СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ(±)-дяс-1,2-эпоксипропилФОСФОновой кислоты Советский патент 1972 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти ирименение в качестве антимикробных средств.

Известный способ получения производных (±)-чыс-1,2-эпоксинропилфосфоповой кислоты состоит в окислении (ис-пропенилфосфоновой кислоты известпым способом и выделении целевого продукта обычными нриемамн. Однако такой способ не позволяет получать только ( + )-или только {-)-изомер и не использует в качестве исходиых веществ транссоедипения, а также галоидпроизводные фосфоновой кнслоты.

С нелыо упрощения нроцесса н расширения сырьевой базы, предлагается способ получения производных (±)-г(ЫС-1,2-эноксинронплфосфоновой кислоты формулы

о О

/ОВ

СНз-СН-СН-р(

ов

где В - водород, щелочной либо щелочноземельный металл или ОВ - производное аммония, который заключается в том, что производное 2-галоид-1,2-эпоксинр011Илфосфоновой кислоты восстанавливают известным способом с последующим выделением целевого продукта, как обычно. Например, восстаповлепие можпо вести водородом в присутСТВ1П1 пикеля Ренея.

П р п м е р 1. Дегалоидирование монобоп5 зиламмопиевой соли (i)-хлор-{j((/c-l,2эпоксппропил)фосфоновой кислоты водородом.

28 г (0,1 моль) монобензиламмопиевой соли (±)-2- хлор -(нс-1,2-эпоксипропил)фосфо0 повой кислоты растворяют в 200 .нл метапола, вводят туда же 4 г чещуировапной гидроокиси натрия и полученную смесь неремещпвают до полного растворения указанной гидроокисп. Затем раствор встряхивают с 5%

5 иалладизпровапного угля (1 г) под давлепнем водорода 10 фунтов/дюйм до поглощепия 0,1 моль водорода. Катализатор и .хлористый иатрпй отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. При кристаллизации остатка из этанола получают монобензиламмописвую соль (±)-((«с-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кнслоты с т. ил. 155-157°С.

Пример 2. Дегалоидирование моно- (+) а-фенетиламмопиевой соли L-2-6poM-((«c-l,25 эноксипропил)фосфоновой кислоты водородом.

фосфоновой кислоты растворяют в 200 мл метанола, вводят туда же 4 г чешуироваииого едкого натра и перемешивают смесь до полного его растворения. Затем раствор встряхивают с 1 чайной ложкой никеля Реися под давлением водорода 10 фунтов/дюйм до тех нор, пока ие ноглотнтся 0,1 моль водорода. Катализатор н бромистый натрнй отфильтровывают, фильтрат вынаривают досуха. FIpii кристаллнзаиин остатка из этанола получают моио- ( -f-) -сс-фенетиламмоииевую соль L- (-) (/(г/с-1,2-эиоксинропил) фосфоновой кислоты с т. ил. 137 140°С.

Пример 3. Дегалоидироваине дебеизиламмониевой соли (±)-2-хлор-(г(ИС-1,2-эпоксинронил)фосфоиовой кислоты литием.

К тестообразной массе днбензиламмоииевой соли (±) -2-.хлор-(/{ыс-1,2-эпоксинроиил)фосфоиоБой кислоты в 300 мл тетрагидрофураиа прибавляют 2 г литиевой ленты в атмосфере аргона малеиькими ио эциями для того, чтобы поддержать температуру реакционной смеси около 25°С. Затем в полученную смесь ио канлям вводят раствор 15 г трет-бутанола в 50 мл тетрагндрофурана так, чтобы темнература реакционной смеси была около 20-30°С, иосле чего к ней осторожно прибавляют 100 мл воды и упаривают в вакууме для удаления тетрагидрофурана. рН водного раствора устанавливают равной 9 введением 10%-ной уксусной кислоты. Далее к смеси нри иеремешиваинн добавляют раствор 10 г ацетата кальция в 50 мл воды, н кальциевая соль (±) - (г{г/с-1,2-эноксиироинл) фосфоновой кислоты осаждается из раствора. Соль собирают фильтрованием, иромывают водой и суН1ат в вакууме нри 60°С. Продукт кристаллизуют из воды и получают соеднненпе с т. разл. выше 250°С.

Пример 4. Дегалоидирование динатриевой соли (±)-2-йод-(г(мс-1,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты тиофенолом.

