Способ получения гидразин- -фенилпропионовой кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07C243/18 C07C241/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-a-ГИДРАЗИН-р-ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

.1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных Ь-а-гидразин-|3-фенилнропионовой кислоты, которые обладают биологичной активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описан способ получения нроизводных 3- (3,4-диоксифепил) -2-метиламина общей формулы

СП,

СН-С-СООН N

.,

где Rb Ra и Кз - водород или ацилгруппа, заключающийся в диазотировании 4-аминовератола с последующим последовательным взаимодействием с метилметакрилатом, гидролизом и аминированием I.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения L-a-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты обп1ей формулы I

где RI и R2 - водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа,

RS и R4 - водород или алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода,

RS - водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения L-a-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты общей формулы I, заключается в том, что L - изомер соединения общей формулы II

15

где RI, R2, RS и R4 имеют указанные значения,

R - циано- или карбоксигрунна, которая быть алкилирована или аминирована. Re - группа

Кз R СН-С-СООТГд

H-N-NH2

R

1 -N-f,ll-B,

1 / С

Н

3) -NH-NHa, 4) гидразонгруппа, или 5) -NRs-NRgRio, где Rg, Rg и Rio - водород или ацил, или Rg и Rio вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты, или Re и R вместе образуют группы:

6) NH-СНг-NC1-С- 7)-NH-С-NH-O-С-

О

NH

о

9

R-CH-H, О

C-NH-O-CIII

-N-C-t-N-CОоl I I NHjO HjNHj

7/j0

-NH-NH-C; ;

X

X

II

-JMH-NH-C-NH-e1) X X

fi II

-N-C-N-CI1

NH NHj

где X - кислород или сера, подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания. Процесс проводят при температуре от -50 до -|-200°С, предпочтительно при 90-165°С, и целевой продукт выделяют известными методами.

Пример 1. А. Получение и разделение диастереомеров а (1-метоксиацетилгидразо) а-метил - р-(3,4 - днметоксифенил)пропиоиовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору рацемата а-гидразин-а-метил-р - (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты (10 ммолей) в 2%-ном растворе бикарбоната натрия (50 мл) прибавляют 12 ммолей 1-метоксихлорформиата и смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь подкисляют до рН 3 и продукт отделяют фильтрованием. Полученный продукт представляет собой смесь D и Z а-(1-метоксиацетилгидразо) а-метил-р-(3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.

Натриевую соль смеси D и Z получают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее 1 эквивалентом гидроокиси натрия. Натриевая соль выпадает из раствора и ее растворяют в смеси метанола и воды. Затем прибавляют гексан до тех пор, пока раствор не помутнеет. Осаждающийся Z-изомер отделяют фильтрованием и гидролизуют при кипячении кислого раствора. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чистая Z-a-гидразин-а-метил-р - (3,4 - диоксифенил) пропионовая кислота имеет т. пл. 202-205°С (разложение),

,3°(с 2, СНзОН). Найдено, %: С 49,13, Н 6,74, N 11,19.

CioHi4N204H20.

Вычислено, %: С 49,17, Н 6,60, N 11,47. Пример 2. А. Получение и разделение диастереоизомеров метилового эфира а-а-Оацетилатролактилгидразо-р - фенилпропионо5 вой кислоты.

90,11 г (0,5 моля) рацемической а-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре (25°С) и смесь оставляют стоять в течение 40 ч. Рацемический раствор концентрируют досуха в вакууме, промывают один раз метанолом и опять растворяют в 200 мл метанола. К раствору прибавляют ди5 этиламин до рН 8. Смесь охлаледают до 0°С, выдерживают в течение 1 ч, фильтруют и сущат осадок, получая рацемический метиловый эфир а-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты.

0 К 83,09 г (0,5 моля) а-0-ацетилатролактоновой кислоты прибавляют 119,0 г (1,0 моль) охлажденного хлористого тионила. Смесь нагревают при перемещивании с обратным холодильником и выдерживают 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме при 50°С для удаления избыточного хлористого тионила и растворенных газов.

К 97,12 г (0,5 моля) метилового эфира а-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемещиваемой и охлажденной до 20-25°С смеси прибавляют полученный на предыдущей стадии а-О-ацетилатролактилхлорид. Смесь выдерживают в течение ночи при 25°С, концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, получая а-обогащенную форму метилового эфира а-(а-О-ацетилатролактилгидразо) - р - фенилпропионовой кислоты.

0 В. Приготовление L-a-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты.

38,44 г (0,1 моля) L-обогащенного метилового эфира, полученного в примере 1А, гидролизуют 150 мл 5н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют эфиром.

После сушки над MgSO4 эфирный раствор концентрируют для удаления а-атролактоно0 вой кислоты. Водную фазу концентрируют досуха, помещают в метанол и прибавляют диэтиламин до рП 6,0. После одночасовой выдержки при комнатной температуре L-a-гидразин-р-фенилпропионовую кислоту отделяют

5 фильтрованием и перекристаллизовывают из

воды, содержащей 0,5 г бисульфита натрия.

Пример 3. Приготовление Ь-р-(3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К 7,50 г (0,05 моля) L-винной кислоты в

0 50 мл метанола прибавляют при 50°С 21,22 г в 100 мл метанола. Ь-р-(3,4-диоксифенил)-агидразинпропионовой кислоты. Смеси дают охладиться. Концентрируют смесь, удаляя ее часть, разбавляют эфиром, нагревают и ох5 лаждают, трут стеклянной палочкой до тех пор, пока не появятся зародыши кристаллов. Эти зародыши используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25°С. Смесь охлаждают до 0°С, фильтруют, промывают и сушат, получая L-винную соль L-p- 5 (3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой киК 212,21 г (1,0 моль) В,Ь-р-(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропиоиовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь Ю концентрируют досуха в вакууме. Остаток помещают в 1,4 л метанола при 60°С, прибавляют 37,5 г (0,25 моля) L-винной кислоты и растворяют, смеси дают охладиться до 25°С. Смесь затравливают ранее полученной солью 15 винной кислоты и оставляют на ночь при 25°С. Смесь охлаждают до О-5°С, фильтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды, получая L-виниую соль Ь-|3-(3,4-диоксифенил)-а-гидразин- 20 нропионовой кислоты. 57,44 г (0,1 моля) тартрата, полученного в предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении ирибавляют 10 и. гидроокись натрия до рН 6,4. 25 Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок, получая Ь-а-гидразин-(3,4-диоксифенил) пропионовую кислоту с т. пл. 197°С (темнеет с разложением). Найдено, %: С 47,08; Н 5,84; N 12,29. CgHisNaOi-HgO. Вычислеио, %: С 46,95; Н 6,13; N 12,17. 280 mla log/3,44 (, 0,1 н. HCl) Пример 4. Приготовление метилового эфира D,L-p- (3,4-диоксифеиил) -а-гидразинпропионовой кислоты. В 212,21 г (1,0 моль) О,Ь-р(3,4-диоксифе- 40 нил)-а-гидразинпропионовой кислоты в 1 л метанола вводят при О-5°С газообразный хлористый водород до тех пор, пока смесь не станет иасыш,енной. После выдерживания смеси в течение 24 ч при 20-25°С ее упаривают 45 досуха в вакууме. Остаток помешают в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моля) метоксида натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до 2 л. К концентрату прибавляют 100,1 г (0,50 моля) а-кам- 50 форной кислоты. Удаляют однократное количество, прибавляют эфир, смесь подогревают, охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины 55 объема и затравливают. Смесь оставляют на 18 ч ири 25°С, охлаждают до О-5°С фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок иерекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая 60 а-камфориую соль метилового эфира L-|3-(3,4диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты. 63,94 г (0,15 моля) эфирной соли, получеиной в предыдущей стадии, кипятят в атмос- 65 30 35 фере азота в течение 2 ч со 100 мл 2 п. соляной кислоты. Смесь охлаждают до 10-15°С, иодш,елачивают до рН 6,4 10 и. гидроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовывают из оды, получая Ь-р-(3,4-дноксифенпл)-сс-гндразиппропионовую кислоту, т. пл. 197°С. Пример 5. А. 45 г В,Ь(а)-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропиоиовой кислоты растворяют в 115 мл 1 н. соляной кислоты при 45°С. Смесь фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 45°С 5 г Ь-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропиоиовой кислоты. Затем иасыщеиный раствор охлаждают до 25°С в течение 35 мин и выдерживают в течение 1 ч при 25°С. Выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями по 15 мл каждая воды (25°С) и сушат в вакууме, получая Ь-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208°С (разложение). Б. Маточную жидкость стадии А объединяют с 5 г 0,Ь-а-(3,4-д юксибепзил)-а-гидразинпрониоповой кислоты и нагревают до 45°С. Смесь нагревают до 45°С п фильтруют. Насы1ценный раствор обрабатывают 4 г D-a-(3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты и охлаждают до 25°С в течение получаса. Закристаллизовавшийся материал затем выделяют так же, как описано ранее. В. Маточную жидкость от стадии Б рециклизуют с 5 г В,Ь-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпроиионовой кислоты, так же, как на стадии А для получения Ь-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты. Пример 6. В сосуд А загружают 195 мл 0,1 н. соляной кислоты и 19 г 0,Ь-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Полученную тестообразную пасту нагревают до 45°С на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всей онерации. Трубопровод из сосуда А идет через фильтр и разделяется на два трубопровода, которые идут к сосудам В и С. В сосуды В и С загружены 12 г О,Ь-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты, растворенные в 230 мл 0,1 н. соляной кислоты при 25°С. Раствор фильтруют и заливают в сосуд В, а оставшееся количество в сосуд С. В течение всей операции сосуды В и С выдерживают при 25°С. В сосуд В вводят 1,35 г Ь-а-(3,4-диоксибеизил) -а-гидразинпропионовой кислоты, а в сосуд С вводят 1,35 г В-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Раствор из сосуда А перекачивают со скоростью 2 мл/мин в сосуды В и С. Из сосудов В и С идут переточные трубопроводы, которые связаны с перетоками из сосудов В и С и возвращаются к сосуду А. Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнительные количества 0,Ь-рацемической смеси для поддержания насыщенности раствора. D и L-изомеры удаляются через регулярные промежутки времени. и когда необходимо вводят дополнительные

