Способ получения 8-бензофурилметил1,3,8-триазаспиро-/4,5/-деканов Советский патент 1974 года по МПК C07D5/36 C07D57/00 

: . , 1 . Изобретение относится к способу получения новых 8-бензофурИлметщ1-1,3,8-триазаспиро- 4,51-де1фнов, которые обладают пекарстводнь(ми свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. ., 0/ Rp al 5 Основанный на известной реакции взанмо действия вторичных аминов со сложными эфирами оксисоединений, приводящей к получению N -алк ил замешенных соединений, предлагаемый способ получения 8-бензофурилметил-, 3,8-триазаспиро 4, 5 -деканов общей формулы,, li K. K/ их ацилпроизводыых, (J -окисей, чегвертичиых аммониевых соединений или солей, заключается в том, что соединение обшей формулы... о/ RS где X - этерифицированная в слоншый эфи окси- 1ши аминогруппа; Р , R R 3 имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей формулы. --Г-- -Q. /alKi /C-N-Ba YС 1 -alK/ rue alk , atkg ..БИ Rg - как указано выше; Y - иминогруппа или две этерифи хир ванны.е в сложный эфир оксигруппы., приче только один из остатков X и У содеряйт атом .азота, и:и металлическая соль sVHx аминов или иминоБ, с последующим лерев дом полученного соединения в другое сое нение в пределах указанных значений шш переводом в его соль, ацилпроизводное, .М -окись или четвертичное аммониевое соединение, или В1 щелением из соли в св бодном виде, в виде рацематов или отдел ных оптическ1сх антиподов. В получаемых соединениях 1,2-фениле РН может быть замещен на один или дв одвн ;ковых или различных .заместителя например на низший алкил {метил, этил, н-пропил, иqoпpOIШл, бутил), свободный или этерифицированный в простой или сложный эфир окси- шш-меркаптоалкил, преимущественно (J -оксиалкил, например алкокси-, алкилендиокси-, алкил-гио: группу, галоген, низший окси-. алкокси-, МОНО-, ди- или трИгалоидалкил (метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси; метилендиокси; метилтио, этилтио; фтор, хлор, бром;, оксиметлл, метоксиметил, хлормет1ш, трифторметил), 1- или 2(окси, метокси или хлор)-этил, 1-окси-2-метилпропил; нитро-, амино- шш низшу диалкиламиногруппу (диметиламино или диэтиламино), или ацил, например низшие алканоил, алкилсульфинил или алкилсульфо НИЛ (ацетил, прониоиил или буткрил метил- или этилсульфинил, метил- или этил- сульфонил). Под термином низший понимают органические остатки, содержащие не более семи, преимущественно четыре атома 5тлерода. в приведенных формулах R | , R R с и я g обычно представляаот собой водород- или низший алкил, преимущественно метил, или R 5 водород и низший алкил, например метил; ulkg - 1,2 этилен, 1,2-пропилен, 1,2|или 2,3-бутилен; g. - низшие алкил, алкениЛ; или алкинил, например аллил, ме таллил, 2- или 3 бутенил; пропаргил, 2 или 3-бутинил; , низший пиклоалкил, циклоалкенил,. циклоалкил- низший алкил или 1Шклоалкенил-низший алкил, например циклопропил, циклопентил, циклогексил; 2-диклопентенил. или 2-Ш1клогексенил; циклопропилметил; циклобутИлметил или 2-циклопентилэтил; циклопент-2-енилметил или циклогекс-3-енилметил; аралифатический или ароматический остаток общей формулы. Н-РЬ -Cj Н , где РЯ имеет вышеуказанное значение;П, - О-4, R - оксимепреимущественно О или 1; о ткл, 1- или 2-оксиэтил, 1-, 2-, или 3-окс-ипропил или 1-, 2- или 3-оксибутил. в качестве аиилпроизводных соединений формулы. I, где R и/или Rg - водород, или Pfi или R, содержат окси-. меркаато- или аминогруппу, могут быть названы их производные от низших алифатических, аралифатчческих или ароматических карбон ОБ ых кислот, например от кис: Hg -cooH лот, общей формулы. Н-РЬ и Ph или С Н„ -СООН, где как указано выше. Ацилпроизводными являI|ются, например, производны.е ацетила, пропионила, пивалоила или бензоила. Оксигруппа может бы.ть этерифицирбвана в сложаый эфир сильной минеральной или сульфоновйй кислотой, например серной, метан-, этан-, бензол-, п-толуол- или камфасульфоновой, в особенности галоидводородной кисло1Х)й, например соляной или бром исТовод о родной. Реакцию проводят в присутствии разбавителя или без него с использованием катализаторов, агентов конденсации или восстановителей, иногда в атмосфере инерта, при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании/ при нормальном или noBi,flueuiioM давлении. При использовании сложных 34jHpOB ШП1 других производных кислот в качестве агентов конденсации применяют, карбонаты, гидроокиси или низшие алкогоni TbJ щелочных или щелочноземельных меTdJuioB, например карбонат натрия, |Ши1 кальция, гидроокись натрия или калия, метилат или этилат натрия или калия, орга нические основания, например алифатически пли ароматические третичные амины, такие . как триэтиламин, пиридин, коллидин. Полученный соединения можно переводит в другие соединения, например. При обработке первичным или втopи шым амином эфиров соответствующих спиртов, таких как низший алканол. Синтезированные первич- HLie -или вторичные амины, можио ацилировать производными соответствующей кислоты, напр1 мер галоидангидридом или ангидридом кислоты, с последующим восстановлением полученных адильных производных, таких, как эфяры или амиды, гидролизован ные, например, кислыми или основными глдрол 1зуюицгми средствами, и кетоны или амиды, в соответствующие 0 -оксиалкил -1,2-4)ениленовые или низщие алкиламиноили алюшиминосоединения в присутствии комплексных гидридов металлов, например бор1Ч1дрида натрия или литийалюминийгидрида. Кроме того, из полученных третичных аминов преимущественно при обработке перекисью водорода или перугольными кислотами, например надуксусной или пербензонаой кислотой, можно получить N - -окиси, при обработке иизщими алкилгалогенидами или алкилсульфонатами, например алкилхлоридами, алкилбромидами, алкил- йодндами или И-толуолсульфонатами, - четвертичные аммониевые соединения. В зависимости от условий реакции целе вой продукт получают в свободном виде ил в виде соли, которую можно перевести в свободное основание с помощью щелочи или ионообменников. Выделенное свободное осн

