1
Изобретение относится к снособам получения производных цефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения производных 7а-амипобензил-3-метилцефалоспорина, заключающийся в том, что сульфоксид пенициллина нагревают при 100-175°С в присутствии кислоты, например серной или фосфорной.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения 7-ацила.Идо-7-метокси-3-/ -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1а
далее, галоидалкильная группа, например галоид (низший) алкил, как 2,2,2-трихлорэтил и прочие, аралкильньп радикал, например бензил, бензгидрил и тому подобные, замещенный аралкильный радикал, а илшнно п-метоксибензпл, о- или /г-нитробензил, 3,5ди.метоксибензил и т. п.
Радикал R является ацилом общей формулы
10
,и
RoR,
оксиацетил, 3-тиенилацетил, 3-изотиазолилацетил, 4-изотиазолилацетил, фенилтиоацетил, 4-пиридилтиоацетил, тетразолилацетил, афторфенилацетил, D-фенилглицил, 2-окси-Офенилглицил, 2-тиенилглицил, 3-тиенилглицил, фенилмалонил, 3-тиенилмалонил, асульфаминофенил ацетил, а-оксифенил ацетил, а-аминофенил ацетил, а-тетразол ил фенил ацетил и а-сульфофенилацетил. Способ заключается в том, что сульфоксид эфира пенициллановой кислоты (б-ациламидо6-метоксипенициллановой) общей формулы где R, RI и А имеют указанные значения, обрабатывают кислым агентом при 75-140°С в среде растворителя. Кислыми катализаторами могут фосфорная кислота, например ортофосфорная, полифосфорная, пирофосфорная и так далее, серная кислота или сульфокислоты, например алкилсульфокислоты, аралкилсульфокислоты, арилсульфокислоты и тому подобнее, например метансульфокислота, м-толуолсульфокислота и другие, фосфониевые кислоты, например низшие алкилфосфониевые кислоты, а именно метанфосфониевая, этанфосфониевая и тому подобные; арилфосфониевые кислоты, например фенилфосфониевая кислота и так далее, трифторуксусная кислота, дигалоидметилфосфониевые кислоты, например дихлорметилфосфониевая кислота и т. п. Можно также применять неполные эфиры неорганических кислот, у которых имеется несколько кислотных групп, например моно (низшие) алкильные эфиры серной кислоты, а именно метилсерной кислоты, этилсерной кислоты и тому подобные, или моноэфиры фосфорной кислоты, например монотрихлорэтилфосфорной кислоты, монофенилфосфорной кислоты и др. Некоторые кислые катализаторы, например серная кислота, сульфонатные эфиры и так далее, дают не только нужные продукты с расширенным кольцом (1а), но и 3-окси-Зметилцефамовые соединения общей формулы 1Ь ) Н COR II О (Ib) Смесь можно разделить на этой стадии и 3-окси-З-метилцефамовое соединение превратить в нужное цефамовое соединение общей формулы 1а. Обработка состоит в нагревании раствора цефама общей формулы 1Ь, чистого или в виде сырой смеси, ангидридом кислоты, например ангидридом карбоновой кислоты, а именно ангидридом низшей алкановой кислоты, включая уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и тому подобные, в соответствующем растворителе - третичнбм амиде, например диметилформамиде, диметилацетамиде и так далее, с получением соответственно замещенного ацилированного 3-окси-промежуточного соединения, которое сразу подвергается отщеплению карбоновой кислоты с получением целевого продукта. В этом способе можно применять любые растворители, которые инертны к применяемым реагентам, например изобутилметилкетон, диоксан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир, диметилформамид, М,Ы-диметилацетамид; можно также использовать смеси растворителей, которые образуют азеотроп с водой, например бензол (диметилформамид, толуол), бензол (Ы,Ы-диметилацетамид, 1,2-дихлорэтан) и т. п. Реакцию преимущественно ведут в безводной среде, например в присутствии осушающего реагента, такого как молекулярные сита из хлористого кальция, окиси кальция, уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и тому подобных, или применяя упомянутую смесь растворителей, которые образуют азеотроп с водой, и ловушку Дина- Старка для удаления воды. Свободную кислоту - 7-ациламид-7-метокси-3-замещенную или незамещенную-метил-З-цефем - 4 - карбоновую кислоту - получают путем удаления блокирующей группы по известному методу. Так аралкильную группу, например бензильную, удаляют восстановлением; я-метоксибензильную группу - обработкой безводной трифторуксусной кислотой; трихлорэтильную группу можно удалить цинковой пылью в уксусной кислоте. Целевые продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения известными приемами переводят в соли. Пример 1. 7-метокси-3-метил-7-(2-тиенилацетамид) -З-цефем-4-карбоновая кислота. А. Бензил-7-метокси-3-метил-7 - (2 - тиенилацетамид)-3-цефем-4-карбоксилат. Окись бензил-6-метокси-6 - (2 - тиенилацетамид)пени ;илланата-1 (0,068 г, 0,14 ммоль) растворяют в 3 мл диоксана и добавляют 0,028 ммоль фосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота (колонка с молекулярным ситом) в течение 18 час. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатный раствор сушат, снова концентрируют и получают 45 мг сырого продукта. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (6,0 г) с
помощью хлороформенного раствора, содержащего 2% этилацетата. После дальнейшей очистки тонкослойной хроматографией на силикагеле с помощью хлороформа, содержащего 10% этилацетата, получают чистый бензил 7-метокси-3-метил-7 - {2 - тиенилацетамид) -З-цефем-4-карбоксилат.