затравочные кристаллы. Таким образом осуществляется непрерывное разделение рацемата для выделения D и L-изомеров.

Пример 7. А. Приготовление L-a-метил-ауреидо-|3 - (3,4-демитокснфенил)пропионовой кислоты.

Раствор 44 г (0,16 моля) солянокислой соли L-a-метил-а-амино - р-(3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты готовят растворением ее в 440 мл воды ири осторожном нагревании. Затем раствор быстро охлаждают до 5°С и небольшими порциями прибавляют 77,6 г (0,96 моля) дианата калия. Полученную тестообразную пасту нагревают до 60°С в течение 4 ч и фильтруют. Фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Отфильтровывают кристаллический осадок, промывают его водой и сушат ири 50°С, получая 34,5 г L-a-метил-а-уреидоР- (3,4-диметоксифенил) проиионовой кислоты. При перекристаллизации из смеси этанол : вода получают продукт, имеющий т. пл. 205- 207°С.

Пайдено, %: С 55,56; Н 6,52; N 9,99.

CigHisNaOs.

Вычислено, %; С 55,31; Н 6,43; N 9,92.

В. Приготовление L-a-метил-а-гидразин-р(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 2,2 г (7,8 моля) Ь-а-метил-а-уреидо-р-(3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии А, в 15,6 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 13,6 мл 0,71 М раствора гииохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после того, как прибавление закончено, раствор нагревают до 80°С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают прибавляя 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин, после чего фазы разделяют и водный слой экстрагируют 25 мл толуола. Водный раствор выпаривают досуха и полученную смесь солей заливают этанолом. Спиртовой раствор нейтрализуют диэтиламином до рН 6,4 отфильтровывают выпавший продукт, промывают его этанолом и сушат, получая 1,25 г L-a-метил-а-гидразин-р-(3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты с выходом 60%. При перекристаллизации из воды получают продукт с т. ил. 222-224°С (разложение).

,6°.

Найдено, %: С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

Ci2Hi804N2.

Вычислено, %: С 52,93; Н 7,40; N 10,29.

Пример 8. А. Приготовление L-a-этил-ауреидо-р-(3,4 - диметоксифенил)пропионовой кислоты.

К раствору 0,47 моля L-a-этил-а-амино-р(3,4-диоксифенил)пропионовой кислоты и 600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем прибавляют другую порцию (57,6 г) дианата калия и продолжают нагревание еще

2 ч. Получаемый продукт реакции метилируют без выделения следующим образом: из реакдионной зоны отгоняют воду до полного отсутствия аммиака. Остаток разбавляют до исходного объема, прибавляют 20 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и охлаждают до 15°С. При тщательном перемешивании прибавляют 566 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и одновременно 376 мл (3,6 моля) диметилсульфота с такой скоростью, чтобы температура была не выше 20°С. Прибавление продолжают около 1 ч.

Раствор подкисляют до рН 2 соляной кислотой и выпавший продукт отфильтровывают.

После промывки водой и сушки, получают L-a-этил-а-уреидо - |3-(3,4 - диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 70%. После перекристаллизадии из смеси этанол : вода т. пл. 218-220°С.

Найдено, %: С 56,71; Н 6,88; N 9,53. CuH oNsOs.

Вычислено, %: С 56,74; Н 6,80; N 9,45. Б. Приготовление L-a-этил-а-гидразин-р(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 7,8 ммолей L-a-этил-а-уреидо-р - (3,4 - диметоксифенил) проиионовой кислоты, полученной на стадии А, в 15,6 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 13,7 мл 0,71 н. раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после окончания прибавления раствор нагревают до 80°С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают при прибавлении 8 мл

кондентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин, затем разделяют фазы и водный слой экстрагируют 25 мл толуола. Водный слой выпаривают досуха и полученную смесь солей растворяют

в этаноле. Полученный спиртовой раствор нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламином и выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат, получая L-a-этил-а-гидразинр- (3,4-диметоксифенил) иропионовую кислоту

с выходом 53%. После перекристаллизадии из воды получают продукт с т. пл. 215-220°С. Найдено, %: С 53,16; Н 7,60; N 10,40.

Cl3H2oO4N2.

Вычислено, %; С 58,19; Н 7,51; N 10,44.

Пример 9. Ь-а-гидразин-а-метил-р-(3,4диоксифенил)пропионовая кислота.

В колбу помещают 119,1 г (0,5 моля) сесквигидрата L-a-метил-р- (3,4-диоксифенил) аланина и толуол и нагревают до кипения. С иомощью водного сепаратора воду отгоняют в виде азеотропа и толуол возвращают в колбу. Когда теоретически рассчитанное количество воды будет отогнано, смесь кондентрируют в вакууме досуха. Остаток заливают

500 мл метанола, при О-5°С насыщают газообразным хлористым водородом и оставляют стоять па 42 ч.

