Способ получения бензаксазопфенилуксусных кислот Советский патент 1974 года по МПК C07D85/48 

Моиыо исходные соединения, согласно данному н:1об| етонн1о, 11О.|учают как пока..ано на схеме О R,R, с Hi ad и я fj ен V О к; r /UClV/ В -CH-Bf R/ К. CmQfji/я Г где X, V, R2. R:i II Rl имеют UjiHieyKa.iaiiiioe значение. Ниже дается оиисаине каждой с1ади11. Стадия А. Реакции взаимодействия нодходящего амииофенола с подходящей галоидбен: ОЙ110| | кисдото при температуре окружающей среды в течение 1-12 час с Ho,iy4eii ie i соотнетствующего амида. Стадия Б. HarpetsaHiie амида, нолученного на стадии А от темиературы кипения до темие)атуры, выше KOTOpoii уже начннастся раскрытие беизоксазо.ча, т. е. ирн |-емперату)е 240-250° С в течение 1 час. Стадия В. Обработка алк1,-1феиидбеи,к)ксазо.та, иолучениого на стадии В, N-бромсукцинимидом ири нагревании с об 1атным холодильииком в присутствии чет ярехх;10рнсто1Ч) углерода и обычно в ириеутствии каталитического количества дибензоилпероксида с иолучением соответствующего брома.-жи.чфени.чбеилоксазола. Стадия Г. Обработка брома,-|килфеиилбензоксазола, полученного на стадии В, натрийцианидов в метано.К и.1и димети.1су/11)(|)оксиде ири 60-70°С в течение 1- -3 час с но.-|учен11ем соответствующего цианалкилфеиилбензоксазо11 р и м е р 1. 4-(Бензоксазол-2-ил) -2-(jiTop(|)e1111 кс(.ная КИСЛО а. А 2 Окси-З-фтор-л-толуоланилнд. -. |,1йствору 4,5 г о-амииофеиола в 50 мл сух()1ч- пиридина добавляют )аствор 3-фтор-;г-толу11,1хлорида, полученного нз 5 i- 3-фтор-/г-тол H.-i() KHc.io1ы и т.чоии.чхлорида в 10 мл бензо.-ia. Реакция экютермическая, и реакционную с.месь иеременшнают i течение ночи температуре ок|)ужающей с)еды. Реакционную . концентрируют в вакууме и помещают в 2.5 ц. соляную кис.юты и хлорофор.м. Органический слой отделяют, cyHJaT цад су.ть(|)атом натрия ц копцентри|1 ют . Остаток церек)иста,1лизовынают из метанола н iio.|учают 2-окси-3-фто|1-«-толуо.-|аннлцд- т нл 195 197° С. Ксида исно,1)3уют бензоцик.1обутеи-4-1-:арбони.1х.-10рид вместо 3-фтор-«-толуол хлорид а, как в вышеоиисаииом примере, ио/пчают N-2оксифеии.1беи: Оцик.1обутеи-4-карбоксамид. Когда исио,1ьзуют 2-амиио-6-х.1О)феио.-1ов и ,6-дих,-1орфеиол вместо о-амиио(1ерю.la и когда «-толуолхло)ид используют в.месго 3-фго)-п-толуилхлорцда, взятых в вышеописаниом )е, получают 3-хло ь2-окси-/г-то.1уаии,1ид и 3, 5-дихлор-2-окси-н-то.|уанилид соогнетственио. Б. 2-3- (Ф гор-4-мети.1феии.1) - бензоксазол. 2-Окси-3-фтор-/г-толуанилид (6,0 г) нагревают в бане 1 течение 1 час при 225-245°С. Реакционную смес1, затем ох.гаждают н помещают в эфир - бензол (1:1) и затем иромынают цос,1едовате,И)НО 2,5 и, NaOH и водой, Органическ -ю (;азу отде,1яют, над су,1ьфат()м натрия и концег1три|)уют, Х|юматог|)афия на 200 г силикагеля и элюирование эфиром н гексане дают 2-(З-фтор-4-метилфеHH.i)-беизоксазо,; j. н.т 121 - 122°С. Когда исно.Нхзуют 3-х,тор-2-окси-/г-то.т апиЛИД, 3, 5-днхлор-2-окси-п-тол)амид и N-(2оксифени,) - бензоциклобутен-4-карбоксамид вместо 2-окси-З-фтор-п-толуанилида, взятого в вышеприведепном примере, получают 7-хлор-2 - (4-мети.,ч) -беизоксазол, 5,7-дих. ор-2-(4мети,-1фени.| -беизоксазол и 4- (бензоксазол-2ил) -бепзопиклобутен соответствеиио. В. 2-(4-Броммет)1л-3-фторфенил) - беизоксаlo.i. К раствору 5,1 г 2-(3-фтор-4-мети,к)енил1бензоксазола в 60 м,1 четы)ехх.1Орнсгого r,ieрода добав.-|яю1 6.23 i- 1 -бромсукциннмида и 100 Ml дибеизоилнероксида. Реакционную CMCci, naipeBaiOT с об)атным хо,10дн,1ьником в течение 6 час, фильтруют, отгоняя сукцииимид, н (,1ьтрат концентрируют иутем высушивания. OciaioK х)оматографируют па 500 г силикл|-елн, Э,1юируют 1%-пым эфиром в петро/leiiHo.M э(|)н)е и но.Пчают 2-(4-бромметил-З||)тор(|)енн,1)-бензоксазо, т, нл. 150- 152°С. Koivia исно,11)3уют 7-x.iop-2- (4-метн,.1) бензоксазо., 5,7-дихлор-2- (4-мети,1фе1П1.) -беиюксазол и 4- (бе1гзоксазол-2-и,|) -беизоциклобутан вместо 2- (3-()тор-4-метилфени.|) -бензоксаюла. 1 зя1ог() в вышенриведеииом ириме|)е, ью,|учают 7-хлор-2- (4-бромметилфепил) -бензоксазо,. 5,7-.т,и.ч. ор-2- (4-бро.. фенил) -бея30Kcajo,i и 4- (бе 13оксазо.1-2-и,) -1 -бромбензо и к, обутан соответственно, Г. 4- (Бенз()ксазол-2-ил) -фторфе и, ацетонитри.ч. К 1)ас НОру 0.6 НаТр1 Я ( 25 М. .ети.1су,1Ь(|)()1чси:и1 пагреваю1 при 65--/0 С.