К раствору 30,8 г динатриевой соли (±)-2йод-(г{ис-1,2-эпоксинроинл) фосфоновой кислоты в 300 мл 50%-ного водного метанола в атмосфере азота прибавляют 22 г тиофеиола. Полученный раствор перемешивают 2 час, а затем иоловнну его объема вынаривают в вакууме. Водную смесь фильтруют, фильтрат трижды иромывают 50 мл хлороформа. Затем водный раствор разбавляют 100 мл воды и нронускают через колонку со смолой Dowec 50, циклизуя кислоту нри О-5°С. Элюат нейтрализуют до рН 8,5 водным этила.мином н затем вынаривают досуха. При кристаллизации остатка из этанола получают бисэтиламииовую соль (±),2-эпоксипропнл)фосфоповой кислоты с т. пл. 154-156°С.

Прпмер 5. Дегалоидирование ди-(-Ь)амфетаммоипевой соли А-2-хлор-(г(«с-1,2эпокснпропил) фосфоновой кислоты цииковым норошком.

чего этанола. Полученный горячий танольный раствор обрабатывают затем 15 г цинковой при интенсивном 11еремен1инаии11 и смесь нагревают при 70°С 2 час. Далее

смес1 фил1)Труют, пока опа enj,e горячая, uiniковый остаток на фильтре промывают двумя порциями ио 50 мл го 1чего этанола, объедиHeinii ie фильтрат и промывка упа)ива1()т и вакууме до получе1гия густого теста. Сы|)ой

продукт фил труют, 11ерекристал.П13О1 ыва1от из этаиола и получают L-(-)-(//«.с-1,2-энокснироиил) ({эосфоповую кислоту в виде мопо(-1-)-амфетаммоппевой соли с т. пл. 163- .

Пример 6. Дегалоидироваиие (-)-а-. снетиламмоппевой соли L-2-6pOM-(/(//c-l,2эпокснироиил) фосфоновой кислоты амальгамой алюминия. 22,9 г (-|-)-а-фенетнламмопиевой соли L-2бром-((ыс-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты растворяют в 150 м.л горячего этанола, обрабатывают 10 г амальгамы алюмниия в виде плепки н получепную смесь нагревают при 70°С 2 час при иптепсивном переменигваНИИ. Затем смесь фильтруют в еще горячем состоянии, остаток амальгамной пленки иромывают двумя порциями по 50 мл горячего этанола и объедииеииые фильтрат и иромывки упаривают в вакууме до получепия густого теста. Сырую соль отфильтровывают, пе)екристаллизовывают из этанола и получают моио-( + )-сс-фенетиламмопиевую соль Ь-(цис1,2-эпоксипроиил) фосфоиовой кислоты с т. пл. 137-140°С.

Пример 7. Дегалондпровапие динатриевой соли (±)-2-йод-(г(И(;-1,2-эиоксипропнл) фосфоновой кислоты смесью медь - аскорбиповая кпслота. 30,8 г (0,1 моль) динатриевой соли {±)-2йод-/ ос-1,2-эноксииронил) фосфоиовой кислоты растворяют в 150 мл воды и нрибавляют к ней 15 г порошка медь - бронза н раствор 35 г аскорбиновой кислоты в 100 мл 2 п. гидроокиси натрия. Реакцнонную смесь интенсивно перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 час в атмосфере азота, носле чего к ней прибавляют 2 н. гидроокись натрия для ноддержания рН 8. Затем смесь охлаждают до 25°С, фильтруют,

обрабатывают 50 мл 2 и. бензиламмонийбнсульфата и вынаривают досуха в вакууме нри темиературе ниже 20°С. Остаток растирают с 250 мл метанола при 40°С, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Перекристаллизацией остатка из этаиола иолучают монобензиламмонневую соль (±)-(,2-эноксинронил)фосфоновой кислоты с т. нл. 169-171 °С.

Пример 8. Дегалоидироваиие динатрневой соли (±;)-2-хлор-(т/занс-1,2-эпоксипромил)фосфоновой кислоты боргидридом натрия, 21,7 г (0,1 моль) динатриевой соли (±)-2хлор -(транс-1,2- эпоксипропил)фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл воды, прибавляют к ней 25 г боргидрида натрия и 50 мл

при 50°С, после чего охлаждают до 20°С, фильтруют и фильтрат обрабатывают 50 мл (2 моль) раствора сульфата этиламипа. Затем водиып раствор упаривают досуха в вакууме, остаток растирают со 150 мл метанола и метанольиый экстракт выиаривают досуха. При кристаллизации остатка из этанола получают бисэтилампиовую соль (±)-(имс-1,2эиокси 1роп1 л)фосфоповой кислоты с т. пл. 153 156°С.