Затем смесь упаривают досуха и получают метиловый эфир Ь-а-метил-3,4-диоксифенилаланииа. 67,58 г (0,3 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана, и через полученную смесь пропускают при 55-70°С фосген со скоростью 0,5 моля/ч. Затем пропускают азот. Спустя 2 ч после начала пропускания азота смесь охлаждают до комнатной температуры. Раствор упаривают в вакууме для получения метилового, эфира Ь-а-хлоркарбонил-а-метил-р-(3,4карбонилдиоксифенпл)аланина. К эфиру, полученному на предыдущей стадии, добавляют 500 мл диметоксиэтана и 19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида натрия и при перемещивании кипятят 3 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон:гексан для получения метилового эфира L-a-N-азидокарбонил-а-метил-р(3,4-карбонилдиоксифенил) аланина. 32,03 г (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемещивают в течение 18 ч при 25°С со 100 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме досуха для получения L-a-N-азидокарбонил-а-метил-р- (3,4-диоксифенил) аланина. К остатку прибавляют 300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80°С при перемешивании, а затем охлаждают до 0°С и при этой температуре подвергают фотолизу при свете ртутной лампы. Затем смесь разбавляют до 1 л подогретой до 90°С водой, фильтруют и фильтрат обрабатывают ионообменной смолой типа Амберлит Ш-120 в водородной форме, элюируют 1 н. гидроокисью аммония и элюат выпаривают досуха в вакууме. Получают сырой продукт, после перекристаллизации которого получают L-a-гидразин-а-метил-р- (3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту с т. пл. 222-224°С. Пример 10. Ь-а-этил-а-гидразин-р-(3,4-диоксифенил)пропионовая кислота. 112,6 г (0,5 моля) Ь-а-этил-3,4-диоксифенилаланина смещивают с 500 мл метанола и смесь при О-5°С насыщают газообразным хлористым водородом. Полученную смесь оставляют стоять на 42 ч при и затем упаривают досуха для получения метилового эфира Ь-а-этил-3,4-диоксифенилаланина. 71,8 г (0,3 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана и пропускают при 55-70°С фосгеи со скоростью 0,5 моля/ч и затем азот. Спустя 2 ч после начала пропускания азота смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме для получения метилового эфира Ь-а-хлоркарбоиил-а-этил-|5 - (3,4-карбонилдиоксифенил)аланина. Полученный на предыдущей стадии эфир смешивают с 500 мл диметоксиэтана, прибавляют 19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида натрия и смесь перемешивают при кипячении в течение 3 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон:гексан для получения метилового эфира L-a-N-азидо510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонил-а-этил - р-(3,4 - карбонилдиоксифенил)аланина. 33,43 г (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при 25°С со 100 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме досуха для получения L-a-N-азидокарбонил-а-этил-р- (3,4-диоксифенил)аланина. К остатку прибавляют 300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80°С при перемешивании, а затем охлаждают до 0°С. Смесь разбавляют до 1 л водой, нагретой до 90°С, фильтруют и фильтрат охлаждают до комнатной температуры. Охлажденный фильтрат обрабатывают ионообменной смолой типа Амберлит IR-120 в водородной форме, элюируют I н. гидроокисью аммония и упаривают элюат досуха в вакууме. Получают сырой продукт, при перекристаллизации которого получают L-a-этила-гидразин-|3 - (3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту, т. пл. 215-220°С. Пример 11. А. Ь-а-(1-Ацетилгидразин)-аметил-р- (3,4-диметоксифенил) пропионитрил. 250 мг (5,2 ммоля) 55%-ного раствора гидрида натрия в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл диметилсульфоксида (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор 1,05 г Ь-а-ацетамино-а-метил-р(3,4-диметоксифенил)пропионитрила (4 ммоля) в 10 мл ДМСО, начинают выделяться газы. Через 15 мин после спада выделения газов раствор охлаждают до 15°С и прибавляют 4,5 ммоля хлорамина в виде раствора в 12 мл сухого эфира в течение 2 мин. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель и остаток кристаллизируют из этилацетата и эфира. После перекристаллизации из метанола т. пл. 121-123°С. Найдено, %: С 60,82; П 7,10; N 15,21. СмНшМзОз. Вычислено, %: С 60,63; Н 6,91; N 15,15. Б. L-a-Гидразин-а - метил-р-(3,4-диоксифенил)пропионовая кислота. 150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120°С в течение 0,5-1 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт вымывают этанолом. При добавлении диэтилампна до рН 6,4 осаждается кислота, которую отфильтровывают, промывают этанолом, сушат и получают L-a-гндразин-а-метил - р - (3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту. При перекристаллизации из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия, получают продукт с т. пл. 208°С (разложение). -17,0° (с 2, СНзОН) Пример 12. А. Ь-а-(1-бензоилгидразин)-аметил - р-(3,4 - дибензилоксифенил)пропионамид.

И

250 мл (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде 55%-ного раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл ДМСО. К этой смеси прибавляют раствор 4 ммолей Ь-а-бензамидо-а-метил-р-(3,4-дибензоилоксифенил)пропионамнда в 10 мл ДМСО. Через 15 мин после того, как становится незначительным выделение газа, раствор охлаждают до 15°С и в течение 2 мин прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в 12 мл сухого эфира. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель, а остаток кристаллизуют из этилацетата и эфира.

Б. L-a-Гидразнп-а-метил-р - (3,4-диоксифенил)пропионовая кислота.

Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 100°С в течение 0,5-1 ч. Конечный продукт получают по примеру 1.

Пример 13. А. Приготовление L-p-(3,4диметоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору солянокислой L-a-амино-р- (3,4-диметоксибензил) проПИОНОВОЙ кислоты (Ri H, )

2,2 г (8 ммолей) в 2,5 н. гидроокиси натрия прибавляют 1,8 г (16 ммолей) гидроксиламииО-сульфокислоты. Через 20 мин смесь нагревают при 90°С в течение 1 ч. Раствор подкисляют соляной кислотой и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и сырой продукт осаждают добавлением диэтиламина до рН 6,4. Смесь очищают хроматографически на силикагеле. После перекристаллизации из воды получают L-p-(3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 222-224°С (разложение).

Найдено, %: С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

CisHigNaOi-HaO.

Вычислено, %: С 52,93; Н 7,40; N 10,29.

Б. Гидролиз L-P-(3,4-диметоксибензил)-.агидразинпропионовой кислоты в Ь-р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Смесь 10,0 г (32,3 ммолей) L-p-(3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты и 150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 120°С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачивают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается при добавлении диэтиламина до рН 6,4, смесь фильтруют и осадок промывают этанолом и сушат, получая 6,5 г Ь-р-(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовой кислоты (73%). При перекристаллизации из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия получают продукт с т. пл. 208°С (разложение).

17,3° (с 2, СНзОП)

12

Найдено, %: С 49,13; Н 6,74; N 11,19. С1оНиН204-Н90.

Вычислено, %: С 49,17; Н 6,60; N 11,47. Пример 14. А. Приготовление L-a-N-ацетилгидразин-р - (3,4-диметоксибензил)пропионитрила.

250 мг (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде его 55%-иого раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор 1,05 г (4 ммоля) L-a-ацетамидо-р-(3,4-диметоксибензил) пропионитрила в 10 мл ДМСО. После спада выделения газа (15 мин) раствор охлаждают до 15°С и в течение 2 мин прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в 12 мл сухого эфира. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме.

0 Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сущат, удаляют растворитель и кристаллизируют остаток из этилацетата и эфира; по данным ЯМРспектроскопии получают смесь продукта и ис5 ходного материала в соотнощении 6:4. Хроматографируют на 30 г силикагеля (элюирование хлороформом и 3%-ным этанолом) и получают 570 мг (52%) L-a-N-ацетилгидразино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионитрила и г) 320 мг исходного материала. Это соответствует 56% теоретического выхода или 80%, считая на непревращенный исходный материал. При перекристаллизации из метанола получают продукт с т. пл. 121-123°С. Найдено, %: С 60,82; Н 7,10; N 15,21.

CuHigNsOs.

Вычислено, %: С 60,63; Н 6,91; N 15,15.

Б. Гидролиз Ь-а-М-ацетилгидразино-р-(3,4диметоксибензил) пропионитрила в L-p-(3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Раствор 150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаяной трубке при 120°С в течение полутора часов.

После выделения обычным способом получают 50 мг гидразиновой кислоты с т. пл. 208°С (разложение).

-17,3° (с 2, СНзОН)

Пример 15. А. Приготовление L-a-N-ацетилгидразино - р-(3,4-диметоксибензил)пропионовой кислоты. К кащице из 100 мл воды, 200 мл эфира,

36 мл концентрированной соляной кислоты и 70,3 г (0,25 моля) L-N-ацетил-а-(3,4-диметоксибензил) аланина при О-10°С прибавляют по каплям при интенсивном перемещивании 18 г (0,26 моля) нитрата натрия в 36 мл воды.

Выдерживают температуру О-10°С во время прибавления и перемешивания в течение 1 ч. Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют по порциям 100 мл эфира, объединяют эфирные экстракты, промывают из насыщенным раствором соли и сушат над MgSO.

Смесь концентрируют в вакууме, получая L-N-ацетил - N-нитрозо - р-(3,4-диметоксибеН зил)аланин.

Смесь 65,5 г (1,0 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10°С. Прибавляют при 10-15°С и перемешивании 75 г (0,24 моля) нитрозосоединения в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры примерно в течение 1 ч, затем ее нагревают до 80°С на водяной бане. Смесь фильтруют для удаления непрореагировавшего цинка и промывают осадок тремя порциями по 25 мл теплой 2 н. соляной кислоты. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подшелачивают до рП 6,5. Выпадающий осадок отфильтровывают и сушат. Остаток экстрагируют тремя порциями по 200 мл хлороформа. Высушенный над MgSO4 экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекрнсталлизовывают из метанола и получают L-a-Nацетилгидразин-а-(3,4 - диметоксибензил)пропионовую кислоту.

Б. Гидролиз Ь-а-Ы-ацетилгидразин-а-(3,4диметоксибензил)пропионовой кислоты в L-a(3,4-диоксибензил) - а -гидразинпропионовую кислоту.

Это соединение гидролизуют в Ь-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту по методике, описанной в примере 14.

