Способ получения производных имидазола Советский патент 1976 года по МПК C07D233/56 

солью низшей алкановой кислоты, например кинятят с обратным холодильником с избытком а|цетата аммония в ледяной уксусной кислоте. При этом образуется соответствующий оксазол.

По другому способу оксазолы получают дегидратацией амида общей формулы

в,-со со-к,

i

Bj-CH-TJfi

где Ri, RS и Нз имеют указанные выше значения, ,на:иример кипячением с тионилхлоридом в Присутствии .или в отсутствии инертного растворителя, например бензола, до прекращения образования хлористого водорода, или обработкой коБцентрировалной серной кислотой При температуре от 0° С до комнатной.

Пример, а) Бензил-(З-пиридил)-кетон.

К смеси 27,4 г (0,2 лголь) сложного метилового эфира никотиновой кислоты и 30 г (0,2 моль} сложного метилового эфира фенилуксусной кислоты прибавляют по порциям при 20-25° С в атмосфере азота 16,2 г (0,3 моль} метилата натрия. Реакционную с.месь перемешивают 20 час при С, причем слабым потоком азота отдувают образующийся спирт. Затем к твердой массе прикалывают 60 мл концентрированной соляной кислоты и 1КИ1ПЯТЯТ 3 час с обратным .холодильнико.м. К еще горячему желтому раствору приливают 30 мл воды и охлаждают до 50° С. Далее прибавляют 60 мл хлороформа и реакционную смесь о.хлаждают до 5° С. О бразовавшиеся белые кристаллы фильтруют на нутчфильтре и промывают хлороформом. Тем1пература ллавления кристаллов 225° С (из этанола).

б) 1-Фенил-2- (3-,пиридил) -глиоксаль.

23,4 г (0,1 моль} бензил-(3-пиридил)-:кетан-ги дрохлорида распворяют в 180 мл диметилсульфоксида и приливают 20 мл 48%-ной бромистоводородной -кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 час при 80-85° С и затем выливают в смесь 800 г льда и 1000 .ил ВОДЫ. Желтую эмульсию экстрагируют дважды, применяя по 200 мл этил ацетата. Обе органические фазы объединяют, промьиают водой и .высушивают над сульфатом натрия. Красный раствор концентрируют в ротаи.ионном (ВЫпарном аппарате до -получения в качестве остатка 1масла, которое перегоняют в трубке с шаровым расширением при 140-150° С/0,1 мм рт. ст. Температура пллзления -полученного соэдинения 56-57° С.

|з) 2-Окси-2-(З-юиридил)-ащетофенон.

К раствору 1,2,6 г (60 ммоль) 1-фенил-2(З-пиридил)-глиоксаля в 180 абсолютного метанола Пр.Ибавляют по лорциям при перемэшива:нии, при 3-6° С в течение 30 мин 970 мг (17,34 ммоль) бортидрида калия. Реакционный раствор леремешввают 40 мин при С, прибавляют 50 г льда, 100 мл 5 л. соляной кислоты и отгоняют в вакууме метанол. К оставшемуся желтому .водному раствору прибавляют 100 г льда и 300 мл 2 и. раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом «атрия и выпаривают, причем остается 2-окси-2-(3-пиридил)-ацетофенон в виде масла.

г)2-ПивалоилоКси-2-(3-:Пиридил) - ацетофенол.

К смеси 3,5 г (16,4 ммоль) 2-окси-2-(3-пирид.ил)-ацетофе.нона, 2,7 мл трИэтиламина и 40 мл абсолютного бензола прикапывают при 22° С (начальной температуре) раствор 2,91 а

(27 ммоль) хлорангидрида пивалиновой кислоты в 15 мл абсолютного бензола. Прл этом тэм1пература ловышается до 30°С.. Суслензию перемешивают 4 час при 40° С, приливают 50 мл воды и (Перемешивают 0,5 час

при 20-25° С. Затем прибавляют 100 мл этилалетата и смесь промывают 2 н. раствором карбоната натрия и насыщенным pacTiBopOM хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом

натрия И выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через колонку, налолненную 100 г сили-кагеля. Фильтрат выларивают, лричем остается 2-1Пивалоилокси-2-(3пиридил)-ацетофенон, т. пл. 73-76° С, примгняемый далее без очистки.

д)2-Трет-бутил-4-фенил-5- (3-пиридил) -оксазол.