П р и м е р 9. Дегалоидироваиие дибспзиламнповой соли (±)-2-бром-(г/- анс-1,2-эиоксиироиил)фосфоиовой кислоты литийалюмииийгидридом.

43,1 г (0,1 моль) дибеизиламииовой соли (±)-2-бром-(г/;анс - 1,2- эпоксипропил)фосфоповой кислоты и 2,85 г литнйалюмипийгидрида помещают в 250 мл диэтилового эфира и нагревают с обратным холодильником 3 час. Затем сторожно прибавляют сначала 150 мл воды при непрерывном перемешивании, йотом 2 н. серную кислоту до тех пор, пока рН ие будет равным 8,5. Далее эфирный слой сливают, а водный вынаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с 200 мл тенлого метанола в течение 2 час, полученное тесто фильтруют, а фильтрат вынарнвают досуха. После перекристаллизации остатка из этанола нолучают днбензиламмониевую соль (±)-(г{ыс-1,2-эпоксипронил)фосфоновой кислоты.

Пример 10. Дегалоидирование б1 сэтиламмониевой соли (гЬ)-2-йод-(т/;анс-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты этиламииобораном.

32,3 г (0,1 моль) бисдиэтиламмоииевой соли (±)-2-йод-(гране-,2-эиоксинропил)фосфоповой кислоты суспеиднруют в 200 мл безводпого этилового эфира и к суспензии прибавляют 5,9 г этиламиноборана. Получе 1ную с.месь перемешивают 2 час, после чего к ней осторожно нрнбавляют 150 мл воды. Эфирный слой сливают, а водный выпаривают досуха. При нерекрпсталлнзании остатка из этапола получают бпсдиэтилампновую соль {±)-{цис-,2- энокснпронил)фосфоповой кислоты с т. ил. 153-156°С.

Пример 11. Электролитическое дегалондирование д П1атриевой соли (±)-2-бром(г{«с-1,2-энокс1П1ропил)фосфоновой кислоты.

Электролитическая ячейка состоит из аподпого пространства, содержащего 1 и. водпый раствор сульфата натрия и газово-Pt анод, отделенного от катодного пространства широким плавленым стеклянным диском. Катод, представляющий собой свинцовую пластину с помощью поверхности 325 см, погружен в католит, содержащий 400 мл 1 н. водного хлористого натрия.

23 г (0,1 моль) динатриевой соли (±)-2бром- (t{«c-l ,2-эпоксипронил) фосфоновой кислоты растворяют в католите и вводят туда же разбавленный раствор соляной кислоты для понижения рН до 6. Температуру католита поддерживают на уровне 25°С с помощью

внешнего охлаждения. Накладывают потенциал 9, который поддержпвают на катоде. При добавлении требуемого количества 2 н. гидроокиси натрия рН должно быть 6±0,2.

После 5,3 а-час восстановление прекращают, прибавляют 0.1 моль прокаинбнсульфата и раствор католита вынаривают досуха в вакууме. Остаток растирают со 160 мл теплого метапола и метаиольный экстракт также выпаривают досуха. После нерекристаллизацна из этанола получают монопроканновую соль (±)-(,2-эпоксипроппл) фосфоновой кислоты с т. пл. 127-130°С.

Пример 12. Дегалоидироваине тетрахлорангидрида (±)-2-хлор-(транс-1,2-эпоксипропил)фосфоповой кислоты боргидридом натрия.

25 г боргидрнда натрия суспендируют и 100 мл 2 н. гидроокиси натрня. Темнературу

нолученной смеси ноддерживают около 5б°С при интенсивном перемешивании. К смеси прибавляют по частям тетрахлорангндрид (±)-2-хлор-(транс - 1,2-эпоксипропил) фосфоновой кнслоты (0,1 моль, а - 50%-ную

гидроокнсь натрня в количестве, необходимом для поддержания рН 8-9. После этого реакциоииую смесь перемешивают в течеиие 10 мин, охлаждают до 20°С и обрабатывают 50 мл (2 моль этиламниосульфата. Полученную смесь выпарпвают досуха, остаток растирают со 150 .мл теплого метанола, после чего метанольный экстракт выпаривают также досуха. После перекристаллизации остатка из этанола получают бнсэтиламиновую соль

(±)-( - 1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты с т. пл. 153-156°С.