9 ,

мед.чеппо лооав. 1яя

ф|()р(1)е1111.1)-6eii:uii c;i:jo,ia. елкцноиих :о oiec;, iiarpe:uiioT в течение 1 час при 60 7(1 С. за|ем ()х,)т и помещают в од. 1()-1учеи1П)1п oca;uiK OTiiui.ibi ронывают и л|н)л,а (играфируют на 300 г С11.111ка|-еля. Э.поируют метиленX.юридо.м, по.1учают 4- (6eiiaoKca:;o.i-2-ii.-i) -2ф1орфе1111.1ацсто11итри,1.

Когда Mciio.ib.jyioi 7-x.i()p-2- (4-бро.1л:ети,1феini.i) -oeiKiOKca.io.i. Г),7-Д11х.1Ор-2- (4-бро,м метн.ь (jieiiH.i) -бензоксазо. 1 и 4- (6eii3OKca:io.i-2-iKi) -1 бромбеизоцик.юбутан вместо 2- (4-бром мети..i-(j)i()pt|)eiiii. I)-бензоксазо.ма, как описано выИ1е, получают 4- (7-х.юр бензоксазо. -2-ил) -фепн,1ацет()питрп.1, 4- (5,7-дп.лорбе1130ксазол-2н. I) -(|)енн.1ацетоннтрил и 4- (бензоксазо. -2-ил) 1-,а обензо1и1к. обута соответстве 1 10.

Д. 4-{Бензоксазол-2-ил)-2-фторфенилуксусмая К1:с.()та. Раствор из 2,0 4-(бепзоксазол-22-n.i)-2(}))фенп. анетои 1три. в 30 л конueinpi p())i с() кис.ЮМ) нагревают па бане в 1 час. ,иоипу1О (|)1.., через .япн1,п (|и|.1ьтр в 200 м. воды. Осадок отбира от и на . Г1е|)екри.;ал.чиia uie i H:S .а 0. 4-(бензо1 сазо..)-2-ф ор(|)ени. чнс. т. ;. 213 216° С.