СНчЦ

3

О

У /-НН

X I

вание образует соли с органическими и неорганическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, хлорная, муравьиная, уксусная, нропиоаовая, янтарная, гликолевая, кюлачная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеи11овая, оксималеиновая, пировиноградпая, феннлуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибенаойная, салициловая, п- -аминосалициловая кислота, эмбоновая, нп- котиковая, метан-, этан-, оксиэтан-, этилен-, галоидбензол-, толуол-, нафталинсуль,фоновая, сульфаниловая, циклогексилсулы{)аминовая кислота, метионин, трлпчофаи, лизин или аргинин. Метод перевода соли в ocHOBaiine и обратно может быть использован для очистки полученных соединений. Исходные вещества или целевые продукты, представляющий собой смесь изомеров, можно разделять на отдельные изомеры известным меа-одом. например дробной перегонкой, кристаллизацией и/или хроматографией. Рацематы можно разделять на onTn4ecj He антиподы фракционированной кристаллизацией d - или I-тартратов, I -малатов, солей миндальной кислоты, IV -ацетилфенинатов или N -ацетвлкамфасульфонатов и прев,ращением диастереоизомерных солей или слоишых эфиров в свободные основания. .Пример 1. Смесь 3,7 г 2-бромметил-5-метокси-2,3-ди1идробензо4 рана, 3,6 г 1-фенил-4-оксо-.1,3,8-триазасииро- 4,5j-декана, 6 г безводного карбоната натрия и 50 мл 2- пропапола кипятят три дня с обратным холодильником, фильтруют, выпаривают фильчрат в вакууме, BCTpsixnBaют остаток со смесью 5О мл эфира и СО мл воды и два раза перекрпсталлизовывают и,1 этанола. Получают 1-фeнил-4-oкco-8-(5- -мeтoкcи-2,3-дигидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан, т. нл. 191-192°С, формулы при добавлении к ацетоновому раствору продукта 6 н. соляной кислоты получают соответствующий гидрохлорид, т. пл. (разл.).60 Пример 2. Аналогично щ)имеру 1 из 2,8 г 2-бромметил-2,3-дигидробензифурапа, 3 г 1-фенил-4-оксо-1.,3,8-триа.);1 спиро- 4,5 -декана, 6 г безводного карбо ната натрия и 40 мл 2-прО11анола после перекристаллизации из смеси ацетон-этанод получают 1-фенил-4- ксо-8(2.3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8г-триазаспиро 4,5 -яекан. т. пл. 202-205°С. П р и м е р 3. Смесь 2,7 г 2--бромметил-5-фтор-2,3-дигидррбензофурана, 2,7 г 1- фенил-4-оксо-1,3,8-триазас1Шро 4, б -декана, 5 г безводного карбоната натрия и 45 мл 2-процанола обрабатьшают как в примере 1, и получают 1-фенил-4- -оксо-8-( 5-ФТОР-2,3-дигндро-2 бензофурил метил)-1,3,8-тш1азаспиро-Т4,5 -декан, 188- 191-С (этанол). о Г 1 Л -f Vf / 1 Для синтеза исходного 2-бррмметил-5-фтор-2,3-дигидробензофурана 125 г 4-i -фторфенола, зОО мл ацетона;. 160 г карбоната калия и 135 г аллилбромида кипятят 8 час с обратным холодильником, на следующий день разбавляют 600 мл воды, экстрагируют водный слой 2 х 450 мл метдленхлорида, объединенные экстракты промывают 225 мл 1О%-ного едкого натра, вьюушивают, фильтруют, вьшаривают фильтрат. 60 г выделенного 1-аллилокси-4- -фторбензопа нагревают 2,5 час до 22О С охлаждают и получают 2-аллил-4-фторфенол. Смесь 60 г 2-аллил-4-фторфенала и 10 2 г уксусного ангидрида кипятят 3 час с обратным холодильником, об|)азовавщуюс я уксусную кислоту отгоняют в вакууме, перегоняют остаток и получают 1-ацетокси -2-аллил-4-фторбензол, т. кип. 118-121° /14 мм рт. ст. Раствор 42 г брома, в 12О мл четы- реххлеристого yглiepoдa прибавляют по каплям к раствору 51 г 1-ацетокси-2-аллил-4-фторбензола в 150 мл четыреххлористо го углерода, перемешивают 1,5 час, обрабатывают 