Пример 16. Приготовление Ь-3-хлор-5(3,4-диметоксибензил)-5-метил - 4 - имидазолинона.

L-a-N-ацетиламино - р-(3,4 - диметоксибензил)пропионовую кислоту в количестве 56,2 г (0,20 моля) и 19,0 г (0,25 моля) роданистого аммония суспендируют в 100 мл уксусного ангидрида и 1,0 мл уксусной кислоты. Смесь греют на водяной бане, охлаждают и выливают в воду при 10°С. Затем ее отфильтровывают, промывают осадок и сушат. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-вода и получают а-1-ацетил-5-(3,4-диметоксибензил)-5-метил-2-тиогидантоин.

Ацетилтиогидантоин растворяют в 6 н. соляной кислоте при нагревании на водяной бане. При выпаривании получают Ь-5-(3,4-диметоксибензил) -5-метил-2-тпогидантоин, который перекристаллизовывают из воды.

Ь-5-(3,4-диметокси) - 5-метил - 2-тиогидантоин в количестве 28,0 г (0,1 моля) растворяют в 600 мл кипяшего амилового спирта и прибавляют при интенсивном перемешивании 23,0 г нитрата натрия. Когда нитрат натрия растворится, смесь нейтрализуют до рН 6,0 6 н. соляной кислотой и экстрагируют смесь хлороформом.

Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырой Ь-5-(3,4-диметоксибензил) - 5-метил-4-имидазолинон. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. 12,5 г (0,05 моля) имидазолинона растворяют в 300 мл 50%-ного водного метанола и прибавляют при О-5°С 1,25 эквивалента гипохлорита натрия.

После этого смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют для удаления метанола.

Остаток представляет собой Ь-3-хлор-55 (3,4-диметоксибензил) - 5 - метил-4-имидазолинон.

Б. Гидролиз Ь-3-хлор-5-(3,4-диметоксибензил)-5-метил-4-имидазолинона в Ь-р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

0 Остаток подщелачивают 50%-ной гидроокисью натрия и кипятят в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее подкисляют концентрированной соляной кислотой, получая

5 L-p-(3,4 - днметоксибензил)-а - гидразинпропионовую кислоту. Это соединение может быть гидролизовано, как описано ранее, для получения L-p- (3,4-диоксибензнл) -а-гидразинпропионовой кислоты.

0

Пример 17. А. Приготовление Ь-р-(3,4-диметоксибензил)-а - диазиридонилпропионовой кислоты. К раствору 100 г (0,47 молей) L-a-метил5 (3,4-диоксифенил)-аланина и 600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем прибавляют еще порцию 56,7 г цнаната калия и

Q смесь нагревают еще 2 ч. По данным ЯМРспектроскопии за это время около 90% аминокислоты превращается в Ь-4-(3,4-дноксибеизил)4-метилгидантоиновую кислоту.

28,2 г (0,1 моля) полученной кислоты и

g 69,5 г солянокислого гидроксиламина в 100мл воды нагревают в атмосфере азота в течение 18 ч. При охлаждении кристаллизуется L-p(3,4-диметоксибензил)-а-оксибензил - а - оксиуреидопропионовая кислота. Продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-вода.

40

К 14,9 г (0,05 моля) оксиуреидокислоты в 50 мл диметоксиэтана прибавляют эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида в 50 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая Ь-5-(3,4-диметоксибензил)-5-метил-1,2,4оксидиазин(4Н, 5Н)-3,6-дион, Оксидиазин растворяют в 100 мл 50%-ного водного метанола при О-5°С и прибавляют 0,062 эквивалента гипохлорита натрия. Затем смесь кипятят в течение 1 ч и концентрируют для удаления метанола. Остаток подщелачивают 50%-ной гидроокисью натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Промежуточную L-p-(3,4 - диметоксибензил)-а - диазиридонилпропионовую кислоту не выделяют.

Б. Гидролиз Ь-р-(3,4-диметоксибензил)-агидразинпропионовой кислоты в Ь-р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

При подкислении сырую Ь-р-(3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту

экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и

хроматографируют на силикагеле. 15 Очищенный продукт обрабатывают, как описано в примере 13, для получения L-p-(3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Пример 18. А. Приготовление L-5-(3,4диметоксибензил)-5-метил - 1,2,4-оксадиазин(4Н,5Н)-3,6-диона. L-a-N-ацетиламино - р-(3,4 - диметоксибензил)пропионитрил в количестве 52,4 г (0,2 моля) размешивают с 500 мл тетрагидрофурана. Нагретый до 45-50°С фосген пропускают через смесь до тех пор, пока не появится его избыток. Избыток фосгена удаляют с током азота, после чего смесь концентрируют в вакууме до половины объема. К остатку прибавляют при комнатной температуре 8,25 г (0,25 моля) гидроксиламина и 11,2 г (0,2 моля) гидроокиси калия в 70 мл метанола для того, чтобы избежать потерь гидроксиламина в виде солянокислой соли. После того, как прибавление закончено, смесь нагревают до кипения в течение 30 мин и 30 мин выдерживают при кипении. Смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток кристаллизуют из смеси ацетон-гексан. N-Ацетилиминооксадиазинон нагревают со 100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 1 ч при 100°С. Охлаждают до комнатной температуры, оксадиазиндион экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и упаривают в вакууме. L-5- (3,4-диметоксибензил) -5-метил1,2,4-оксадиазин- (4Н, 5Н) -3,6-дион перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Б. Гидролиз Ь-5-(3,4-диметоксибензил)-5метил-1,2,4-оксадиазин-(4Н, 5Н)-3,6-диона в Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а - гидразинпропионовую кислоту. Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту получают, как описано в примере 13. Пример 19. А. Приготовление Ь-1,4-диамино-3,6-бис(3,4 - дйметоксибензил)-3,6 - диметилпиперазин-2,5-диона. Смесь 23,0 г (0,1 моля) Ь-а-амино-а-(3,4диметоксибензил)пропионовой кислоты в 23мл 4 н. NaOH (0,1 моля) охлаждают до 5°С и прибавляют 30 мл 4 н. NaOH (0,12 моля) и 18,7 г (0,11 моля) карбобензоксихлорида попеременно 5 равными порциями в течение 30 мин при интенсивном встряхивании и охлаждении на ледяной бане. Реакционная смесь должна быть слегка щелочной все это время. После завершения реакции раствор экстрагируют эфиром для удаления избытка хлорангидрида кислоты, водную фракцию подкисляют по конго красному 5 н. НС1 и охлаждают на ледяной бане. После охлаждения в течение 15 мин до 0°С отфильтровывают кристаллическую М-карбобензокси-Ь-а-амино р(3,4-диметоксибензил)пропионовую кислоту и сушат. Это промежуточное соединение объединяют со следующим промежуточным соединением, как описано ниже. Через раствор 23,9 г (0,1 моля) L-a-амино(3,4-диметоксибензил)пропионовой кислоты в 500 мл метанола пропускают газообразный хлористый водород до полного насыщения. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизируют из смеси метанол-этилацетат. Солянокислый метиловый эфир Ь-а-амино-р-(3,4-диоксибензил) пропионовой кислоты используют в следующей стадии. К смеси 37,3 г М-карбобензокси-Ь-а-амино|3-(3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты, 25,3 г метилового эфира Ь-а-амино-р-(3,4-диметоксибензил)пропионата и 14 мл триэтиламина в 600 мл метиленхлорида прибавляют 21,8 г М,Ы-дициклогексилкарбодиимида. Поеле выдерживания смеси в течение 18 ч при комнатной температуре прибавляют 1,0 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавшую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом и перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан. 6,1 г (0,01 моля) метилового эфира дикарбобензоксидипептида в 150 мл метанола, содержащего 0,35 г 10%-ного палладия на угле и 5 капель уксусной кислоты, гидролизуют при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не выделится примерно 0,01 моля двуокиси углерода. Смесь досуха концентрируют, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан для получения Ь-3,6-бис (3,4-диметилпиперазин) 2,5-диона. К смеси из 100 мл воды, 200 мл эфира, 28,8 мл концентрированной соляной кислоты и 44,25 г (0,1 моля) полученного ранее пиперазин-2,5-диона при О-10°С по каплям прибавляют 14,5 г нитрита натрия (0,21 моля) в 30 мл воды при О-10°С и перемешивают в течение 1 ч. Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют двумя порциями эфира по 100 мл, объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат эфирный экстракт над MgSO4. Эфирный раствор концентрируют в вакууме для получения 1,4-динитрозопиперазин-2,5-дпона. Смесь 26,1 г (0,40 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10°С. Прибавляют при перемешивании 25,0 г (0,05 моля) 1,4-динитрозопиперазин-2,5-диона в 150 мл ледяной уксусной кислоты при 10-15°С. Смеси дают возможность в течение 1 ч нагреться до комнатной температуры, затем нагревают ее до 80°С на водяной бане. Смесь фильтруют для удаления цинка, осадок промывают 3 раза теплой 2 н. соляной кислотой порциями по 25 мл. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и при охлаждении подщелачивают до рН 6,5. Фильтруют смесь и сушат осадок. Осадок экстрагируют тремя

17

порциями по 200 мл хлороформа. Высушенный над MgSO4 экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола, получая Ь-1,4-диамино-3,6-бис-(3,4диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин - 2,5дион.