Когда 1С1(). 4- (7-х.10рбе зокса:к)..-2и.) -(.)TpH.. 4- (5,. орбе 13окса О.1-2-11.1) -(|)епи.а 1етони грил и 4- (бензокса.к).) - 1- 1иа1 обе ЗОЦИк. в.ес1О 4- ((). 1-2-н.) -2-фтор(|).,етонитрн.. псно,)3уе.мог() в)1не, О.учак)т 4-(7-х.1Орбепзоксазол-2-и,|)-фенилуксусн ю кис.юту; т. . 225 229° С. 4-(5,7-дих.1орбензоксазол-2-ил)(|)епи. уксусную кислоту; т. ил. 205-210°С и 4(бе1 :1ОКсазо.1-2-ил) -бензоцик. об тан- 1 -карбоновук) нс. соответс .

При .м е р 2. 4-(.окей.,о,.)-3-(|)1орфе11п.Iуксусная кис.юта.

.Л. 2-Окси-2-фтор-/г- о,1уани.1нд. К расчвору 3.3 о-аминофен 1. в 50 с счхого добав.тяют раствор из 4 2-фтор-/г-то.1у11лхлор 1да, га.1учеиного из 3.3 г 2-фтор-н- олуи 1овой кислоты и 25 см тионилх. Орида в 25 N.i бензола. Реакция Э -;зо1е11М ческая. реакционную смесь перемешивают в течение ночи )i те.и1ерату1)е ок1)ужаюш. сред1 1. Реакционную с.месь концентрируют в и 11оме цакг в 2,5 н. соляной кислоты и в с.месь 1:1 хлоро(|)ормметиленхлорид. О|)ганически 1 с.юй отде. и ромывают насыщ.енны. раствором ХаНСОз и зате.м водоГ. Концентри)уюг в и ).1. метано.а. ио.тучая 2-)кси-2-()1ор-/г- о. . i. .. 81 183°С.

Б. 2-(2-Фтор-4-.мети.1фенил)-бензоксазол. 2Окси-2-фтор-п-толуаии.1ид (3,5 г) нагревают в течение 1 час на .мета.1.ическо 1 бане нрн темнера у|)е до 250° С. . с.есь ох, ажда1;), иомеи;ают в .(|)орм, иромыва от разбав. растворо.м гидроокиси натрия и BOiOM. 0)ган11ческую фазу cyHJaT иад сульфаго: и онценГ11 ; п ют в вакууме, получая 2.7 г сырого продукта. Хроматография на 50( г . икаге. и э.поирова 1ие мети. е11хло|1ЦДО рИВОДЯТ к . учеНИЮ 2-(2фт()р-4-л е 1..)-6eii.OKca3O.ia; . i.i. I 15 П7-С.

В. 2- (4-Брол1 е и.ч-2-(|)тор()).) -бе.1оксазо,. К laciBOpy 5,0 г 2-(2-фтор-4-метил(.1)6е)зоксазо.1а в 200 м. четырехх.шристого уг.терода добавляют 4,5 г Х-бромс и 50 мг дибензои. нероксида. Смесь нагревают с обратным хо. однльнико.м в течение 2 час, отфильтровывают, отгоняя сукцинимид и концентрируют в вакууме. Остаток нерекристаллизовывают из толуола и получают 2-(4-бромметил2-фторфенил)-бензоксазол: т. и.1. 170-173° С.

Г. 4- (Бензоксазол-2-ил) -3-фторфенилацетопитри.. К смеси 1,0 г 2-(4-броммети. -2-фто11((ени,)-бе 3оксазола в 50 см су.хого метанола, охлажденного ледяной водой, добавляют 1,5 г цианида натрия. Реакционную смесь пере е1иивают в течение 10 мин нри ох. ажде 1ии, затем выдерживают нри комнатно) темнературе и на apoBO i бане. По истечении

5 мин |)еак и10нную о.хлаждают, концентрируют до 25 .1, и вливают в 100 мл .тедянор воды, содержащей 2,5 н.солян ю кислоту. Полученный осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и ио.учают сырой 4-(бензоксазол-4и.)-3-фторфе илацетонитрил.