Пример 13. Дегалоидированне дихлорангидрида (±)-2-хлор-(транс-1,2-эпоксипропнл) фосфоновой кислоты боргидрпдом патрия.

25 г боргидрида натрия суспендируют в 100 мл 2 н. гидроокиси натрия. Темиературу получепной смеси поддержпвают 50°С при иостоянном перемешиванин. К смеси но частям прибавляют тетрахлорангидрид (гЬ)-2-хлор(транс-1,2-эпоксппропнл) фосфоновой кнслоты (0,1 моль. Дополнительно вводят 50%-пую гидроокись натрия в количестве, необходимом для поддержания рП 8-9. После этого реакционную смесь перемешивают 10 мин, охлаждают до 20°С, обрабатывают 50 мл (2 моль сульфата этиладшна. Полученную смесь выпаривают досуха. Остаток растирают со 150 мл теплого метапола. Метаиольпый экстракт выпаривают досуха. При нерекрпсталлизации остатка пз этанола получают

бисэтиламиновую соль (±)-(пг/с-1.2-эпокспнропил) фосфоновой кислоты с т. пл. 153-

156°С.

Пример 14. Дегалоидирование динатриевой соли (±)-2-хлор-(г{ыс-1,2-эпоксиирО 1ил1 фосфоновой кислоты смесью цинк - уксусная кислота.

0,1 моль динатриевой соли (±)-2-хлор(цис - 1,2-эноксинропил)фосфоновой кислоты

лоты при 25°С. К полученному раствору медленпо прибавляют 0,5 моль цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 4i час, после чего ее фильтруют, прибавляют 0,1 моль бепзиламмонийбисульфата и полученную смесь выпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают со 150 мл метанола 1 час, а затем фильтруют, выпаривают фильтрат досуха в вакууме, остаток кристаллизуют из этанола и получают мопобеызиламмониевую соль (+)-(цис-,2эпоксипропил)фосфоновой кислоты с т. пл. 155-157°С.

Пример 15. Каталитическое дегалоидлроваиие дибензил- (±) -2-хлор- (({ис-1,2-эпоксппропил) фосфата.

Дибензил-(±)-2-хлор-( - 1,2 - эпоксипропил) фосфат (0,05 моль растворяют в 100 мл бепзола, содержащего 0,15 моль триэтиламина. К полученному раствору прибавляют 1 г 59%-пого Pd па угле и смесь встряхивают под давлением 15 фуитов/дюйм водорода до поглощения ею 0,15 моль водорода. Катализатор и солянокислый триэтиламин удаляют фильтрованием и фильтрат копцеитрируют в вакууме. При нерекристаллизации остатка из этанола получают бистриэтиламиновую соль (±) -(,2-э11оксипроппл)фосфоповоп кислоты.

Пример 16. Дегалоидирование (+) -афенетиламмониевой соли аллил-- -2-бром(чмс1,2-эпоксипропил)фосфопат-а никелем Ренея. Растворяют ( + ) - а - фенетиламмониевую соль аллил- -2-бром-({ыс-1,2-эпокси11ро11ил) фосфоната (0,05 моль) в 100 мл бензола, содержащего 0,1 моль пиридина. К полученному раствору прибавляют 2 чайных .цожки никеля Ренея, смесь встряхивают под давлением 15 фунтов/дюйм водорода до тех пор, пока не абсорбируется- 0,1 моль водорода. Катализатор и солянокислый пиридип отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. При кристаллизации остатка из этанола получают моно- (-f) -а-фенетиламмониевую соль /.-(цнс-1,2-эпоксипропил)фосфоповой кислоты.

При.мер 17. Дегалоидирование ди-(п,хлорбепзил)-(±)-2-х-лор-(ц«с - 1,2-эпоксипропил)фосфопата литием.

0,05 моль дп-(/1-хлорбензил)-(±)-2-хлор(,2-эпокси)1ропил) фосфоната растворяют в 300 мл тетрагидрофурана. Литиевую нроволоку (0,3 моль) прибавляют к полученной смеси малыми частями в атмосфере аргопа так, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси около 25°С, после чего по каплям вводят раствор 0,2 моль трет-бутапола в 50 мл тетрагидрофурана. Затем осторожно добавдя-ют 100 м-л. воды, смесь упаривают в вакууме.- для- удаления тетрагидрофурапа, а водный- раствор, промывают трижды но 50 мл метиленхлоридом. Далее прибавляют раствор 0,05 моль ацетата кальция в 150 мл воды, отфильтровывают осадок кальциевой соли (±.)-(ис-1,2-Э1 ОКСИпр01и-1л)фосфоиовой кислоты, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С.