Б. Гидролиз Ь-1,4-диамино-3,6-бис-(3,4-диметоксибензил)-3,6-диметилпицеразин - 2,5-диоца в Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

9,45 г (0,02 моля) диаминопиперазиндиона гидролизуют, получая Ь-а-(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовую кислоту, как описано в примере 13.

Пример 20. А. Приготовление Ь-1,4-диамино-3,6-бис(3,6 - диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин-2,5-диона.

44,25 г (0,1 моля) пиперазин-2,5-диона из примера 19 растворяют в 500 мл сухого диметоксиэтана и к раствору постепенно прибавляют 0,2 моля гидрида натрия (предварительно освобожденного от минерального масла промыванием гексаном и суспендированного в 120 мл диметоксиэтана). После окончания выделения газа (15 мин) смесь охлаждают до 50°С и прибавляют раствор 0,23 молей хлорамина в 600 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре и еще 2 ч при 50°С. После охлаждеиия до комнатной температуры смесь делают слегка кислой добавлением ледяной уксусной кислоты и смесь концентрируют до сиропа в вакууме. Остаток обрабатывают хлороформом и водой. Отделяют хлороформный слой, промывают, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола, как в примере 19, и получают L-1,4-диамино-3,6-бис (3,4-диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазии-2,5-диона.

Б. Гидролиз Ь-1,4-диамино-3,6-бис-(3,4-диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин - 2,5-диона в Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

Диаминопиперазиндион гидролизуют, как описано в примере 1, для получения L-p-(3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты, т. пл. 208°С (разложение).

Пример 21. А. Приготовление метилового эфира L-p- (3,4-диметоксибензил) -а- (3-феиил1-диазиридинил)пропионовой кислоты.

28,96 г (0,1 моля) солянокислого метилового эфира L-p-(3,4-диметоксибензил)пропионовой кислоты размешивают с 300 мл бензола и по каплям при охлаждении до 10-15°С прибавляют 10,1 г (0,1 моля) триэтиламина. После прибавления 10,6 г бензальдегида прибавляют 20,6 г (0,1 моля) дициклогексилкарбодиимида в 25 мл бензола и смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре без доступа влаги. Смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют в вакууме.

К полученному Шиффовому основанию добавляют 100 мл эфира, насыщенного 0,1 молями аммиака и прибавл ;ют 0,1 моля (,35н.) хлорамина. Через короткий промежуток вре18

мени начинает выделяться хлористый аммоний. Смесь оставляют на 18 ч, фильтруют и осадок промывают эфиром. Эфирный раствор частично концентрируют в вакууме, экстрагируют водой, эфирный экстракт сушат над КзСОз, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Б. Гидролиз метилового эфира L-p-(3,4-диметоксибензил)-а-(3-фенил - 1-диазиридинил)

пропионовой кислоты в Ь-р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Метиловый эфир L-p-(3,4-диметоксибензил)а-(3-фенил-1-диазиридинил) - а-пропионовую кислоту кристаллизуют из смеси ацетон-гексан. Затем его гидролизуют по методике примера 13 и получают к Ь-р-(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовую кислоту с т. пл. 208°С (разложение). Пример 22. А. Приготовление L-3-амино4-(3,4-диметоксибензил)-4-метил - 2-трифторметилоксазолидона-5.

К раствору 23,0 г (0,1 моля) L-a-амино-(3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в 100 мл диметоксиэтана при охлаждении до

15-20°С по каплям прибавляют 21 г (0,1 моля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Смесь в течение 30 мин нагревают при кипении и перемешивании и затем охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 23,8 г

(0,2 моля) тионилхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривают в вакууме и получают 2-трифторметил - 4-(3,4-диметоксибензил) - 4-метилоксазолон-5, который кристаллизуют из толуола.

К раствору 30,33 г (0,1 моля) оксазолона и 10,69 г (0,11 моля) роданистого калия в 150 мл уксусной кислоты ирибавляют при перемешивании 17,86 г (0,11 моля) монохлористого иода. Смесь гидрируют при перемешивании и нагревании до 85-90°С в течение 2 ч при давлении водорода 1-3 атм в присутствии окиси платины в качестве катализатора в 1 л пиридина. Смесь фильтруют, промывают 100 мл пиридина и упаривают в вакууме досуха. Получают Ь-3-амино-4-(3,4-диметоксибензил-4-метил-2-трифторметилоксазолидон-5.

Б. Гидролиз Ь-3-амино-4-(3,4-диметоксибепзил)-4-метил - 2-трифторметилоксазолидона-5 в Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

К полученному продукту прибавляют 150мл 6 н. соляной кислоты и смесь нагревают в автоклаве до 150°С в течение 2 ч. Автоклав охлаждают, продувают и смесь выпаривают в

вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из

воды, содержащей 1 % бисульфита натрия, и

получают чистую Ь-р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовую кислоту.

Пример 23. А. Приготовление Ь-а-(1-ментоксиацетилгидразо)-:р-(4-окиси-3 - метоксибензил)пропионитрила.

К смеси 92,3 г (0,435 молей) О,Ь-а-гидразин-а-ванилилпропионитрила в 2 л диоксана и 0,5 л тетрагидрофурапа прибавляют одновременно 100 г (0,430 молей) 1-ментоксиаце19

тилхлорида и 58 мл (0,415 молей) триэтиламина. Смесь 18 ч перемешивают при комнатпой температуре. Выпавшие соли и растворители удаляют, получая маслянистую смесь. Остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана, получая 66 г продукта по большей части L-a-диастереоизомера.

Перекристаллизованный продукт перекристаллизовывают еше 3 раза из смеси этилацетат: гексаи и получают 12 г чистого L-a(1-метоксиацетилгидразо)-р-(4-окси - 3-метоксибензил)пропионитрила, т. пл. 126-126,5°С.

Найдено, %: С 66,21; Н 8,68; М 10,23.

С2зНз5МзО4.

Вычислено, 7о: С 66,16; Н 8,45; N 10,06.

В. Гидролиз Ь-а-(1-метоксиацетилгидразо)Р- (4-окси-З-метоксибензил) пропиоиитрила в L-p-(3,4 - диоксибензил) - а-гидразинпропионовую кислоту.

25 мл метаиола и 30 мл концентрироваииой соляной кислоты насыщают газообразным хлористым водородом при температуре от О до минус 10°С. К смеси при 0°С прибавляют при перемешивании 3,0 г (0,0072 моля) L-a(1-метоксиацетилгидразо)-р - (4-окси-З-метоксибензил) пропионитрила и перемешиваемую смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Раствор выпаривают досуха, а остаток растворяют в смеси 45 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл уксусной кислоты. Этот раствор нагревают в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Полученный темный раствор выпаривают досуха. Из остатка продукта удаляют 25 мл этанола. После добавления 5 мл бензола гидразинкислота осаждается диэтнламином при рН 6,5. Сырой продукт 1,1 г (56%) обрабатывают активированным углем, фильтруют и кристаллизуют из 50 мл кипяшей воды, получая Ь-|3-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208°С.

,5 -17,3° (с 2, СНзОН).

Пример 24. Гидролиз метилового эфира Ь-р-(3,4-дибензилоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоты в Ь-р-(3,4-дибензоилоксибензоил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

9,6 г (0,04 моля) метилового эфира L-p(3,4-дибензилоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоты растворяют в 1 н. соляной кислоте и кипятят 3 ч. Смесь упаривают досуха в вакууме и получают Ь-р-(3,4-дибензилоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту в виде ее солянокислой соли. Соединение выделяют из соли при использовании ионообменной смолы.

А. Приготовление Ь-1-Ы ментоксиацетилгидразино - р-(4 - окси-3-метоксибензил)пропионитрила.