УФ-спектр: Лмакс (CHjOH) 260 мк.
ЯМР-спектр (CDClg): б 2,15 ч/млн, (s, ЗН), 3-СНз; 3,18 (S, 2Н), СгНг; 3,43 (s, ЗН), СНзО; 3,86 (s, 2Н), СН2 тиенилацетамидной группы; 4,98 (S, 1Н), CsHs; 5,22 (s, 2Н), СОгСНг; 6,56 (s, 1Н), NH; 6,96 (т, 2Н), тиенил-р-водороды; около 7,25 (т), тиенил-а-водороды; 7,32 (s), CeHs (s - синглет, т-мультиплет).
Б. Дибензилэтилендиаминовая соль 7-метокси-3-метил-7-(2-тиенилацетамид)-3 - цефем4-карбоновой кислоты.
Раствор 1 ммоль бензил-7-метокси-З-метил7-(2-тиенилацетамид)-3-цефем-4 - карбоксилата в 25 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле при 25°С и давлении 738 мм рт. ст. в течение 1,5 час. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в этиланетате, экстрагируют бикарбонатом натрия и полученную 7-метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид) З-цефем-4-карбоновую кислоту высаживают из бикарбонатного раствора подкислением до рН 2 разбавленной соляной кислотой. Продукт выкристаллизовывают в виде соли с дибензилэтилендиамииом. В результате перекристаллизации соли из этанола получают почти чистый цро.дукт, т. пл. 153-155°С.
Пример 2. Бензгидрил 7-метокси-7- (2тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил - 3 - цефем4-карбоксилата.
А. Беизгидрил 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид)-З-ацетоксиметил-З-метил-7-оксо - 4-тиа1-азабицикло(3,2,0) гептан-2 - карбоксилата.
1 г бензгидрил 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид) пеницилланата в 50 мл уксусного ангидрида нагревают с обратной перегонкой 20 мин в атмосфере азота. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перераспределяют между водой и этилацетатом. Органический слой выпаривают досуха и получают сырой бензгидрил 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил - 3-метил-7-оксо-4-тиа1 - азабицикло (3,2,0) гептан - 2 - карбоксилата. Его очищают хроматографией на фторосиле.
Б. S-Окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил-З - метил - 7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата.
600 мг бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил - З-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбокситата в 100 мл 50%-ного водного ацетона обоабатывают током озона при температуре льда в течение 6 час. Сырой продукт выпадает после выпаривания ацетона в вакууме. Хроматографией на силикагеле получают как а-, так и р-изомеры S-окиси беазгидрила 6метокси-6-(2-тиенилацетамид) - 3 - ацетоксиметил-З-метил-7- оксо - 4 - тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата.
В. Бензгидрил 7-метокси-7-(2-тиенцлацетамид)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4 - карбоксилата.
По методике примера 1 (стадия А) S-окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид) 3-ацетоксиметил-3-метил-7-оксо-4-тиа - 1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата превращают в бензгидрил 7-метокси-7-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил-З-цефем - 4-карбоксилата, который хроматографируют на силикагеле с помощью смеси хлороформа и этилацетата (50:1) с получением почти чистого продукта, т. пл. 141,5-143°С.