Пример 18. Дегалоидировапие диаллил(±)-2-йод-( - 1,2 - эпоксипропил) фосфоната

цинком.

0,05 моль диаллил-(±)-2-йод-(ц/гс-1,2-эпоксипропил) фосфоната растворяют в 150 мл горячего этанола и обрабатывают 20 г наструганной амальга.мы ципка при интенсивном

перемешивании. Затем смесь нагревают при 70°С 3 час, после чего ее охлаждают до 25°С, добавляют 0,05 моль сульфата этиламина и дополнительно перемешивают еще 2 час. Далее смесь отфильтровывают, а фильтрат вы аривают досуха. Кристаллизацией остатка пз этапола получают бисэтиламмониевую соль (±}-{цис- 1,2-эпо сипропил)фосфоновой кислоты с т. . 154-156°С.

Пример 19. Дегалоидирование о-фениленил-(±)-2-бром-({(г;с - 1,2 - эпоксипропил)фосфоната сплавом магния с медью.

0,05 моль о-фепилепил-(±)-2-бром-(г{ис-1,2пропил)фосфопата растворяют в 150 мл метанола, метапольпый раствор нагревают до

50°С и к теплому раствору прибавляют 20 г сплава меди с магиие.м при иптенсивпом перемешивании. Смесь пагревают при 50°С 4 час, после чего ее охлаждают до 25°С, обрабатывают 0,05 моль бепзиламмопийсульфата и дополпительно перемешивают еще 3 час. Нерастворившийся материал удаляют фильтровапие.м, фильтрат концентрируют до точки кристаллизации, кристаллы отделяют фильтрованием и при перекристаллизации из этапола

получают дибензиламмопиевую соль (±)(г{ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты.

При.мер 20. Каталитическое Дегалоидирование дибензил-(±:)-2,3-дибром-(.2-эпоксипропил)фосфоната.

0,05 моль дибепзпл-(±)-2,3-дибром-(г{Ис1,2- покс1шропил) фосфопата растворяют в 100 мл беизола, содержащего 0,2 моль триэтиламина. К получеппому раствору прибавляют 1 г 5%-иого Pd на угле и смесь встряхивают под давлением 15 фунтов/дюйм водорода до тех пор, пока не будет абсорбироваFFo 0,2 моль водорода. Катализатор и бромистый трнэтиламии удаляют фильтрованием, а фильтрат копцеитрируют в вакууме. При кристаллизацпп остатка из этапола получают (±) - (г(«с-1,2-эпоксиироппл)фосфоновую кислоту в виде бистриэтиламиповой соли.

В следующих примерах описывается способ, которым можно получать соединения, используемые в качестве исходпых материалов.

Пример 21. Дибензил-(±)-2,3-днбром(1(ыс-1,2-эпоксипропил)фосфопат.

0,4 моль брома прибавляют по каплям к раствору 0,2 моль дибензил-1,2-пропадиенилфосфопата в 100 лы четыреххлористого углерода. После окончания прикапывания полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и сущат над сульфатом магния. При выпаривании растворипенилфосфоиат в виде масла, которое растворяют Б 100 мл бензола и раствор замораживают до 5-10°С. Далее к нему прибавляют 0,2 моль пербеизойиой кислоты в 100 мл холодного бензола и реакционную смесь перемешивают на холоде до тех пор, иока образец не перестанет давать положительную реакцию на тест с йодидом калня. Затем смесь экстрагируют водным бикарбонатом натрия и экстракт сушат над сульфатом натрия. При выпаривании досуха фильтрата получают дибензил- (±) -2,3-дибром- (цис- ,2эпоксипропил) фосфонат.

Пример 22. цмс-Пропенил-1-фосфоновая кислота.