60 мл насыщенного водного раст вора карбоната натрия , и 1ОО мл воды, отделяют органический слой, высушивают, фильтруют, упаривают в вакууме и получа- ют 1,2-дибром-3-(2-ацетокси-5-фт6рфенил -пропан. Раствор 15 г метзнлата натрия в 250м этанола прибавляют по каплям к раствору 90 г 1,2-дибром-3--(2-ацетокси-5-4)торфеНИЛ)-пропана в 125 мл этанола, кипятят 2 час с обратным холодильником, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, раз- бавпяют остаток водой и экстрагируют ме- тиленхлорйдом. Экстракт высушивают, филь руют,. выпаривают фильтрат, перегоняют остаток и получают 2-бромметил-5-фтор-2,3-дигидробензофуран, т. кип. .135-139 /15 мм рт. Ст. П р им е р 4. Смесь 1,1 г 2-бромм тил-5-метокси-1,2-дигидробензофурана, 1,1 г 1-ииклогексил-4-оксо-1,3.8- риазаС1шро-|р1,5 -д1екана, 3 г карбоната натрия и 25 мл 2-про1шнола кипятят три дня с обратным холодильником, фильтруют, выда-ривают фильтрат в вакууме, обрабатывают остаток смесью 50 мл эфира и 5О мл воды, эфирный слой экстрагируют водным раствором лимонной кислоты, обьединеннуысе экстракты подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из. этанола и получают 1-1щклогежсил-4-оксо-8-{ 5-метокси-2,3-дйгидро- 2-бензофуршшетил)-1,3,8-триа заспиро- 4,5 -декан, т. пл. 155-156°С. П р им ер 5. К раствору 50 rd,4 -1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2,3-ДИ1 идро-2-бензофурил метил) -1,3,8-триазаспиро-14, йП-декана в 1800 мл ацетона прибавляют при перемешивании раствор 26,4 г N- Цбтил-t Цбнилаланина в 350 мл аиеTOHa, концентрируют смесь до 1500 мл, выдерживавдт в течение ночи в холодильни- ке, полученный осадок отфильтровывают и получают соЛь А, т. Ш1. 103-1О5°С (разл.); Маточный раствор концентрируют до vjgoo мл, охлаждают, отделяют осадок и получают соль Б, т. пл. 90-1 Об С. ; 31 Г СОЛИ А перекристаллизрвывают iиз 325 мл этанола, содержащего 6 мл ВОДЫ, 26 г очищенной соли перекристаллизовывают из 325 мл этанола, содержащего 4 мл воды, и 24,5 г выделенных кристаллов перекристаллизовывают из 45О мл этанола. Очищенную соль раство- ;ряют в воде, подщелачивают водным раст- iBopOM аммиака и экстрагируют хлорофор)- мом. Экстракт вьюущивают, выпаривают и получают t -1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил) -1,3,8н.триазаспиро- 4,5 -декан, т. пл. 185il88°C; ,4° (хлороформ). Соль Б растворяют в воде, подщелачивают водным раствором аммиака, экстра ируют хлороформом, после вЫсуишвания р выларивания экстракта 18,1 г остатка растворяют в 450 мл ацетона, вводят в jpacTBop 9,55 г -ацетил-d-фенилалайина в 180 мл ацетона, концентрируют до мл, охлаждают, отделяют вещество, оторое перекристаллизовывают из 4ОО мл танола, содержащег-о 2 мл воды, 17 г (юлученных кристаллов перекристаллизовы- вают из 300 мл этанола и полученную соль переводят в свободное основание, как f указано выше. Получают d 1 фениЛ-4-оксо-8-( 5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-тpИaзacпиpo- -,5 -дeкaн, т. пл. 184-18б°С; +12,4 (Хлороформ).

П p и м e p 6. К раствору - или I 1-фе11Ил-4-окео-8-( 5-метоксн-2,3-ДИг1щро-2-беиг}офурияметип )-1,3,8-триазаcnuptv- 4,5 -декана в 10О мл ацетона и 30 мл этанола прибавляют при перемешиьании 0,8 мл метансульфокислоты, затем, вводят 20 мл воды и 200 мл эфира, отфильтровывают осадок, . перекристаллиэовь1вают его из воды и получают метансуль- фонат d 1 - или J, -1-ф ен1Ш-4-оксо-8--(5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофур1шмитил) -1,3,8-триазасш1ро- Г4. Sl -декана в виде полугидрата, т. пл. 188-190 С.

