этому раствору, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азо- та, добавляют и-бути пат натрия (З.Омп, 2,2 мопь раствора в гексане) по каптшм в течение бопее 5 мин. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем обрабатывают 3 МП ледяной воды. Тетрагидрхх} уран удапяют под вакуумом, и остаток обрабатывают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над супь- фатом натрия и упаривают цосуха поц вакуумом. Остаточное маспо хроматографируют на 120 г сипикагепя, эпюируют дихпорметаном и 1-, 1,5-, 2-, 3- и 5%-ным метанопом в дихпорметане. Соединенные фракции продукта упаривают досуха под вакуумом, растворяют в 50 мп абсолютного этанола и обрабатывают небольшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в э.таноле. Растворитепь удаляют под вакуумом, и твердый остаток перекристалттизовывают из 20 мп абсолютного этанола с получением хлоргидрата 5,1ОД 2-триметип-1ОД 1-дигидро- -5Н-дибензо(О1,с| )цикпогептен-5,1О-имина, т. пл. 295-296,5С. Аналогично попучают Ю-aллип-5,12-диметил-5 , 10-диэтип-12-мети л-, 10- -цикпопропип-5 Д2-диметип-10,11-ди- гидро(о|, сЗ)циклогептен-5,10-имин. Пример 8. Оптическое расщепление. Рацемический 5-метип-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(С|,9 )циклогептен-5ДОимин (3,93 г, 0,0178 моль) и (-) ди-П-толуип О-винную кислоту (6,88 г, 0,0178 моль) растворяют в 21 мп ацетона. В раствор добавляют затравочный кристалл и через несколько часов выдерживания при комнатной температуре собирают кристаллическую соль. Этот продукт многократно перекристаплизовывают из ацетона до постоянного показателя вращения. Сопь суспендируют в холодной де, перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия, и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривакэт досуха при пониженном давлении с образованием (-) 5-мети л-10 Д 1-дигидро-5Н-дибензо( а, cJ )-циклогептен-5,10-имина в виде твердого остатка с т.пл. 71,5-73,5 С. Остаточную маточную жидкость, полученную при начальной кристаллизации (-)изоме- ра, упаривают досуха при пониженном давлении. Суспензию стекловидного остатка в холодной боде перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия, и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт концентриртуют с попучением оптически нечистого (+)-основания в виде твердого остатка. Этот продукт (2,27 г, О,О ЮЗ моль) и ) ди-тс1уип-1-винную кислоту (3,9 г, 0,0103 моль) растворяют в 20 мл ацетона. Поспе выдерживания в течение нескольких часов при комнатной температуре кристаллическую соль собирают и многократно перекристал71изовыва ют из ацетона до постоянного показателя вращения. Соль снова превращают в основание таким образом, как описано выше, с получением (+) 5-метип-1О,11 - -дигидро-5Н-дибензо(а(,3)циклогёптен-5,10-имина, т. пл. 72-74С. Пример 9. Расщепление (±)-5 -метил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(с1,сЗ ) циклогептен-5,10-ими на. Левовращаюший изомер. К раствору 66,1 г (0,299 мопь) рацемата 5-метип-10,11-ДИГИДРО-5Н-ДИбензо( С|,в)1Шклогептен-6,10-имина в 1О7 мл теплового ацетона добавляют 115,4 г (0,299 моль) ди-jn-толуолнЗмаспяной кислоты, растворенной в 163 мл ацетона. Раствор перюмешивают до получения гомогенной смеси, вьшерживают в течение 18 ч при , затем охлаждают в холодильнике до в течение 4 ч. Полученную сопь отфильтровывают, промывают однократно холодным ацетоном, собирают и сущат при 50 С в ваку умной печи. В результате получают 82,97 соединения А в вице белого твераого продукта, р( 2 5,9 (в абс. этиловом спирте) и т. пл. 141-14бС (пена). Фильтрат твердого вещества А концент рируют досуха в вакууме, и твердь1Й остаток В используют при приготовлении правовращающего изомера. Сопь А растворяют в 345О мп кипящего ацетона, фильтруют, концентрируют до 1500 мл, выдерживают в течение 18 ч при 25°С, затем охлаждают в холодильнике до О С в течение 4 ч. Осадок удаляют фильтрованием, промывают однократно холодным ацетоном, собира- . ют и сущат