Пример 3. Беизгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7-(2-тиенилацетамид)-3 - цефем-4-карбоксилата.
A.S-Окись бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид)-З-оксиметил-6-метокси - З-метил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гецтан - 2-карбоксилата.
S-Окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил - З-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата растворяют в водном пиридине (1:1). охлаждают на ледяной бане и добавляют
1эквивалент 0,1н. едкого натра. Через 20 мин рН доводят до 5-7 и пиридии отгоияют в вакууме. Добавляют этилацетат и органическую фазу промывают водой, 0.05 н. фосфорной кислотой, водой, бикарбонатом, затем сущат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают S-окись бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид) - 3-оксиметил6-метокси-3-метил-7-оксо-4-тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата.
.Б. S-Окись бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид)-З-(карбамоилоксиметил) - 6-метокси-Зметил-7-оксо-4-тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата.
0,5 г 5-окиси бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид)-З-оксиметил-6-метокси - З-метил-7-оксо4-тиа - 1 - азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата растворяют в 20 мл метиленхлорида и медленно добавляют к раствору 1 эквивалент хлорсульфонилизоциаиата в метиленхлориде при минус 10-минус 20°С. Через
2час реакционную смесь выливают на колотый лед и выпаривают в вакууме почти досуха без нагревания. Остаток хроматографируют и получают S-ОКИСЬ беизгидрила 6-(2тиенилацетамид)-З-(карбамоилоксиметил) - 6метокси-3-метил - 7-оксо-4 - тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептаи-2-карбоксилата.
B.Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7метокси-7-(2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4карбоксилата.
По методике примера 1 (стадия А) 8-окись бензгидрила 6-(2-тиепилацетамид) - 3-(карбамоилоксиметил)-6 - метокси-З-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата превращают в бензгидрил-3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2 - тиенилацетамид) З-цефем-4-карбоксилат. Сырой продукт перераспределяют между метиленхлоридом и водой. Метиленхлоридную фазу промывают бикарбонатом натрия и хлористым натрием. Раствор сушат, фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью хлороформа и этилацетата (3:2) и получают почти чистый бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-7-(2тиенилацетамид)-3-цефем - 4-карбоксилата.
ИК-спектр (CHCls): 1780, 1730 и 1680 см-.
УФ-спектр (СНзОН): Ял,акс 2640 мк (е 6400).
Пример 4.3- Карбамоилоксиметил - 7метокси-7-(2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4 карбоновая кислота.
Холодный раствор 1,36 г бензгидрильного эфира З-карбамоилоксиметил-7 - метокси - 7(2-тиенилацетамид) - 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты в 10,88 мл анизола перемешивают с 5,44 мл трифторуксусной кислоты при 0°С в течение 10 мин. Летучие отгоняют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл. 165-167°С.
УФ-спектр (буффер, рН 7): Ямам 463 мк (е 8840); 236 мк (е 14000). а в+199° (с 1, СНзОН).
ЯМР-спектр (растворитель- CDsCN-j-DgO): б 3,48 ч./млн (ОСНз, s), 3,4 (2-Н2, неполностью видимо), 5,05 (6-Н, s), 4,91 (10-Н, s), 3,86 (13-Н2, s).
Пример 5. 3-(Ацетоксиметил)-7-(2 - тиенилацетамид)-3-цефем - 4-карбоновая кислота.
Холодный раствор 100 мг бензгидрильного эфира 3-ацетоксиметил-7-(2-тиенилацетамид)З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,0 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0°С в течение 10 мин. К смеси добавляют 50 мл четыреххлористого углерода и реакционную массу выпаривают досуха. Остаток растирают с гексаном. Гсксан удаляют декантированием и остаток растворяют в 10 мл этилацетата, выпаривают до объема 1 мл и добавляют диэтиловый эфир для осаждения. Осадок перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и этилацетата и получают 3- (ацетоксиметил)-7- (2-тиепилацетамид)-3-цефем-4 - карбоновую кислоту, т. пл. 164°С.
Следуя методике примеров 1, 2 и 3 и заменив окись бензил-6-метокси-6-(2-тиенилацетамид)пеницилланата эквивалентным количеством другого замещенного эфира окиси 6ациламид - 6-метоксипенициллановой кислоты, синтезируют соответствующий эфир 7ациламид-7-метокси - 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты (1а), который можно деблокировать известными методами и получить 7-ациламид-7-метокси-З-цефем -4 - карбоновую кислоту.