Пример 7. Смесь 6,6 г 2-бромметил-7-метокси-2,3-Дигидробензофурана, 6,3 г 1-фенил-4-оксо-1,3 8-триазаспиро- 4,5J-декана, 12 г карбоната натрия и 100 мл 2-1фопанола кипятят три дня с об ратным холодильником, охлаждают, фильтруют, вьшаривают. фильтрат в вакууме, растворшот остаток в эфире, встряхивают раствор с 5%-ной соляной кислотой, полученную суспензию фильтруют, суспендируют остаток в воде и подщелач1шают водным раствором .аммиака. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом, вьюушивают экстракт, фильтруют, вьшаривают и перекристаллизовывают Чхггаток из этанола, получая 1-фенил-4- -оксо-8- (7 -м етокси-2,3-Д 1гидро- 2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан, т. тш. 170°С.

П р и м е р 8. Смесь 12,5 г 2-бромметил-4-метокси- и 2-бромметил-6-метокси-2,3-д 1гидробензофураыа (2:1), 12 г 1-фенид-4-оксо-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декана, 25 г карбоната натрия и 2ОО мл 2-пропанола кипятят три дня с обратным холодильником при перемешивании, охлажда- ют, фильтруют, выпаривают фильтрат и раст воряют остаток в эфире. Раствор встряхивают с 5%-ной соляной кислотой, водный слой подщелачивают аммиаком и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают, вьшаривают и хроматографируют остаток на колонке с силикагелем, элюируя смесью бен-г зол-метанол (9:1 ). Сначала выделяют 1- -ijieHJui-4-оксо-8-(4-метокси-2,3-дигидро- -2-беизофурилметил}-2,3,8-триазаспиро- ,Г -декан, R, 6,0.

ИК-сиектр, CM-i; 3193, 1695, 159О, 1 195, 804, 749 и 690.

Затем элюируют 1-фенш1-4-оксо-8-(6-метокси-2,3-диг1Щро-2-бензофурилметил)-|,3,8-трш1заспиро- 4,5 -декан, R 7,0.

ИК-споктр,CM-I: 3193, 1695, 159О, 1195, 785, 749 и 690.

Для синтеза исходного вещества смесь LOO г 3-метоксифенола, 70 мл аллилбро- мида, 12О г карбоната калия и 2ОО мл

ацетона кипятят 8 час с обратные холодильником при перемешивании, разбавляют водой и экстрагируют 5ОО мл эфира. Экст-i ракт промывают 5%-ным едким натром и водой, вьюушивают, выпаривают и получают 3-аллилоксианизол, который растворяют в 2ОО мл Ы N -диметиланилина, кипятят 2 час с o6paTHbUvi холодильником, охлаждают, выливают на колотый лед, подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой и встряхивают с 5%-ным едким натром. Водную фазу подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, выпаривают, кипятят остаток 3 час с обратным холодильником в присутствии 125 мл уксусного ангидрида, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают фильтрат в вакууме, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, выпаривают и получают смесь 2-бромметил-4-метокси- и 2-Сром- метил-€ метокси-2,3-дигидробензофурана (2:1), которую очищают перед сшггезом. Пример 9. Смесь 3,1 г 2-бромметил-2-метил-5-метокси-2,3-дигидро- бензофурана, 2,9 г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро- 4,5j-декана, 6 г карбоната натрия и 5О мл 4-метил-2-пентанона ки- ;пятят неделю с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают, фильтруют, промывают фильтрат водой и 5%-ной соляной кислотой, объединенные водные раст- воры Подщелачивают аммиаком, экстрагиру1ЮТ хлороформом, высушивают экстракт, выпаривают его в вакууме и хроматогра- фируют остаток на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-диэтиламин (9:1). Получают 1-4)е11ил-4-оксо-8-(5-метокси-2-метил-2,3-Дигидро-2-бензофурилметил) -1,3,8-триа заспиро- 4,5 -декан, R 6,0, т. пл. гидpoxJfov)Идa 28О-282°С (разл.).

Для получения исходного вещества смесь 1ОО г 4-метокси1|1енола, 73 г- 3-хлор 2-метилпропена, 117 г карбоната калия и 2ОО мл ацетона кипятят 12 час с обратным холодильником при перемешивании , охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют эфиром, промывают экстракт 5%-ным едким натром, высушивают, выпаривают в вакууме и получают 4-метиллилоксианизол, который разбавляют paBni,jM объемом N,N -диметиланилина, кипятит 6 час с обратным холодильником, охлажают, выливают на лед и подкисляют сояной кислотой. Смесь экстрагируют эфиом, промывают экстракт водой, высущнают, выпаривают в вакууме, растворяют

11

остаток в петролейном эфире и экстрахи,руют раствором, состоящим из 35 г ; едкого кали, 25 мл воды и 100 мл метанола. Водную фазу разбавлают водой, подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушенный экстракт выларивают и получают 2-металлил-4-метоксифенол. 66 г 2-металлил-4-метоксифенол4 прибавляют к раствору 122 г меркурихлорида в 1300 мл воды., перемешиваю в течение ночи при комнатной температлэе, фильтруют, перекрИсталлиэовьшают осадок из этанола и получают меркурихлорид 5-метокси-2-метил-2,3-Дигидро-2-бензофу- рилметила, т. пл. 70°С. 44,5 г этого вещества суспендируют в 150 мл четыреххлористого углерода, прибавляют по каплям при перемешивании и 0-5 С раствор 5,75

мл брома в 5О мл четыреххлористого угле рода, через 6 час фильтруют, выпаривают фильтрат и получают 2-бромметил-2-метил-5-метокси-2,3-дигидробензофуран.