Смесь 2,6 г (8,7 ммоль) 2-пивалоилокси-2(З-лиридил)-ацетофенона, 50 г пивалиновой кислоты и 50 г аммониевой соли пивалиновой КИСЛОТЫ перемешивают 1 час при 110° С. Горячий pacTiBop выливают в смесь .200 г льда и 180 мл концентрированного водного раствора аммиака и экс-црагируют метиленхлори.дом. Органическую фазу промывают концентрированным ВО.ДНЫМ раствором аммиака и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют 20-кратным количеством силикагеля. Получают 2-г/7ег-бутил4-фенил-5-(3-лиридил)-оксазол iB виде масла.

е)2-т/)ег.-Бутил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пири дил)-и,мидазол.

Смесь 2,78 г (10 ммоль) 2-трет бутилАфенил-|5-(3-пиридил)-оксазола с 30 г жидкого аммиака и 21 г .формамида нагревают в автоклаве 5 -iac при 200 С. При этом давление в

автоклаве поднимается до 185 атм. После охлаждения смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Орга ническую фазу отделяют, промывают насыщенным раство.ром хлорида нат.рия до .нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натр.ия .и упаривают. Остаток раст1воряют в смеси толуол- этилацетат (50: 50) и фильтруют через колонку, налолленную 50 г силикагеля. Фильтрат упаривают и остаток перекристаллизовывают из толуола, лричем лолучают 2-трет-бутил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил) - имидазол, т. пл. 188-189° С.

Аналогично пункту 1е из 2-г/эет.-бутил-4 (/г-Л1етоксифенил)-5-(3-пиридил) - оксазола с аммиаком получают |2-грег.-бутил-4(5)-(г-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил) - имидазол, т. пл. 202-204° С (из толуола), а из 2-(«-хлорфеНИл)-4-(п-метоксифенил)-5-(3 - пиридил) оксазола - 2-(«-хлорфенил-4(5)-/г-метоксифгнил)-5(4)-(3-1Пир:идил)-имидазол, т. пл. 200-203° С.

П р ИМ е р 2. К раствору 27,8 г (0,10 мтоль) 2-7/7ег.-бутил-4(5)-|фенил - 5(4)-(3-пиридил)имидазола в 900 мл ацетона црибавляют при 20-25° С 9,61 г (6,5 мл 0,10 ммоль метансульфо кислоты ,и затем перемешивают час. Белые кристаллы фильтруют на нутчфильтре. После перекристаллизадии из смеси этанол-простой эфир полученный 3-г/7ег-бутил-4(5)-фенил-5(4) - (Знпиридил) имидазол-метансульфонат плавится при 238- 240° С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных имидазола общей формулы

N

где RI - низший алкил, циклоалкил или фенил, за-мещенный ъ соответствующем случае галогеном, низшим алкилом или низшей ал«оксигруопой;

одна из групп R2 и Rs - фенил, замещенный в соот1ветствую;шем случае галогеном, низшим алкилом, окси, низшей ал шксигруппой, низшей алкилтиог.руппой .или низшим ал.килсульфонилом, а вторая - ш&стичленный, гетероароматический остаток с 1-2 /кольцевыми атомами азота,

а их N-окисей или солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодейст|Вию оксазол общей формулы

Yli.

ЕЗ R,

где RI, Ra .и Ra имеют указанные выше значения, с аммиаком с выделением целевого продукта в свобадном виде, переводом в N-окись или ,в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аммиак используют в виде формамйда.

Приоритет (ПО лризна каМ:

11.05.71при RI - алкил, циклоалкил, содержащий максимально 6 атомов углерода, или фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором или бромом, метилом, этилом, метокси- .или этоксигруппой;

R2 - фенил, незамещенный или замещенный :хлорам, метилом, метокси-, этокси-, меТИЛТИО-, этилтиогруопой, метилсульфонилом, этилсульфонилом или оксипруппой;

RS - лИридин, пиразин.

22.03.72при RI - низший алкил, циклоалкил, фенил, замещенный в соответствующем случае галогенам, низшям алкилом или низшей алкоксигруП|ПОЙ;

одна из групп Rg и RS - фенил, замещенный в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом, окси-, низшей ал1 оксигруппой, низшей алкилтиогруплой или низшим алкилсульфонилом, а другая - шестичленнып, гетероароматический остаток с 1-2 кольцевыми атомами азота.