Д. 4-(Бензоксазол-2-ил)-З-фторфеннлуксус1ия кмс.юта. Смесь 0.7 г вышеполученного сырого 4- (бензоксазол-2-ил) -3-фторфенилацето 1нтри. и 30 мл концентрированной соляной

кис.ЮТЫ нагревают на паровой бане в течение 1 час. Реакционную смесь saTeN фильтруют через ;иекшийся стеклянный фильтр в ледяную воду. Осадок отбирают ц получают 0,65 г сырого продукта. Сырую кислоту перемешивают с 50 - 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, добавляют небольшое количество акти-зированного д)евесного угля и смесь 11)и.1ьтруют. Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, осадок отбирают,

н ио.пчают 4-(бензоксазол-2-ил)-3(||торфе1 илуксусную кислоту: т. . 207-211°С (ра.чложение).

Пример 3. (Бензоксазол-2-нл)-3-фторфе 1и. -нрО 1ионовая кислота.

А. Этил-2-амино-4-этилбензоат. Смесь 59,4 г 4-ъти.1антраниловой кис.юты и 1,000 см этано.а )асыщают су.хим хлористым водородом, затем нагревают с обратным холодильником в

ночи. Реакционную смесь концентри|) в вакууме н остаток по.мещают в раствор зфира и бикарбоната натрия. Эфирный экстракт сушат и концентрируют в вакууме, получают 2-ам11цо-4-этилбензоат в виде ,;асла

(охарактеризован с номощью ПК- и ЯМРспектров).