при в вакуумной печи, В результате получают 45,5 г С в виде белого твердого вещества, LQ Iggg -131,9 (в абсолютном этиловом спирте), т. пл. 142-144С (пена). Расщепленную сояь С (.44,8 г, 0,0737 моль) обрабатывают 300 мл 1О%-ной гидроокисью натрия и ЗОО мл серного эфира, и смесь перемещивают до растворения твердого вещества. Эфирный слой отделяют, сушат над сульфатом 8 818 магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. В результате получают 16,0 г (кремнезем GF, элюированный смесью метаиоп:хлороформ 1:9) гомогенного бесцветного маспа. Кристаллизацией из 4О мп цикпогексана получают 14,16 г (-)-5-метил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(а , сЗ )циклoгeптeн-5,1О-имина в виде белого тве1 дого вещества, Со ,8 (С 0,032 г/2 МП этилового спирта), т.пл. 68,5-69,5°С , Правовращающий изомер. Остаток В, полученный при синтезе левовращающего изомера, превращают в свободное основание путем перемешивания с ЗОО мл 1О%-ной. гидроокиси натрия и ЗОО мл серного эфира до растворения твердого вещества. Эфирный слой сушат над суль- фатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. В результате попучают 37,9 г оранжевого маспа. Масло растворяют в 61 мп теплового ацетона и обрабатывают раст- вором 69,3 г (0,171 моль) моногидрата ди-И-толуол-1-винной кислоты в 98 мл ацетона. Раствор перемешивают до получения гомогенной массы, выдерживают в течение 18 ч при тем в холодильнике при О С в течение 4 ч. Образующуюся соль отфильтровыва ют, однократно промывают холодным ацетоном, собирают и сущат при в вакуумной печи, В результате получают 68,8 г D в виде белого твердого вещества,,1 ° (в абсопютиом этиловом спирте) т. пл. 136-144°С (пена). Соль растворяют в 2900 мл кипящего ацетона, фильтруют, концентрируют до 900 МП, выдерживают в течение 18 ч при 25 С и затем выдерживают в холодильнике при О С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают, один раз промывают холодным ацетоном, собирают и сушат при в вакуумной печи. В резу ль тате получают 36,5 г Е в виде белого твердого вещества,Ic}Il g|-l-132,0 ° (в абсолютном этиловом спирте), т. пл. 142144С (пена). Расщепленную соль Е (36,5 г, 0,0601 мопь) обрабатывают ЗОО мл 10%-ной гидроокиси натрия и ЗОО мл серного эфира, смесь перемешивают до растворения твердого вешоства. Серный эфир отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. В результате попучают 12,6 г (кремнезем GF, элюированный смесью
метипового спирта и хлороформа 1:9) гомогенного бесцветнэго маспа. Кристап - Ш1за1шей из 25 мл цикпогексана получают 11,26 г (+) 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(с1,сЗ )11иклогептен- 5,10- $ и ми на в виде белого твердого вешества, с J ° -«-161,4° (,О38 г/2 мл этилового спирта) т, пп. 68,5-бЭ..
Пример 11. (+)-5-метип-10,11г -аигидро-5Н-аибензо(С1,13 )циклогептен-5- Ю имин кислый малеат.
Раствор 1О,05 г(0,0451 моль) ( + )5-мегил-10,11-дигиаро-5Н-иибензо(С}, 3) циклогептен-5,1О-имина в 25 мл абсолгот- 5 ного этилового спирта фильтруют и фильтр промывают абсолютным этиловым спиртом цо получения 4О мл фильтрата. Раствор 5,27 г ( 0,О454 моль) малеиновой кислоты в 20 мл абсолютного этилового спирта20
фильтруют в ту же копбу. Объединенные фильтраты смешивают, бросают затравку для кристаллизации, выдерзкивают при комнатной температуре в течение короткого времени, затем:,охйаждают в течение 8 ч. 35 Кристаллическйй мйтериап собирают и сушат. В результатеполучают кислый ма- леат (+)-5-метип-1О,11-дигидро-5Н-ди6eH3o(CI,d )циклогептен-5,10-имин с т.пл. 208,5-210 cIaJ -t- 114(0 30 0,О128 г/2 мл этилового спирта).
ч i Новые соединения 1 или их армацевтически приемлемые сопи могут 1|рзрменяться в медицине в качестве средств, с5}ймающих чувство страха, в качестве ышечных релаксантов и для лечения эксрапирамидальных растройств типа болези Паркинсона.
Формула изобретения Способ получения 5-замешенных 1О, 11-дигидро-5Н-дибензо(с|,(3 )циклогептен-5,10-иминов обшей формулы J
R1