Смесь 228,3 г (1,0 моля) метилового эфира 1-метоксиуксусной кислоты в 300 мл метанола м 120 мл 85%-ного гидразингидрата кипятят 4 часа. Смесь концентрируют в вакууме досуха, а остаток перекристаллизовывают из

20

смеси метанол- вода, получая метилоксиацетилгидразин.

К 90,1 г (0,5 моля) 4-окси-З-метоксифенилацетона в 1 л смеси 1:1 метанола с водой прибавляют 171,3 г (0,75 моля) 1-ментоксиацетилгидразина и 32 г (0,54 моля) цианида натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме до половины объема и оставляют кристаллизоваться при О-5°С на 48 ч. Продукт отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата, растворяя при 30°С и выделяя при минус 20°С. Продукт представляет собой L-l-N-ментоксиацетилгидразино-р- 4-окси - 3-метоксибензилпропионитрил, т. пл. 126-126,5°С.

Б. Гидролиз L-l-N-ментоксиацетилгидразино-4-окси-З-метоксибензилпропионитрила.

Продукт гидролизуют, как описано в примере 13, получая при этом Ь-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Пример 26. А. Приготовление метилового эфира Ь-а-М-ацетил-Ы -фталоилгидразиио-4метокси-3-оксибензоилпропионовой кислоты. 97,6 г (0,5 моля) L-a-метилтирозина, 153,1 г (1,5 моля) уксусного ангидрида и 200 мл пиридина нагревают на водяной бане при 90- 95°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 500 г льда и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, разбавленной кислотой и насыщенным раствором соли. После концентрирования смеси в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан.

111,7 г (0,4 моля) Ь-О,М-диацетил-а-метилтирозина нагревают с обратным холодильником с 1 л 1 н. соляной кислоты в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток помешают в смесь хлороформ-вода. Сушка в вакууме. Остаток L-N-ацетил-а-метилтнрозина перекристаллизовывают из смеси метанол-вода.

71,19 г (0,3 моля) L-N-ацетил-а-метилтирозина нитрозируют и восстанавливают цинком по примеру 15, получая L-a-N-ацетилгидразино-р-4-оксибензилпропионовую кислоту.

К 50,45 г (0,2 моля) N-ацетильного соединения, полученного в предыдущей стадии, в 200 мл смеси 1 : 1 метанол-вода при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота прибавляют 25,47 г (0,2 моля) бензальдегида в 50 мл метанола. Смесь кипятят 2 ч, концентрируют досуха в вакууме, и остаток кристаллизуют из смеси ацетон- гексан, получая Ь-а-Ы-ацетил-М -бензилиденгидразино-р-4-оксибензилпропионовую кислоту.

К 50,05 г (0,15 моля) вышеупомянутого гидразона в 150 мл метанола и 50 мл триэтиламина прибавляют 33,3 г (0,17 моля) тетранитрометана в 50 мл метанола. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме досуха, обрабатывают хлороформом и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Высушенный над сульфатом натрия экстракт упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают L-a-N-aцeтил-N -бeнзилиденгидразино-р - 4-окси-З - нитробензилпропионовую кислоту. К 38,44 г (0,1 моля) полученного соединения в 100 мл диметоксиэтана прибавляют по каплям при перемешивании эфирный раствор 0,22 моля дназометана при О-5°С. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и оставляют на 18ч. Смесь концентрируют досуха и остаток иерекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан для получения метилового эфира Ь-а-М-ацетил-М -беизилиденгидразино - 4-метокси - 3-нитробензилпропионовой кислоты. Восстанавливают 20,62 г (0,05 моля) эфира, иолучениого на предыдущей стадии, в 200 мл метанола над платиной (исходят из 0,100 г окиси) при комнатной температуре и 3 атм до поглощения 5 молей водорода на 1 моль исходного иродукта. Отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол- вода, получая метиловый эфир L-a-N-ацетилп1дразино-р-3-амино-4 - метоксибензилпропионовой кислоты. К смеси 28,13 г (0,1 моля) указанного выше эфира в 300 мл диметоксиэтана прибавляют ири комнатной температуре 14,81 г (0,1 моля) фталевого ангидрида в 100 мл диметоксиэтана. После добавления 1 г 2,4-динитробензолсульфокислоты смесь кипятят с обратиым холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме досуха. Остаток помещают в охлажденный льдом хлороформ и воду, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия. Хлороформный слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси метанол-вода, получая метиловый эфир Ь-а-М-ацетил-Ы -фталоилгидразино - 4-метокси-3-аминобензилиропионовой кислоты. К 20,57 г (0,05 моля) эфира из предыдущей стадии в 22 мл 50%-ной серной кислоты ири О-5°С прибавляют 3,8 г (0,055 моля) нитрита натрия в 15 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане, дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и затем нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Смесь охлаждают, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме. Остаток представляет собой метиловый эфир Ь-а-Ы-ацетил-Ы -фталоилгидразино-4метокси-3-оксибензоилпропионовой кислоты. Б. Гидролиз метилового эфира Ь-а-:М-ацетил-фталоилгидразино-4 - метокси - 3-оксибензоилпропионовой кислоты в Ь-|3-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпроиионовую кислоту. Остаток гидролизуют, как было описано ранее в примере 13, получая Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразиииропионовую кислоту с т. пл. 208°С (разложение). Пример 27. А. Приготовление L-4-(3,4диметоксибензил)-4-метилдиазетидинона-3. К 20,63 г (0,01 моля) Ь-а-амино-р-(4-окси-3метоксибензил)иропионитрила в 100 мл диметоксиэтана прибавляют 0,15 моля диазометаиа в виде эфирного раствора при 5-10°С. Смесь перемешивают 2 ч, поддерживая эту температуру, затем дают ей возможность нагреться до комнатной темнературы. Смесь немного концентрируют в вакууме для удаления следов диазометана и затем разбавляют диметоксиэтаном до первоначального объема. Прибавляют пол-объема трег.бутилового спирта и при О-5°С при интенсивном перемешиванни ирибавляют 130 мл 2,5 н. гипохлорита натрия. При интенсивном иеремешивании смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно еще 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре и концентрат экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме при 10- 20°С. Остаток нагревают в течение 1 ч при 80- 85°С в пиридине (100 мл), охлаждают и концентрируют в вакууме. Твердое вещество состоит из диазетидинона и солянокислого пиридина, его распределяют между водой и хлороформом, промывают разбавленной 1 н. соляной кислотой, 5%-иым водиым бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая Ь-4-(3,4-диметоксибензил) - 4-метнлдиазетидинон-3. Аналитический продукт получают при перекристаллизации из смеси бензол : нгексан. Б. Гидролиз Ь-4-(3,4-диметоксибензил)-4метилдиазетидинона-3 в Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту. 7,09 г указанного азетидинона (0,03 моля) гидролизуют 25 мл постоянно кипящей бромнстоводородной кислоты сначала при перемещивании в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 1 ч ири кииячении с обратным холодильником. Из гидролизованной смеси иолучают Ь-р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовую кислоту, с т. пл. 208°С (разложение). Пример 28. А. Приготовление Ь-1,3-диамино-5-(3,4-диметоксибензил) - 5-метилгндантоина. 28,23 г (0,1 моля) Ь-р-(3,4-диметоксибензил)-а-уреидопропионовой кислоты кипятят 3 ч со 150 мл смеси 1: 1 этанола с водой, подкисленной до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Смесь концентрируют в вакууме, удаляя этанол, примерно до /з объема и дают остыть. После выдерживания при О-5°С в течение 1 ч смесь фильтруют, а осадок промывают и сущат, получая 0,Ь-5-(3,4-димет оксибензил)-5-метилгидантоин. Гидантоин перекристаллизовывают из смеси метанол--вода. К 13,21 г (0,05 моля) гидантоина в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,3 г (0,1 моля) гидрида натрия в мииеральном масле. Смесь нагревают при 50°С ирн перемешивании до тех пор, пока гидрид натрия не прореагирует. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней прибавляют 0,1 моля хлорамина в эфире. После одночасовой выдержки при комнатной температуре смесь нагревают до 80°С при перемешивании и выдерживают в течение 1 ч при 75-80°С. Смесь концентрируют в вакууме примерно до Д объема, разбавляют равным объемом воды и фильтруют. После сушки на воздухе при 50°С осадок перекристаллизовывают из метанола с водой для получения Ь-1,3-диамино-5-(3,4диметоксибензил)-5-метилп1дантона. В. Гидролиз Ь-1,3-диамино-5-(3,4-диметоксибензил) -5-метилгидантоина. Этот гидантоин кипятят с постоянно кипящей бромистоводородной кислотой в течеиие 3 ч, получая сырую Ь-р-3,4-диоксибензил-агидразинпропионовую кислоту, которую очиш.ают, как описано в примере 27. Пример 29. А. Приготовление L-1-(Nфталимидо)-2-(3,4-диметоксибензил) - 2-метилгидантоина. 131,15 г (0,5 моля) D-a-N-ацетиламино-а(3,4-диметоксибензнл)пропионитрила перемешивают при О-5°С с 1 л 45%-ной соляной кислоты. Смеси при перемешивании дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем кипятят 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме примерно до 100 мл, фильтруют и осадок нромывают ледяной водой и сушат. Солянокислую соль аминокислоты смешивают с 200 мл воды и прибавляют диэтиламин рН 6,0. После одночасового перемешивания при комнатной температуре смесь фильтруют, промывают и сушат, получая В-а-амиио-р-(3,4диметоксибензил)пропионовую кислоту. К смеси 23,9 г (0,1 моля) 0-амино-р-(3,4диметоксибензил)пропионовой кислоты в 200 мл уксусной кислоты, содержащей 10% по весу бромистого водорода, прибавляют 10,35 г (0,15 моля) нитрита натрия в 20 мл воды при 5-10°С. Смесь 2 ч перемешивают при 5-15°С, затем при перемешивании осторожно нагревают до 50°С. Смесь фильтруют через нлавленный стеклянный фильтр, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток помещают в хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси метанол-вода, получая D-a-бромР- (3,4-диметоксибензил) пропионовую кислоту. В раствор 30,3 г (0,1 моля) О-а-бром-р(3,4-диметоксибензил)пропионовой кислоты в 200 мл метанола вводят охлаледенный газообразный хлористый водород. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре 42 ч. После концентрирования досуха в вакууме остаток помешают в смесь вода-эфир, экстрагируют 5%-ным бикарбонатов) натрия, водой и раствором соли и сушат эфигиый экстракт (ад сульфатом магния. Упариванием в вакууме досуха получают метиловый эфир D-a-бром-р-(3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты. 12,1 г (0,09 моля) аминоизоиндолина, этот эфир и 200 мл бензола кипятят 3 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают, прибавляют 2,07 г (0,09 моля) гидрида иатрия при перемешивании и смесь снова кипятят в атмосфере азота еще 3 ч. Смесь охлаждают, по каплям прибавляют воду, водный слой нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Слои разделяют и бензольный слой промывают водой, раствором соли и сушат над сульфатом магния. Концентрируют досуха, полученный остаток кристаллизируют три раза из смеси бензол-гексан для получения L-1-(N - фталимидо-2 - (3,4 - диметоксибензил) -2-метилазиридинона. Б. Гидролиз Ь-1-(Ы-фталимидо-2-(3,4-диметоксибензил)-2-метилизаридинона в L-p(3,4-диоксибензил)-а-гидразин пропионовую кислоту. Продукт, полученный на предыдушей стадии, обрабатывают постоянно кипящей бромистоводородной кислотой, как описано ранее в примере 27, для получения Ь-р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Пример 30. А. Приготовление L-6-(3,4диметоксибензил) - 6-метил-1,2,4-триазиндиона-5,6. К 97,12 г (0,5 моля) 3,4-диметоксифенилацетона в 1 л смеси 1 :1 метанол:вода прибавляют 83,0 г (0,75 моля) солянокислого семикарбазида и 32 г (0,54 моля) цианида натрия. Смесь иитенсивно перемешивают 18 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме до половины объема. Начинается кристаллизация, которая продолжается в течеиие 24 ч при О-5°С. D,L-a-(3,4-диметоксибензил) - а - семнкарбазинпропионовую кислоту в количестве 83,49 г (0,3 моля) растворяют в 1 л 45%-иой соляной кислоты при О-5°С. Смесь концентрируют в вакууме почти досуха, разбавляют 800 мл 1,5 и. соляной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч для получения 0,Ь-а-семикарбазинпропионовой кислоты. 74,33 г (0,25 моля) семикарбазиновой кислоты в 150 мл метанола смешивают при 60°С с 18,55 г (0,15 моля) L-фенетиламина в 100 мл метанола. Смесь концентрируют в вакууме до половины объема и оставляют кристаллизоваться. Отфильтровывают 0,Ь-соль, промывают смеСЬЮ 1 : 1 метанол: эфир и сушат. К пасте В,Ь-соли в 500 мл воды прибавляют 50 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь неремешивают в течение 1 ч при О-5°С. Вводят дополнительные 65 мл 2 н. соляной кислоты и смесь перемешивают при О-5°С еще 1 ч. Отфильтровывают смесь и промывают осадок. L-фенетиламин может быть собран из фильтрата при его сильном подщелачивании и экстрагироваHiiH несмепшвающимся с водой органическим растворителем.