Б. Этил-4-этил-2-фторбензоат. Шлам 44 г йТ11.1-2-амино-4-этилбензоата, 150 мл концентрм ованной соляной кислоты и 150 м.т, охлаждепнон до О- 5° С, медленно добавляют к раст(48% ). Л|1а.к)())Т()рбо|)ат иынадаст в осалок, I.TI.1 OToiipaio (Ьильтрованием, сушат на воздухе II ||о; ч;1ют 15,9 г 11роду| т;|. Фп/и/гри KOiincnriniiiyKri 1 иакууме при низко теммсратуро II 11о.1уч;1К)1- сырую дналониеную со,1ь. Pa.i, i(KeintOM Д11а:к)111и 1ргорборат;1 IK),мучают ci)ipoii ут11,4-эП1л-2-(|)торбе113оат н виде масла. В. ,1-2-(|)торбеизо1 |11ая кис.юта. Смесь 22,8 г 4-эт11.1-2-(|)торбо113оата. 200 мл -/гаиола и 100 м/1 2,5 II. Г11Д|К) натрия иагронают ji)) GOС в течение 4 час и концентрируют в вакууме. Остаток номешают в воду, (|)и/1ьтруют. Ф|1Л1 -1-рат подкисляют концентрирован11О| | co.uiiioii .10гоГ|. Осадок отбирают, сушат иа возду.хе и но.чучаю 4--rrii,i-2-(|)Top6eii 0 ii yio кис.юту. Г. 4-Э1и,1-2-())тор-2-окс11бе11: аннлид. К раствору 13,08 г о-аминофенола в 150 мл еухого пиридина, KOTOpbiii о.хлаждают в ледянО1 | воде, добавuiiOT раствор 4-эт11,1-2-(|)то)..10рнда, ио.тученного из 20,0 г кис.юты и тиоии..хлорида, в 30 .M/i су.хого oeiiao.ia. Смесь нере.мепшвают ирп комиатно) Te.MHeparyjie в течение иочи н концентрируют в вакуу.ме. Остаток обрабатывают водоГ и осадок от(|)и.11/гровыва|)т, но,1учают cijijioii 4-эти,1-2-(|)то)-2-оксибензоаии, (о.характеризован ИК-сиектрсхм ), коTopiiiii используют на с.1едуюн1нх стадиях. Д. 2- (4 - Этн.т- 2 - ()тор(1)еи11,1) - бензоксазол. 4-Эти,1-2-(|)тор-2-оксибе11занн;1ид (29,0 г) нагревают 40 мин в бане Вуда нри 240° ( Реакционную с.месь о.х.чаждают, ио.мсшают в хло)о(}юр.м н .х,10ро(|)орми 1)111 lacTBOp обрабатывают уг.теродом. иад су,1Ь(|)агом .магния и концентрируют в вакуу.ме с iio.i чением 2-(4этн.1-2-(|)торс)еии.1) -беи: оксазо.1а. Н. 2- 4- (1 -Б4)омэ1н.1) -2-(|)тор(})ен11л -беизоксазо.т. Смесь 26 i 2-(4-эти.1-2-()тор(1)еии,1)-беизокса:к)ла, 19,76 г К-бро.мсукциии.мнда н 50 мг дибеи.011.-|нерокснда в 150 .м.1 четыреххлориСТО1Ч) уг,1ерода нагревают с обратным хо.юдн.11)11иком до тех пор, пока весь .-с | ццнимид не iipopeaiiijiyeT. Реакционнхю смесь |)11.т1.Т|)у1От (|)и,1ьтрат концентрируют и iio.iyчают 2- 4- (1 -бромэтмл ) -2-(jiTopi )eiHi.i -беичокса.юл; т. ил. ЮЗ 104° С. У1. 2-1 4- ( Беизокса.К).1-2-11.I) -3-(|iTop(l)eiiH.i ироиионитри,. С.месь Hi г 2 | 4-( I-бромэти.)-2i)Top(|)eiiii.i -беи.кжсазо.та, 17 г натр1и |циаиида и 150 с.г сухого MCTaiio.ia iiarpeiiaKri иа нароBoii 6a.ie в течение 2 час. акциоииую смесь ох.таж.чают, помещают в .тедяную вод) содержащую 25 концентрированной солиноГ кислоты и но.1 чен11ую с.мес1 экстрагируют х.Юро(|)ормом. .Х,1оро(})ормные экстракты промывают 1юдо| |, сушат и коицеитрцруют в вакууме. Cbipoii I 14 г) хр(П1атог|1а(|и1руют ла 1000 г силикаге.тя. Э.поирование метилеих.юридо.м приводит к но.чучению 2- 4-(бен: Оксазо.л-2-11л) -3-фтор |)еиил -цроииоиитри.,. л -ироииоицтрила и 25 с,г коццоитрпро ; со.1яноГ| KiKMOTiji нагревают при 90° С в течение 1 и.ш .5 час. PeaKuiioiiiiyio cMeci, ио.мешают в .1е. li jKCTpai ipyioT -.MJiiipoM. 3(jiiipi bie экстрак-|ы промывают Bo.ioii. сушат над cy.i |Ч1Я и к(1ИцеиТ|)Н) lOi в с 2- 4- (беи.зоксазо.1-2-11.1) -3-||)Т()рф HOBoii 1)1С.1оты; т. и.. 168 171(. При 1 е р 4. 2-|4- (Бен:к)кса ю.iiH.i Л1роииононая кислота. .Л. 4-Эти.|-2-оксибе1ыа1 8,2 г о-амнно()снола в 70 .чобав. 1ЯЮТ раствор /;-этнлбен ioii.ix.i .|уче1П101о из 10 1 /(-эти. 1б1Ч1.К)Г111ои кисмоты и гнониix.iopiLia, в 20 с.м 6eii:i().ia. Реакция экютермическая и реакционную смесь це1)с ешивают в течение ночи нрн темнературе )1цеГ| среды. Смес) концентрирую в и иомепипот в смесь (1:1) ц эфира 2,5 н. СО.1ЯИОИ кис.юты. Органически с.юи промывают 1ас1)И1е11иым б 1карбо ато 1атр я, водой, зате.м сушат и Koi ie ii-p py OT. lleре)иста.1лизация ii:j бен.чо.ча гексаиа дает 4-эт11л-2-(М С11бе11заин.1Ид; т. ил. 103 105°С. Б. 2- (4-Эти;к)еиг1;) -беизоксазо.. 4-Этн.-2оксибеизашмид (10,2 i) 1 час н Вуда pii 235 245 С. смесь охлаждают, оме1цают Э||)ир (1:1) 11 1ро.мыва1от j).i вором гидроокиси 1ат|)ня. Op a iii4ecK ii c.ioii . , схшат иад слмь(|) на рня н коицеитр 1руют в вакууме. Хро.(1)я иа 500 г силикагеля и э,1ЮИ1К1ва це в иетро,. э()ире 1р водг1Т к 1о.|учен 1ю 2-(4-э1и.())-6eH:iOKca:io,ia: т. i.. 84 86(;. В. 2- 4- (1 -Бро.мэт,) -(|)енил -беи:и)ксазол. К раствору 7,1 2-(,1феии.)-бен: окса:к).та в от (i,2 .-бр1)Мсукц 1 1им11ла и 50 мг беизоилнероксила. ) )еиают с обратцым холо.ТНЛ1Л1ИКОМ в течение 1,5 час до тех нор, 1ока вес) -6po., ие iipopea 4ipyeT. Oii,() и концентрирование (|)и.1ьтрата н|)нводят к 110,лучению (1-бромэтн,1)-(|)ени,1 -6ei :iOKC03o.ia: т. и,1. 128 131°С. Г. 2- 4- (Беи:кл са: о,1-2л1Л ) -(jieiii, j -нроиио1нг ри,1. К раствору 2,45 г натршпшанида в 100 мл д11метц,,(|)()ксида, нагретому до 70° ( на ,uiiioii бане добаи.1яют ICi.O г ( 1 -б|),т) -феи.и. | -бец: оксазо,. Реакцнои: ю с.месь нагревают ири 65 - 75°(; в 1 1/2 час, нос,те ) ia6,подается красио-ксь ричиевое oKpa iiiii ai ie. PeaKiuioiii y o с.мес) iioMei ia OT в , воду и экстрагируют мети,leiix лори до.м. ДАети.ченх.юрпдиые экстрактьг и)омывают водо, сушат и ко1щенТ|) с но.Пчением сырого продукта, Хр(;.1атогра(|)ця сыр01Ч) материала иа 400 г с пикаге.ш и элюнрование мети.тенх.юрндом приводят к ио.тучепню чистого 2- 4- (бенчокса.чо.1-2-11,) -(j),i) 1ро1П1оиит1)нла: г. H.I. 116 117°(; (мет:1.те: - х.юри.т - - гексаи).