Пример 1О. Смесь 15,5 г 2-броммет1т-5-метокси-2,3-дигвдробензофурана, 10 г 4-оксо-1,3,8-триазаспиро- 4,5j-Декана, 20 г карбоната натрия и 1ОО мл изопропанол кипятят три дня с

обратным холодильником при перемешивании охлаждают, фильтру:от, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в метиленхлориде, экстрагируют 5%-ной метансульфоновой кислотой, подщелачивают водную фазу аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, выпаривают и получают 4-оксо-8-(5-метокси-2,3-ДИгидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспиро- 4,5j-декан.

ИК-спектр, см : 3158, 1700, 16ОО и 1204.,

Для получения исходного вещества к

с;меси 38 г 1-бензил-4-пиперидона, 15,5 ацетата аммония и 120 мл уксусной кислоты прибавляют при перемешивании и 45 С раствор 14,3 г цианида калия в 4О мл воды, перемешивают 24 час при

комнатной температуре, вьшивают на 2ООг льда и 260 мл насыщенного водного раст- во{эа аммиака, экстрагируют хлороформом, высушенный экстракт выпаривают и получают 4- -1ино-1-бензилгексагидроизоникотино нитрил.

Юг 4-амино-1-бензилгексагидроизо- никотинонитрила в 100 мл 80%-ной серной кислоты нагревают 10 мин при перемешивании до 70 С, охлалодают, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, выпаривают и полу- чают 4-амино-1-бензилгексагидроизонико- тшшмид.

12

Смесь 20 г 4-амино-1-бензилгексагидроизоникотинамида и 6О мл формамида нагревают 12 час при перемешивании до 17О С, охлаждают, вливают в 300 мл воды, экстрагируют хлороформом, вьюуаденный экстракт выпаривают и получают 8-бензил-4-oKCo-l ,3,8-триазаспиро-14, sl-декан, 20 г которого растворяют, в 200 90%-ной уксусной кислоты, прибавл$1ют 5 г катализатора (10%-ный палладий на угле) и гидрируют при 55С До поглощения теоретического количества водорода. Реакционную смесь фильтруют, вьшарйвают фильтрат, растворяют остаток Б 30 мл воды, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, высушенный экстракт вьшаривают и получают 4-оксо-1,3,8-триазаспиро- 4i 5 -декан.

Пример 11. К раствору 0,668г I -2-(тозилоксиметил)-5-метокси-2,3-дигидробензофурана в 5 мл диметилфор- мамида прибавляют 0,475 г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро-1 4,5 -декана .и ,0,15 г карбоната натрия, перемешивают 6 час при 110 С, охлаждают, разбавляют водой и через 2 час фильтруют. Осадок высушивают, перекристаллизовывают из бензола и получают - 1-фенил-4-оксо- 8- (5-метокс и-2,3-дигидро- 2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан, т. пл. 188-19О°С; ,9° (хлороформ). Данный продукт тождественен с продуктом, полученным в примере 5.

Для синтеза исходного вещества к раствору 0,97 rd,i -5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофуранкарбоновой кислоты в 50 мл эфира прибавляют при перемешивании 0,7 г t -амфетамина, отделшот осадок, промывают эфиром, получают соответствующую кислоту, т. пл. 134142-С, которую pacTBopsnoT в 125 мл горячего ацетона, выдерживают 2,5 час при комнатной температуре, отфильтровьшают осадок, промывают его ацетоном, растворяют в 60 мл горячего ацетона, вьщеряа1вают 3 час, фильтруют и получаю соответствующую d -соль, т. пл. 153- 162®С.