25

Смешивают с 200 мл бензола 29,73 г (0,1 моля) L-a- (3,4-диметоксибеизил) -а-семикарбазинпропионовой кислоты и отгоняют из смеси 20 мл. Эту смесь охлаждают до 25°С и к ней прибавляют 20,63 г (0,1 моля) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл бензола. Полученную смесь 18 ч перемешивают при 25°С, фильтруют, осадок промывают бензолом и бензольный раствор последовательно экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната, водой и насыщенным раствором соли. Бензольный раствор сушат над сульфатом натрия.

После концентрирования получают в остатке Ь-6-(3,4-диметоксибензпл)-6-метил-1,2,4триазинон-3,5, который кристаллизуют из смесп метанол-вода.

Б. Гидролиз Ь-6-(3,4-диметоксибензил)-6метил-1,2,4-триазинона-3,5 в Ь-|3-(3,4-диокснбензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Гидролиз постоянно кинящей бромистоводородной кислотой в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником приводит к L-|3-(3,4 - диоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоте.

Пример 31. А. Приготовление L-a-(N-aueтил-М -фталоилгидразин)- - (3,4-диметоксибензил)нропионовой кислоты.

К 101,6 г (0,3 моля) L-O-N-диацетил-а-метнлсерина в 500 мл пиридина прибавляют 90,79 г (0,5 моля) N-хлорфталимида и смесь кинятят 5 ч. Смесь концентрируют досуха в вакууме, номеш,ают в смесь хлороформ-вода и промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыш,енньш раствором соли. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха в вакууме и перекристаллизовывают остаток из смеси метанол- вода, получая при этом Ь-а-Ы-ацетил-М -фталоилгидразин-а-метил - О - ацетоксипропионовую кислоту.

139,3 г (0,4 моля) кислоты, полученной на предыдушей стадии, кипятят со 100 мл уксусной кислоты и 900 мл 1 н. соляной кислоты в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают и сушат при 50°С в вакууме, получая Ь-а-Ы-ацетил-Ы фталоилгидразин-а-метилгидракриловую кислоту.

92,0 г (0,3 моля) кислоты, полученной на нредыдуш,ей стадии, и 66,0 г (0,32 моля) дициклогексилкарбодиимида в 500 мл бензола 24 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют, к фильтрату прибавляют воду и бензольную фазу последовательно промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Бензольную фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая Ь-а-Ы-ацетил-Ы -фталоилгидразин-аметилпропиолактон.

К 57,65 г (0,2 моля) лактона, полученного на нредыдущей стадии, и 182,3 г (1,32 моля) вератрола прибавляют сразу 100 г (0,75 моля) хлористого алюминия. Смесь нагревают при

26

80°С в течение 4 ч, выливают на лед и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор экстрагируют 3 раза хлолодной 1 н. гидроокисью натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток кристаллизуют из смеси метанол-

вода, получая при этом Ь-а-(Ы-ацетил-Ы фталоилгидразин)-р - (3,4 - диметоксибензил) пропионовую кислоту.

В. Гидролиз Ь-а-(М-ацетил-Ы -фталоилгидразин)-р - (3,4 - диметоксибензил)пропионовой кислоты в Ь-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

Полученную выше кислоту гидролнзуют, как оиисано ранее в примере 13, получая при этом L-p- (3,4-диокспбензил) -а-гидразиниропионовую кислоту, т. пл. 208°С (разложение).

Пример 32. 10,75 г (0,03 моля) L-p-(3,4диметоксибензил) - a-N - беизилгидразинпропионовой кислоты в течение 2 ч кинятят с обратным холодильником с 50 мл постоянно кинящей бромистоводородной кислоты. Смесь досуха концентрируют в вакууме, промывают при сильном встряхивании трег.бутанолом и сушат, нолучая сырую бромистоводородную соль Ь-р-(3,4-диоксибензш1)-а-Ы - бензилгидразинпропионовой кислоты.