В таблице приведены исходные вещества и продукты, которые можно получить предлагаемым способом.
Пример 32. Бензил-7-метокси-3-метил-7(2-тиенилацетамид)-3 - цефем-4-карбоксилат.
0,068 г (0,14 моль) окиси бензил-7-метокси6-(2 -тие11илацетамид)пеницилланата растворяют в 3 мл диоксана и добавляют 0,028 ммоль этилсерной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота через колонку с молекулярными ситами в течение 18 час. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой. Этилацетатный j acTBOp сушат, растворитель отгоняют и получают смесь бензил-7-метокси-Зметил-7-(2-тиенилацетамид)-3 - цефем-4-карбоксилата и бензил-7-метокси - 3-метил-З-окси7-(2-тиенилацетамид)-цефем-4 - карбоксилата, которую растворяют в растворе 2 мл диметилформамида и 0,5 мл уксусного ангидрида и нагревают на паровой бане в течение 0,5 час. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и хроматографируют, как в примере 1, стадия А, с получением бензил-7метокси-3-метил-7-(2-тиенилацетамид - 3 - цефем-4-карбоксилата).
Получение исходного вещества- эфира окиси 6-метокси-6ациламидпенициллановой кислот ы.
А. Бензил-6-диазопеницилланат.
0,5 г п-толуолсульфосоли бензил-6-аминопеницилланата добавляют к смеси 50 мл метиленхлорида, 50 мл льда и 1,5 г нитрита натрия и смесь тщательно перемешивают. К ней добавляют 0,2 г п-толуолсульфосоли в три равные приема с интервалами 5 мин, холодную смесь (10°С) снова смешивают встряхиванием в течение 20 мин. Желтый метиленхлоридный раствор бензил - б - диазопениц-илланата отделяют, сушат над сульфатом натрия при О-10°С, фильтруют и сухой раствор выпаривают при комнатной температуре до объема около 5 мл.
Б. Бензил-6-азидо-6-бромпеницилланат.
К раствору 2 г бензил-6-диазопеницилланата в 20 мл метиленхлорида добавляют 20 мл нитрометана, затем 20 мл раствора триэтиламмонийазида. Полученную реакционную смесь охлаждают до 5°С, к раствору добавляют 20 мл раствора бромазида в течение 15 сек. В полученную охлажденную реакционную массу вводят 50 мл 10 н. раствора тиосульфата натрия при бурном перемешивании. После перемешивания еще в течение 2 мин раствор дает отрицательную пробу на йодокрахмальную бумажку. Затем к раствору добавляют бикарбонат натрия и смесь перемешивают до прекрап1еиия выделения COj. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до прекращения выделепия СО2. Затем органическую фазу сущат пад сульфатом магния и выпаривают досуха, получают 1,3 г сырого 6-азид-6-бромпеницилланата.
Продолжение таблицы
-{1-сн-О
22
о
23
:i-CH-4$с о он
Н л
г
он .н-О
N-N II II
NoN
Л
)
ц/Г-л
-C-CH- J
J-CH-O
28 -NH9.
- IcH Jls)
СООН
-1с„
NHj
О II
31 -С-СИ
Сырой продукт очищают сорбцией его на 2,5 г силикагеля и помещением абсорбата в верхнюю часть колонки с 50 г силикагеля в смеси равных частей гексаиа и бензола, элюирование ведут этим же растворителем, количество элюата 200 мл. Таким образом выделяют из фракций 5-10 раствор 6-азидо-6Ч
-CHpCCL
-OCN
Нг
с
II
-CHpCCl,
-OCNH2,
Н
-CH.CCL
И
-CHjCCfj
-CHXCJ,
Н
-CHpCCl,
Н
-CH.CCI,
О
11
-оскнг
-CHXCl,
Н
-CHXCl,
бромпеницилланата (0,550 г), Rf этого продукта 0,60 (CHCls).
ИК-сцектр: 4,69 мк (азид), 5,35 мк (р-лактамная структура) и 5,71 мк (эфир).
ЯМР-сиектр: 2,62т (s, фенил); 4,7т (s 5Н); 4,79т (S, СНгСбНз); 5,47т (s, ЗН); 8,41т (s); 8.63т (S, ге.м-СНз).