9,7 г ди-н-бутил- {нс-пропенилфосфоната нагревают с обратным холодильником с 80 мл 12,4 н. концентрированной соляной кислоты в течение 15 час на масляной бане при 108- 117°С. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, после чего раствор концентрируют в вакууме при нагревании. К остатку прибавляют 50 мл воды, повторяют процесс выпаривания и нолучают 6.19 г вязкого коричневого остатка. Остаток растворяют в 25 мл этилового эфира и эфирный раствор трижды экстрагируют водой ио 10 мл. При исиарении эфирного слоя получают 2,56 г коричневого остатка. После выпарпвапия водного экстракта в вакууме получают 4,43 г светло-желтого масла, который очищают растворением в 25 мл эфира и экстракцией эфирного раствора 12 мл воды. При выпаривании водного экстракта в вакууме при нагревании получают /(ИС-проненил-1-фосфоповую кислоту в виде бледно-желтого вязкого масла. И1 спектр желтого масла показывает характерную олефиновую полосу прп 6,1 мк.

Пример 23. (Z) -2-бромпропенилфосфоновая кислота.

Растворяют 12,2 г. (0,1 моль {ыс-иропенилфосфоновой кислоты в 100 мл .хлороформа, к pacTBOijy по кагьпям прибавляют раствор 16 г (0,1 моль) брома в 16 мл четыреххлористого углерода при освещении лампой мощностью 1000 «г. Г1осле исчезновения окраски брома раствор выпаривают досуха и остаток иагревают па масляиой баие при 190°С в вакууме вытяжного вентилятора. Когда выделение бромистого водорода прекращается, остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и четыреххлористого углерода. При перекристаллизации получают (2)-2-бром-1фопепплфосфоновую кислоту.

Если в данном процессе используют вместо ц.ыс-пропенилфосфоновой г/;анс-пропенилфосфоновую кислоту, нолучают изомерную ()-2бро.мпроненилфосфоновую кислоту.

Пример 24. (Z) -2-.лорпроненилфосфоновая кислота.

12,2 г (0,1 моль) цыс-нропенилфосфоновой кислоты растворяют в 100 мл хлороформа и в полученный раствор по каплям вводят заранее приготовленный раствор 7,1 г хлора в 100 мл четыреххлористого углерода нри осве10

щении лампой мощностью 1000 вт и после этого, когда исчезиет желтая окраска, раствор выпаривают досуха в вакууме так, чтобы при нагревании на масляной бане удалить

весь хлористый водород. При кристаллизации

остатка из смеси хлороформ - четыреххлористый углерод нолучают (Z)-2-хлорпропенилфосфоновую кислоту.

При использовании гранс-нроненилфосфоновой кислоты вместо 1(ис-пропенилфосфоновой получают ()-2-хлорпропенилфосфоновую кислоту.

П р и .м е р 25. 5«с-( Ь)-а-фенетиламмониевая соль N-(-)-2-бром-(цмс-1,2-эноксннропилфосфоновой кислоты.

Л. В трехгорлую колбу емкостью 2 л с мешалкой, термометром, рН-электродом н дополнительной воронкой вносят 1,1 л воды, 300 г (,5 моль) ()-2-бромпронен11лфосфоновой кислоты н 6 г дигидрата вольфрамата натрия. рН смеси устанавливают около 5-5,5 добавлением 20%-ной гидроокиси натрия. Прибавляют в течение 15 .1/«н 150 мл 30%-ной перекисп водорода так, чтобы темиература смеси была 50-60°С н рН 4,8-5,2 ири добавлении необходимого количества 2 н. гидроокиси натрия. Затем реакционную смесь перемешивают 1 час нри 55°С, иосле чего охлаждают и раз,тагак)т избыток перекиси водорода при добав.юинп 1идроокиси натрия до рМ раствора 8,5. По.мучепныГ раствор ссде|)жнт динатрнекую соль (±)-2-бром-(/{мс1,2-9iiOKCHnpoiiii;i)(|)осфо1 ово | кислоты. Когда в качестве исходного продукта берут

(Z)-2-6pOM-, (/1)-2-хлор- и (Z)-2-xлopпpoпeпилфосфоповую кислоты вместо ()-2-бромпроненилфосфоновои кислоты, иолучают соответствеппо динатриевые соли (±)-2-бром(г/)анс-1,2-эпокс11пропил) фосфоновой, (±) -2хлор - ( - 1,2 - эноксипропил)фосфоновой и (г±:)-2-хлор -(транс - 1,2 - эпoкcипpoнил)фocфoпoвoй КИС.ЮТ.

Б. Превращение в (бис)-a-фeнeтилa гмoниeвую соль.