Эту соль растворяют в 200 мл уксусной кислоты и восстанавливают над 1,0 г 5%-ного палладия на угле при комнатной температуре и давлении 3 атм. Сбрасывают давление,

смесь фильтруют, осадок промывают и объединенные фильтраты досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и доводят рН смеси до 6,5 добавлением диэтиламина.

Ь-а-(3,4-диоксибензил) - а-гидразинпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей 0,5% бисульфита натрия, т. нл. 208°С (разложение).

Пример 33. К 50,06 г (0,15 моля) L-a-Nацетил-N - бензилиденгидразин-а-метил-р-4оксифенилпропионовой кислоты в 150 мл метанола и 50 мл триэтиламина прибавляют 33,3 г (0,17 моля) тетранитрометана в 50 мл

метанола. Смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. После упаривания в вакууме досуха к смеси приливают хлороформ н экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Высушенный над сульфатом натрия экстракт концентрируют досуха в вакууме и нерекристаллизовывают из метанола, получая L-a-N-ацетил - Ы -бензилиденгидразин - а-метил-р- (4-окси-З-нитрофенил) пропионовую кислоту.

К 38,44 г (0,1 моля) полученной выше кислоты в 100 мл диметоксиэтана по каплям прибавляют при перемешивании эфирный раствор диазометана (0,22 моля) при О-5°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и

оставляют ее на 18 ч. Смесь концентрируют

27

досуха в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси ацетон : гексан, получая L-a-N-ацетилN-бензилиденгидразин-а-метил - р-(4-метокси-3-нитрофенил)пропноыовую кислоту.

20,62 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл метанола восстанавливают над 0,100 г окиси платины при комнатной температуре и давлении 3 атм до тех пор, пока не поглотится 5 молей водорода на 1 моль исходного материала. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток церекристаллизовывают из смеси метанол-вода.

К смеси, полученной из 28,13 г (0,1 моля) метилового эфира L-a-N-ацетилгидразин-а-метил-р - (3-амино-4-метоксифенил)пропионовой кислоты в 300 мл диметоксиэтана прибавляют ири комнатной температуре 14,81 г (0,1 моля) фталевого ангидрида в 100 мл диметоксиэтана. После прибавления 1 г 2,4-динитробензолсульфокислоты смесь в течение 5 ч нагревают до температуры кипения. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме досуха. Остаток помещают в смесь охлажденного на льду хлороформа и воды, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия. Хлороформный слой промывают водой, сущат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизируют из смеси метанол-вода, получая метиловый эфир Ь-а-Ы-ацетил-Ы -фталоилгидразин-а-метил-р-(4-метокси-3 - аминофенил)иропионовой кислоты.

К 20,57 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 22 мл 50%-ной серной кислоты при О-5°С прибавляют 3,8 г (0,55 моля) нитрита натрия в 15 мл воды.

Смесь перемещивают на ледяной бане в течение 1 ч, дают ей нагреться до комнатной температуры, затем нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Смесь охлаждают, экстрагируют этилацетатом, экстракт сущат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме. Остаток гидролизуют, как было описано ранее для получения Ь-а-гидразин-а-метил-|3-(3,4-диоксифенил)пропионовой кислоты, т. пл. 208°С (разложение).

Пример 34. 50 г энзимнитрилазы экстрагируют из ячменя 100 мл 0,1 М фосфатного буфера при рН 7,5.

К этому субстрату энзима прибавляют L-|3(3,4-диокснбензил) -а-гидразинацетонитрил, растворенный в таком количестве метанола, чтобы конечная концентрация составляла 2%. Гидролиз проводят при 25-37°С в течение I-6 ч. Поддерживают рН равным 7,0-8,0 добавлением разбавленной щелочи. К концу этого времени смесь подкисляют до рН 1-2 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Водные экстракты промывают хлороформом и концентрируют досуха в вакууме, после чего остаток нерекристаллизовывают из воды, получая солянокислую (3,4-диоксифенил) - а - гидразинпропионовую кислоту, т. нл. 208°С (разложецие).

28

Пример 35. А. Приготовление метилового эфира Ь-р-(3,4-диметоксибеизил)-а-М-сульфамилаланина.

В раствор 239 г (0,10 моля) Ь-|3-(3,4-диметоксибензил)аланина в 500 мл метанола вводят газообразный хлористый водород до достижения точки насыщения при 20°С. Смесь 42 ч перемещивают при комнатной температуре, затем концентрируют досуха в вакууме. К

растворенному в метаноле остатку прибавляют при охлаждении 101 г (1,0 моль) триэтиламина и 96,1 г (1,0 моль) сульфамида. Смесь при перемещивании медленно нагревают с обратным холодильником, выдерживают 18 ч и

концентрируют досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, получая при этом метиловый эфир L-ip(3,4-днметоксибензил) - а - N-сульфамилаланина.

Б. Приготовление Ь-р-(3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропноновой кислоты.

К охлаждаемой льдом смеси 160,2 г (0,5 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 600 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 892 мл (0,625 моля) 0,71 н. гнпохлорита натрия. Спустя 5 мин при О-5°С смесь при перемещивании нагревают до 80°С и выдержнвают 1,5 ч ири этой температуре. После этого смесь охлаждают до 35°С, прибавляют

2 л толуола и подкисляют смесь концентрированной соляной кислотой до рП 2.

Смесь неремещивают еще 0,5 ч, разделяют фазы и промывают водную фазу 0,5 л толуола. Водную фазу досуха концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этанолом и сущат, получая Ь-|3-(3,4-диметоксибензил)-агидразинпропионовую кислоту.

В. Приготовление Ь-р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовой кислоты.

Ь-р-(3,4-диметоксибензил) - а - гидразиниропионовую кислоту растворяют в 150 мл концентрированной соляной кнслоты и нагревают в запаянной трубке при 120°С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и нродукт выщелачивают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается при прибавлении диэтнламина до рП 6,4, смесь фильтруют, осадок иромывают этанолом и сущат. Перекристаллизацией из воды, содержащей

незначительное количество бисульфита натрия, получают конечный продукт.

Формула изобретения

Способ получення L-a-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты общей формулы I

Кз гг. Сн-с-соотг

Е

H-N-NH.

где RI и R:2 - водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углеро65 да, фенилокси- илн бензилоксигруппа, и R4 - водород HvTH алкилгруппа, содер жащая не более 7 атомов углерода, Rs - водород, атом металла или алкилгруп па, содержащая не более 6 атомов углерода отличающийся тем, что L-изомер соеди нения общей формулы II где RI, R2, Rs и R4 имеют вышеуказанны значения, RT - ииано- или карбоксигруппа, котора может быть алкилирована или аминирована Re - группа 2) , I) -:4-NH 4) гидразонгруппа, ил 3) -NH-NH2, где Rs, Rs и Rio - водоро 5) -NRs-NRsRio, или ацил, или Rg и RIO вместе с атомом азот образуют имидогруппу ароматической дикис лоты, или Re и Ry вместе образуют группы Sj-MH-tHj-JJCl-e- 7)-NH-(i-NH-0-66ОNH 8),-JvIIl-0-C5; Е-СН-Я, 0 1 I 11 -N-C-t-N-C00l I I KH,OE,NH, J}- 5 io)-ji--№-o4-NH-NH-C/5; f 12)-N-li-ilH-NH-C-NH.-CNRjBio

№} X X

II II -N-C-N-CNH, NHj где X - кислород или сера, подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания, с последующим выделением целевого продукта. Приоритет по признакам: 05.02.70. 1. Целевые продукты при Ri и R2 - водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, бензилоксигруппа, Ra - водород, R4 - водород или алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода, Rs - водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода. 2. Исходные продукты при R - цианоили карбоксигруппа, которая может быть алкилирована или аминирована. Re - группа 5), где Rs и Rg - водород и Rio - ацил, или Rg и RIO вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты. 24.02.70. 1. Целевые продукты при RI и R2 - фенилоксигруппа. 2. Исходные продукты при Re - группа 3) или 5), где Rs и Rg и Rio - водород. 25.03.70. 1. Целевые продукты при Rs - алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода. 2. Исходные продукты при Re и Ry - вместе образуют группы 1), 2), 4), 6), 14). Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: 1. Патент ГДР № 36929, кл. 12q, 16/01, 1965 г. (прототип).