Получанные маточные растврры концентрируют до V 60 мл, выдеряшвают 3 час при комнатной температуре., отделяют осадок, перекристаллизовывают , из анетона и выделяют соответствующую 4-соль, т. пл. 15О-16В С. Обе соли растворяют в минимальном количестве 6 н. соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, вы.сушиБают, упаривают и получа-5-метокси-2,3-ДШ идро-2-бензо-. faJjj -37° фуранкарбоновую кислоту, (хлороформ), и ее 1 -антипод, Lfl(Jjj -38°С (хлороформ). К раствору 0,68 г d -5-метокси-2,3-Дигидро-2-бензофуранкарбоновой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана прибавляют 0,15 г литийалюминийгидрида, кипятят 1 час, охлаждают, прибавляют 0,15 мл воды, 0,3 мл 12%-ного едкого натра и 0,45 мл воды, фильтруют, упари&а ют фильтрат в вакууме, растворяют остаток в бензоле, фильтруют, ударивакуг фильтрат в вакууме и получают t -2-оксиметил-5-метокси-2,3-дигидробензофуран, Cf j. (хлороформ). Аналогичным образом t-кислоту переводят в соответствующий ({-спирт, +45 (хлороформ). К раствору 0,5 г I -2-оксиметил-5.мегокси-2,,3-дигидробензофураиа в 5 мл пиридина прибавляют 0,75 мл хлорида ц- -толуолсульфоновой кислоты, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре прибавляют 5 мл воды, перемешивают 10 мин, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 5%-ной соляно кислотой, водой и насьиценным водным раст BopONi хлористого натрия, вых;ушивают, упа- {зивают в вакууме, растирают остаток с эфи ром и получают t -2(тозилоксиметил) - -5-метокси-2,3-Д)(гидробензофуран, т. пл. eo-si c. Пример 12. Смесь Ю г 1-фенил ( 2-тозшюксиэтил)-2,3-дигвдро-4- -имидазолона, 3,2 г 2-аминометил-5-ацетил-2,3-дигидробензофурана, 2О г карбоната натрия и 50 мл изопропанола кипятят три дня при перемешивании, фильтруют в горячем состоянии, упаривают фильтрат в вакууме и перемешньают остаток со смесью состоящей ИЗ 50 мл . воды и 5О мл эфира Осадок отфильтровывают, перекристаллизовьшают из ацетона и получают 1-фе1шл-4-оксо-8--(5-ацетил-2,3-Дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро- 4,5J -декан, т. пл. 166-1в8 С. Для получения исходного соедмнеиия к раствору 20 I- 1,5-диокси-З-нентанолаи 15,8 анилина в 7О мл уксусной кислоты прибавляют по каплям при перемешивании и 45°С раствор 1.1,1 г цианида калия в 30 мл воды, выдерживают один день при комнатной температуре, выливают на 100 г льда и экстрагируют хлороформом. Экстрак высушивают, упар|твают и выделяют нитрил fl(-фениламино-(/-(2-оксиэтил)- у -оксимасляной кислоты. Смесь 2О г полученного нитрила и 90г 80%-ной серной кислоты нагревают 10 ми о , выливают на лёд, подщелачивают ммиаком, экстрагируют хлороформом, высушивают и упаривают экстракт и получают соответствующий амид, 30 г- которого и 6О мл формамида перемешивают 12 час при 17О°С, охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом , высушивают экстракт, упаривают, растворяют остаток в 100 мл пиридина, охлаждают до и при этой температуре прибавляют при перемешивании 34 г хлорида п-толуолсульфоновой кислотьи Смесь перемешивают в тече}ше ночи при комнатной температуре, медленно прибавляют ЗОО мл воды, экстрагируют хлороформом, промывают экстракч 5%-ной соля11Ой кислотой и водой, высушивают, упаривают в вакууме, и получают 1-фенил-5-бис-( 2-тозиоксиэтил) -2,3-дн- гидро-4-имидазолон. Пример 13. 13,2 г 2-бромметил-5-метоксн-2,3-дигидробеизофурана, 10 .г 3-метил-2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декана, 20 г карбоиата натрия и 200 мл изопропанола кипятят три дня при перемешивании с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии, упаривают фильтрат, растворяют остаток в .метиленхлориде, встряхивают с 5%-ной метансульфоновой кислотой, подшелачнвают Водную фазу аммиаком и экстрагируют .хлороформом. Экстракт высушивают, упаривают и получают 3-метил-2,4-диоксо-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-6(..ч1зофурилмс тил )-1,3,8-триазаспиро- pi, 57-декан, т. пл. 183-187°С. Исходное вешество получают следуюшим образом. Раствор 20 г 8-бензил-З-метил-2,4-диоксо-1,3,8-триазаспира- (l, jfj -декана в 200 мл 9О%-ной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 5 г катализатора (10%-нЫй палладий на угле) при до поглощения теоретическодо количества во- дорода, фильтруют, фнльт(зат концентрируют, разбавляют остаток водой, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформо,м, высушиваюг экстракт, упаривают и получгзют 3-ктетил-2,4-ДИОКСО-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан. Пример 14. FacTBOp 5 г 2-бром;Ыетил-5-ацетил-2,3-дигидробензофурана в :40 мл 4-метил-2-пентанона прибавляют по каплям при перемеишваннл к смеси 4,5 г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-гр11азас11И ю - 4,б -декана, 7,4 г карбоната натрия, кристаллика йодида калия и 2ОО мл 4-мотил-2-иентанона, кипятят три дня, охлаждают и фильтруют. Осадок промывают 4-метил-2--пентаноном и водой, экстрагируют фильтрат 5%-ной соляной кислотой, поДше15ла ивают водный раствор аммиаком, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, высушивают, упаривают и перекристаллиаовьшают остаток из ацетона. Получают 1-феннл.4-оксЬ 8-(5-ацетил-2,3-дигидро-2-бензофурилметип)-ЛТ3 8-триазаспиро-Т4, б -декан, т, пп. 1661б8°аДля получения исходного вещества 50 г 4-оксиааетофенона, 44,5 г аллилбромида, 51,5 карбоната капия мл ацетона / нагревают 8 час до кипения, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре разбавляют 50О мл воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высуш вают, упаривают и перегоняют остаток, вьь деляя 4-аллилоксиацетофенон, т. кип. .110115°С/0,7 мм. 57 г полученного соединения в течение 90 мин нагревают до 23О°С, охлаждают, разбавляют 80 мл уксусного анпщрида, кипятят 3 час, упарива ют, перегоняют остаток и собирают фракпи 4-ацетокси-З-аллилацетофенона, т, кип, 122-128°С/О,2 мм. К раствору 52,5 г 4-ацетокси-З-аллил ацетофенона в 18О мл сероуглерода приба ляют по каплям при (-5)-0 С в течение