Д. 2- 4- (Бе11зоксазол-2-ил) -фенил -пропиоповая кислота. Смесь из 1,8 г (бензоксазол-2-ил)-фенил -пропионитрила и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают на иаровой бане в течение 1 час. Смесь фильтруют через стеклянный фильтр в 200 см ледяной воды и нолученный осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и получают сырой продукт. Перекристаллизацией из метанола нолу:чена 2- 4-бензоксазол-2-ил)-фенил -нроиионовая кислота; т. ил. 174-178° С.

Пример 5. Разделение (бензоксазол2-ил)-фенил -пропионовой кислоты.

A.L-изомер. К раствору 3,0 г (бензоксазол-2-ил)-фенил -ироиионовой кислоты в 200 мд эфир - метиленхлорида (1:1) добавляют 3,0 мл (-)-а-метилбеизиламина. Полученный осадок отбирают фильтрованием и получают 4,0 г соли амина и кислоты. Повторяя нерекристаллизацию из ацетона (5 раз из 100-150 мл ацетона) иолучают 0,666 г соли, которую иосле растворения в смеси метанол- вода обрабатывают концентрированной соляной кислотой: г. ил. 175-177° Г; и и- .45,1+0,8°.

B.D-изомер. Смесь из 2,0 г D-изомера

2- 4-(бензоксазол-2-ил)-фенил - ирошюновой

кислоты, извлеченного из маточного раствора

.путем нерекристаллизации, и 2,5 г цинхоиид-ина нагревают в 500 мл хлороформа и затем концентрируют в вакууме с получением желто.белого осадка. Повторяя перекристаллизацию из ацетона (5 раз) получают 1.6 г соли, которая после обработки смесью бензол- эфир и разбавленной соляной кислотой дает (бензоксазол-2-ил) -фенил - нроиионовую кислоту.