Колонку с рубашкой, содержащую 200 мл смолы 50 в кислотной форме, н с цирку.чяцией охлаждающего агента ири про ывaют водой при 5°С. Г аствор 0,2 моль днпатриевой соли (±)-2-бром-(;(УС-1,2-эпоксипропил)фосфорпой кислоты замораживают до и пропускают его через сло смолы со скоростью 20-40 мл/мин. Колонку промывают объемом воды, равным двум объемам колонкп, с той же скоростью промывки собнрают в колбу с мешалкой, содержащей 48,4 г (0,4 моль) ( +)-а-фенетнламниа. Полученный раствор унаривают досуха в вакууме, а остаток кристаллизуют из этанола. При перекристаллизаплн из этанола получают растворнмую бис-(-|-)-а-фенетиламмониевую соль (-)-2-бром-(/(//с - 1,2-эпоксинронил)фосфоновой кислоты.

Если нейтрализуют 0,4 моль бензиламина вместо 0,4 моль (-f)-а-фенетиламина, нолу11

ской (±)-2-бром-(({«с-1,2-эпоксипропил)фисфоиовой кислоты.

Пример 26. Дииатриевая соль (±)-2-iio;i(г(г;с-1,2-эпоксн11ропил)фосфоиовой кислоты.

38,6 г (±)-2-хлор-(г/7а«с-1,2-э11окснпропил) дибеизиламмоиийфосфоната растворяют в 400 мл этанола и к нему прибавляют 15 г йодистого натрия. Для лучшего растворения смесь иодогревают ирн перемешивании, которое продолжают еще 16 час. Затем отфильТ1)овывают осадок хлористого натрия и добавлением 10,8 г (0,2 моль) метоксида натрия в этаиоле осаждают дниатриевую co.Uj (±)-2йод- (,2-эиоксинроиил) фосфоновой кислоты.

Пример 27. Динатрисвая соль (±) (трансЛ ,2-э11оксипроиил) фос оиовоГ кислоты.

38,6 с дибеизнламмоннсвой соли (±)-2.хлор- (,2-аноксинроиил)фосфоновой кислоты растворяют в 400 мл этанола и к иолучепиому раствору прибавляют 15 г йоднс1oio натрия. Для лучшего растворения смесь иодогревают нри неремешиваиии, которое нродолжают енде 16 час. Осадок хлористого натрия отфнльтровывают. Прибавлением 10,8 г (0,2 моль) метоксида натрия вызывают осаждеиие из раствора Д1и1атриевой соли (±) -2-йод- (транс - 1,2-:-)Иокс1Н1ронил) фос(})оноБой кислоты.

Когда в В1знлсонисаиной нроцсдуре нолученный фильтрат иослс удален 1я хлористого )атрия разбавляют равным объемом воды и нронускают через 1-;олоику со смо.чой 50 в эти.ламмониевой форме, носле выиаривания a;iioa a досуха н криста.члнзации остатка из этаиооча получаю бисэгиламмоииевую соль (±) -2-1юд- (транс - 1,2-:-л1оксиирони.п) фосфоновой кислоты.

Если в указанном ироцессе динатриевую соль ирсвраш.ак)т в ( i )-амфетаминовую соль, ири иерекристаллизации последней нолучают оптически актнвный L-изомер.

Пример 28. Днхлорангидрид (/:)-2-хлорироиенилфосфоиово кислоты.

К 0,1 моль (С)-2-хлорироиеиилфосфоново1 | кислоты в 100 мл четьфеххлористого углерода ирибав;1яют ио частям 0,2 моль иятихлористого фосфора. Густую смесь неремешивают нри 30°С 2 час, растворитель и оксихлорид фосфора удаляют испарением в вакууме и получают нри этом чистый дихлорангидрид (С) -2-хлорнронепилфосфоновой кислоты.

При использоваппи (2)-2-хлор-, ()-2-броми (Z)-2-хлорпропеиилфосфоиовой кислот вместо ()-2-хлорпропенилфосфоновой кислоты получают соответствеппо дихлорангид|шды (Z)-2-xлop-, ()-2-бром- и (7)-2-бромироиенилфосфоповой кислот.

Пример 29. Дибепзил-()-хлорпропепилфосфоыат.

Раствор 0,2 моль бензилового спирта и 0,2 моль триэтиламина в 100 мл бензола охлаладают при перемешивании до 5°С. К полученному раствору прибавляют 0,1 моль дп12

хлор ангидрида () -2-хлор11роиеиилфосфо1ю ой кислоты с тако скоростью, чтобы температура была около 5-10°С, после чего смесь 1 час перемешивают ири 25°С, отфильтровы вают от нее солянокислый триэтиламии и иосле удалеиия растворителя из фильтрата ь вакууме получают дибепзиловую соль (fj-Sхлорпропенилфосфоповой кислоты.