Пример 16. Смесь 1,97 г t - 40 --2-(fl -10-камфасульфонилоксиметил)-5- -метокси-2,3-дигидробензофурана, 2О мл ; димeтилфopмaмидaJ 1,15 г 1-феннл-4-оксо-1 -1,3,8-триазаспиро- 4,51-декана, 1,37 г .. j карбоната калия и трех кристалликов йодида; 45 калия кипятят 15 мин при перемешивании, упаривают в вакууме, растворяют остаток в 100 мл хлороформа, промывают 2x50 мл воды, вы.сушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 25 мл Горячего 50 этанола, после охлаждения промывают кристаллы 10 мл холодного этанола и вы- . деляют t -1-фенил-4-оксо-8-(5-мето- : кси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8 тpиaзacпиpo- 4,5J-дeкaн, т. пл. 188-55

19О°С, который идентичен с продуктами, полученными в примерах 5 и 13,.

Исходное вещество получают следующим образом. К раствору 2О6,5 г d I -2-.бромметил-5-метокси-2,3-дигидробензо -

16

фурана и 1О5 г бензойной кислоты в (ЗОО мл диметклформамида прибавляют При перемешивании в течение 14 мин взвесь 138,2 г карбоната калия в 500м диметилформамида, через 12 мин охлаждают, фильтруют, промывают остаток два

раза 100 мл диметилформамйда, концент- рируют фильтрат и прибавляют 5ОО г льда

Полученный осадок отфильтровьшают, промывают водой, растворяют в 200 мл эфира, промывают 1ОО мл воды, 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл воды, высушивают, упаривают, перекристаллизовывают остаток из 80О мл изопропанола, промывают 40О мл ледяного изопропанола и получают d,l -2-беизоклоксиметид-5-метокси-2,3-дигидробеязофуран, т. пл. б7-68 С.

-К раствору 43,8 г едкого кали в 50О мл безводного этанола прибавляют 15О г d t -2-безоилоксиметил-5-мето3 час 38 г брома, упаривают в вакууме и вьщёляют 1,2-дибром-3-(2-ацетокси-5-ацетилфения)-пропац. К смеси 100 г 1,2-дибром-3-{2-адетокси-5-ацетилфенил)-пропана и 250 мл эфира медленно при перемешивании прибавляют раствор ЗО г метилата натрия в 5ОО мл эфира, кипятят 2 час, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, .растворяют остаток в воде, экстрагируют метиле нхлоридом, цромывают iikcTpaET во дои, высушивают, упаривают, перегоняют .остаток и собирают фракдию 2-бромметил-5 ацетил-2,3-дигидробензофурана, т. кип. 155-157 С/О,07 мм. Пример 15. К раствору 1,8--г i 1-фешш-4-окср-8-(5-ацетил-2,3-Дигидро -2-б§нзофурилметил )-1,3,8-триазаспиро-. ,б -декана в 500 мл этанола прибавля, ют порциями при и перемешиваний ( .0,45 г боргидрида цатрия, медленно упарн:еают в вакууме, растирают остаток с водой, I фильтруют, рромывают водой и перекристал;лизовывают из этанола. Получают 1-фенил -4-оксо-8-Г5-( 1-оксиэтил)-2,3-дигидроI- 2-бензофурилметил} -1,3,2-триазаспирр- fi,5 -декай, т. пл. 196-200 С, формулы

17 кси-2,3-дигидробензоф рана, кипятят .75 мин, постоянно добавляя по 10 мл воды, чтобы смесь была гомогенной. Реакционную смесь упаривают в вакууме, pacTBOpsQOT остаток в 200 мл воды., концентрируют в вакууме, экстрагируют, оста ток 5x300 мл эф1фа, высушивают экстракт, у1 аривают, перегоняют остаток и выделяют фракцию d,t -2-оксиметил-5-метокси-2,3-дигидробензофурана, капяшую при 1О8-11ООС/О,1 мм, т. пл. 42-43°С. К.раствору 39,08 г d,i -2-оксиметил-5-метокси-2,3-дигидробензофурана в 350 мл пиридина в течение 15 мин прибав/гяют при перемешива1ши 56,.J3 г d -Ю-камфасульфонилхлорнда, поддерживая 1емпературу 18-20 0, выдерживают в течение ночи при комнатной-температуре, упаривают в вакууме, встряхивают остаток со смесью 6ОО мл метиленхлорида н 137О мл 4%-НОЙ ледяной соляной KИCЛOTЬL Органическую фазу отделяют, промывают водой, высу1ливают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 875 мл метанола, промывают два раза 125 мл метанола, снова перекристаллнзоБывают из 600 мл кипящего метанола, охлаждают до комнатной температуры, отделяют осадок, промывают еГо два раза 125 мл метанола и получают I -2- -(с1 -1О-камфасульфонилоксиметил)-5-метокси-2,3-Д11Гидробензофураи, т. пл. 111112 0; rc(jj5 -205 (хлороформ). Пример 17. 5 г 2-броммегил-3-метил-5-метокси-2,3-дигидробензофурана 4,5. г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро- 4,.53-декана, 8 г сухого карбоната натpKHi 0,1 Г йодида натрия и ЮО мл 4 -метил-2-11ентанона кипятят три дня с обратным холодильником гфи перемешивании, фильтруют в горячем состоянии, промываю остаток ацетоном, объединенные фильтраты упаривают в вакууме, растворяют остаток в 200 мл эфира, экстрагируют 200 мл 1 н. сюляной кис;шты, охлаждают экстракт и отделяют 1-фе11Ш1-4-ОКСО-8-(3-ме- тил-5-метокси-2,3-дигидро-2-бензо())урилмстил)-1,3,8-1ряазаспиро- ,5 -декан, т. ал. 295С, который суспе1щирукл в 100 мл метиле1 хлорида, встряхивают с водны.м раствором аммиака ;до растворения твердо фазы, органическую фазу отделяют, упарив ют в вакууме и перекрисТаллизовывакУг остаток из этанола, получая соответствую щее свободное основание, т. пл. 2ОО-2О5 Для получения исхоДгюго вещества 92 -4-метоксифенола, 10О г кротилбромида, 100 г карбоната калия и 300 мл ацетона кипятят 6 час с обратным холодильником