Перекристаллизация из смеси метанол - вода дает чистый продукт; т. пл. 175-178° С; . 0+44,2+0.

Поскольку соединения а-метилфенилуксусной кислоты, в соответствии с настоящим изобретением, содержат асимметрический атом углерода, они обычно имеют форму рацемата. Разделение такого рацемата может быть осуществлено одним из известных способов. Так, некоторые рацемические смеси могут быть разделены в виде эвтектической смеси вместо смешанных кристаллов, которая может быть быстро отделена. Для этих целей могут быть использованы различные химические методы. -Одним из этих методов является способ разделения рацемической смеси на диастереомеры путем реакции с оптически активным основанием. Оптически активное основание может реагировать с карлоксильной группой. Разли:чие в растворимости между диастереомерными .формами позволяет выделять одну из форм и восстанавливать оптически активную кислоту из смеси. Имеется, однако, третий способ рас.щепления на изомеры, который имеет большие преимущества. Таким является биохимический способ, включающий ферментативные процессы. Так, рацемическая кислота может проду.цировать асимметрическую оксидазу или декарбоксилазу. которые путем окисления или декарбоксилнрования разрушают одну из форм, и тем самым способствуют выделению второй формы. Можно использовать производные кислоты. Так, эфиры или амиды кислот могут продуцировать эстеразу, которая селективно омыляет один из антиподов.

Следует заметить, что вышеописанные способы разделения рацематов на оптически активные антиподы могут быть исиользованы на тех стадиях синтеза, где промежуточные продукты и.меют асимметрический атом углерода.

Обычно практический интерес представляет D-изомер 2- 4- (бензоксазол-2-ил) -фенил -пропноновой кислоты и (бензоксазол-2-ил)-3фторфепил -пропионовой кислоты. Желательный D-изомер свободной кислоты может быть получен одним из описанных методов разделения, п|)пчем предпочтительно брать в качестве исходного материала свободную кислоту. Например, амид или соль диастереомеров свободной кислоты можно получить из оптически активных аминов, таких как хинин, и бруции, иинхонндин, цннхоннн, метндамин, морфин, и-фенил этил амин. фени л оксинафти.т метиламин, Х111П1ДНН, а-фенхамин, стрихнин, основные аминокислоты, такие как лизин, и аргинин, эфиры аминокислот и т. д. Обычно эфиры диастереомеров свободных кислот могут быть получены из оптически активных спиртов, например борнеола, ментола. 2-октанола и т. д. Предпочтительно использовать цинхонидин, дает готовую разделенную диастереомерную со.чь, которая может быть затем растворена в растворителе, таком как ацетон, растворитель затеА отгоняют при атмосферном давлении до тех нор, пока кристаллы не начнут исчезать, смесь, охлажденную до комнатной температуры, перекристаллизовывают и затем отделяют два антипода.

D-кислота может быть восстанов.чена из Dсоли путем экстракции соли неорганическим растворите.тем, таким как эфир, и разбавленная соляная кислота.

П р е д м е т н з о б р е т е н н я

Способ получения бензоксазо.чфеннлуксусных кислот формулы 1

1

R.

У

где Ra - водород, метил, этил аллил. галоидметил или тригалоидметил;

Ra-водород, метил или фтор; Но, Rs, X и Y - каждый обозначает водород, низший алкил. тригалоид-низший алкил. галоидмеркапто-, низшую алкилтио-, низшую алкилсульфинил-, низшую алкилсульфонил-, питро-, амиио-, низшую алкиламиио-. ди-(низший алкил)-сульфииил- или циангруппу, кэрбоксил,

низший ацил или ди-(низший алкил)-сульфиннл, п с тем условием, что Ra, Ra, R2, Rs, X и Y не могут все означать водород, отличающийся тем, что цнаналкнлфенил-бензоксазол общей срормулы II

И

где Rr, Ra, R2, RS, X и Y имеют вышеуказанное значение, нодвергают гидролизу с помощью кислоты.

Приоритет но признакам:

10.09.70ирн и Rs - находятся соответственно в ноложении 2 и 3 остатка фенилуксусной кислоты;

22.07.71при Rs и Нз - нронзвольно расноложены в фенильном ядре Остатка фенилуксусной кнслоты.