Когда для ироведения пропесса берут дихлорангидрид (7)-2-хлор-, ()-2-хлор- или (7)-2-бромироиенилфосфоповой кислоты вместо дихлорангидрида ()-2-хлориропепилфосфоиовой кислоты и фепол вместо бепзилового сиирта, соответственно получают дифепил(Z)-2-xлop-, дефепил-()-2-бром- или дифеиил-(Я) -2-бромпроиенилфосфонат.

Пример 30. Дибепзил-(±)-2-хлор-(w«c1,2-эиокси11роиил) фосфоиат.

К охлаждаемому до О -5°С иа ледяпой баие раствору 0,1 моль дибензил-(/:)-2-хлорнронеи 1лфосфоната в 100 мл метнленхлорида ири иеремешиваиии ирибавляют холодный раствор 0,1 моль моноперфталевой кислоты в 100 мл метилепхлорида. Реакциопную смесь перемешивают па холоду до тех пор, пока раствор пе перестанет давать полож1ггельиую peaKiuiio на тест с йодмдом калия. Затем от()}нльтров1)1вают осадок фталевой кислоты, фильтрат промывают разбавлеи1По1м водным раствором карбопата натрия и сушат над су.льфатом патрия. При выпаривании фильтрата досуха получают дибепзил-(±)-2-хлор(цпсЛ ,2-уиоксипропил) фосфонат.

Если вместо дибепзил-()-2-хлорироиепилфосфопата используют дифенил-()-2-хлор-, бисаллил- (Я) -2-хлор- и.г|и биспронаргил- () 2-хлорпропеиил(эосфоиат, соответствеппо получают дифепил- (±) -2-хлор-, бисаллил- (±) 2-хлор-. или бнсироиаргил-(±) -2-хло|)-(/4-С1,2-эноксинрог1ил) фосфонат.

Пример 31. Дибензил- (±) -2-йод- (цис1,2-эпоксппропил) фосфонат.

К раствору 0,1 моль дибензпл-(±)-2-хлор(т/)а/-/с-1,2-эпоксипропил)фосфопата в 400 .ил этанола прибавляют 15 г йодистого натрия. Для лучшего растворения его перемешивают при слабом нагревании, после чето смесь перемешивают всю ночь, затем отфильтровывают осадок хлористого патрия, растворитель выпаривают в вакуулге и получают дибепзил(±) -2-йод- (/{«c-l ,2-эиоксипропил) фосфонат.

Когда в данном процессе используют дифенил-(±)-2-бром - (цис - 1,2-эноксиироиил)фосфоиат вместо дибеизил-(±)-2-.лор-(транс1,2-эпоксипропил)фосфоната, получают дифенил- (±) -2-йод- (транс - 1,2 - эпоксипропил) фосфопат.

Пример 32. Натриевая соль бепзил-(±)2-хлор-(г{нс-1,2-эпоксипропил) фосфоната.

0,1 моль дибепзил-(±)-2-хлор-(i{uc-l,2-3noксииропил)-фосфоната растворяют в 200 мл метанола, прибавляют к нему 30 мл водного 25%-ного раствора гидроокиси натрия и смесь нагревают при перемешивании до 40°С. Перемешивание продолжают до тех нор, пока

13

гидролиз полностью не закончится. Затем к смеси прибавляют 150 мл воды и концентрируют ее в вакууме до объема 120 мл, после чего прибавляют смолу 50 (в кислотной фо)ме) до тех пор, пока рП смесп не станет равным 7. Далее фнльт|зуют водный слой н к фильтрату прибавляют эквнвалеитиое количество гпдроокнсп натрия. При удалепии раство1)ителя получают пат Л1евук) соль бензил-(±)-2 - .хлор - (цис - 1,2 - эпоксппропнл) фосфопата.

14 Предмет )i з о б р е т е н и я

Способ получепия производных (±)Цис1,2-эноксипропнлфосфоповой кислоты с применением производших фосфоновой кислоты и выделением целевого нродукта известными ириемамп, отличающипся тем, что, с целью унрощення процесса н рпсншрення сырьевой базы, производное 2-1алопд-1,2-зпокс1П1роиплфосфоповой кислоты восстапавлнвают известliblM СНОСОбО.М.