18 при перемешивании, фильтруют, промывают остаток ацетоном, объединенные фильтраты упаривают в вакууме, растворякгг остаток в эфире, промывают раствор 1 н. едким натром и водой, высушивают, упаривают и получают 4-кротилоксианизол. 4-Кротилоксианизол растворяют в ЗООм;| N N Диметиланилина, кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, вьшивают в 3 н. соляную кислоту, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в петролейном эфире, экстрагируют раствором, состоящим из 35 г едкого кали, 25 мл воды и ЮО мл метанола, разбавляют водную фазу водой, подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, упаривают и получают 2-(2-бут-3-енил )-4-метоксифенол. 13О г 2-(2-бyт-3-eнил)-4-мeтoкcифeнoлa и 220 мл уксусного анпздрида кипятят 3 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме и вьщеляют соответствующий фенолацетат, к раствору ЗО,2 г которого в 80 мл четьфеххлористого углерода прибавляют по каплям при перемешивании и 2 раствор 22,2 г брома а 8Омл четыреххлористого углерода, через 2 час промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают, упаривают и получают 4-ацетокси-3-( 3,4-дибррм-2-бутил )-анизол. Полученное соединение растворяют в 75 мл этанола, смешивают с раствором 7,6 г метилата натрия в 18О мл этанола, перемешивают 2 час при комнатной температуре, фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме, разбавляют остаток водой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, упаривают и перегоняют остаток, отделяя фракцию 2-бромметил-3-метил-5-метокси-2,3-дигидробеазофурана, т. кип. 115-118°С/О,1 мм. Предмет изобретении Способ получения 8-беизофурилметил-1,3,8-тр11азаспиро- 4,5}-декапоь общей формулы 1 « СН СН N-R, Ph С NS с 0 аи/ V C-R, U-iI

r-де Р К - незамещеннь1й или замешенный 1,2-фенш1ен;

fj , Rg и R- - водород или низший

алкип;

(itkt и низший алкилен, отде- лякиций атом азота от слироатома

углерода двумя атомами углерода в кольце; Кд - водород, алифатический, арадифатнческий или ароматический остаток; Ц„ - два атома водорода, водород

и низший алкил или оксогруппа;

о - водород низший алкил или

6 ший оксиалкил,

или юс ашшпроизводньгх, N -окисей, четвертичных аммониевых соединений или солей, отличают и и с я тем, что соединение общей формулц

R

X

atk,

4

где X - этерифицированная в сложный эфир окси- или аминогруппа; Pfe , R ,

R и Ra имеют вышеуказанные значенияj

конденсируют с соединением обшей формулы

R

1

/СН /СИ РЬ

atk, , , R . HS , и Rg где

как указано вЫше;

Y имино- или две этерифнцированные в сложный эфир оксигруппы, причем только один из остатков X и У содержит атом

азота, или металлическая соль этих аминов или иминов, с последуюшим вьщелением

продуктов или преврашением полученного соединения в другое в пределах указанных значений, или переводом в его соль, ацилпроизводное, 1 -окись или четвертичное аммониевое соединение, или превращением полученной соли в свободное соединение, |,или разделением полученн1эй смеси изомеро : ИЛИ раиематоБ на отдельные изомеры., или ji рацематы., или расщеплением полученных i радематов на оп:-1ческие антипоДыи Приоритет; во признакам: 08.01.71 при . R. водород; 4 зчий алкил, циклоалкил или ароматический остаток; Re |,два атома водорода или водород и низший .алкил; X - этерифицированная в сложный эфир оксигруппа; Y - иминогруппа. 24.О9.71 при R - низший алкил;

водород, алифатический, аралифати/

i

ческий остаток; R5 - оксогруппа; X аминогруппа; V - этерифицированная в сложньш эфир оксигруппа.