кил-нпзший-ал-кнл или цИКлоалкени.л-низшш алки;1ГруП,па R Я1в;1яется одной из .низших алкилгруггп, которые содержат иредпочтительно до четырех атомов углерода и та, содержат оди1И из указанных пиклоа.ткил- и.ти п,к;юалке:11ил-остат ;о в в любом, пригодном для замен1,сиия ноложенин, нредиочтпте, у крайнего атома углерода. Такими группами яв.тяются, нанример, циклопронилметил-, 2-ци1Клопе,нтилэтил- или 3-диклопентил метил руипы.
Феннлен-остаток Pli, садержанил трстаминогрунну структуры Л
предпочтительно в третьем ноложении, предпочтительно, однако, в четвертом положет1ии, не замещен или может содержать в остальных .тожениях один или несколько, предпочтительно один или два, одинаковых или неодипаковых заместителей. Последними являются иизший алкил-, например :метил-, ЫТИЛ-, я-пропил-, изопропил-, н-бутил- или изобути л-остатки, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир гидрокси- и.ти меркаптогруппы как низший алкоКСИ-, например метокси-, этокси-, н-прот1илоКСИ-, изо.пропилокси-, н-бутилокси- или изобутилоксигруппы, иизший алкил-меркапто-, например, метнл-.1сркапто- или этил-меркапто рунпы, или галогенные атомы, например, атомы фтора, хлора или брома, трифтор меТИЛ-, питро-, а1миногруниы, предночтительно динизш1 Й алкнламнно-, например .т мино-, N-эти л-N-мети л а Л и по-, диэти,;1амнн()-. ди-н-ирог нламнно-, динзопроннламн; ;)-, д::-//бутнламипо- ;1П Д11изобут 1; ами юг2уииы, ил);
другие группы со структурой А К , а также
низший алканоил-амипо-, папример ацстпламино или нивалоиламинО руиг1ы; свобод 1ые плн фу1 кцио1;а. модифицированные карбоксигруппы, как циап-, карбамоил-, ди-ииз1ПНЙ алкилкарбамоил-, папрнмер, диметилкарбамоил-, а также карбоиизЕпий алкоксг:-, iaпример, карбометокси- или карбоэтокси-руппы, или свободные или функционально измененные сульфо-, как низший алкил-, суль{)оНИЛ-, например метилсульфонил- нли этилсульфоиил-, сульфа.монл- или ди-иизш-ий алкнл сульфамоил-, например днметилсульфамоилгруппы. Феннлен-остаток Ph обозначает предночтительно 1,3- или 1,4-феиилен-остаток, (низший алкил)-1,3-феиилен- или -1,4-фе {Илен-остаток, (низший алкокси) -1..3-феиилеиилн -1,4-фснилен-остаток ( или ди-галогсн) - ,3-фемилен- или - ,4-фенилен-остаток (трифтор.метил)-1,3-фенил- IKHH -1,4-фет1И/ е остг.ток, (амнно) - 1,3-фенилеи- или -1,4-(Ьчпилен-остаток, (ди-низший алкил-амимо) -i ,3-()снилси- или -1,4-фенилеи-остаток или (А N-):1,3-фенилен- или н1,4-фе илеп-остгт-с;{
Циклической третичной амитюгруппой
цнкличеокая н/п оицик/шчсская низший а.тки,тенамп1()- : низп1нй а.1ке1::лсп-ами11огр пна (т. е. -аза 1иклоа,11ч (ей) ил- л/и азабициклоа.1к (ей) ил-остаток), ;1аириме;1 этиленамиF o-, азетиди:1(ь, иирролидино-, 3-нирролино-, пипериди 10-, 3-иииерид1 но-, 1,4-неитиленамиНО-, 2,5- или 1,6-гсксилеиамипо- или 2,6- ил1г 1,7-гептиленами1иогруН|Иа, а также 2-аза-2-бицикло 2,2,1 геитил-, 2-аза-2-бицикло 2,2,2 окти.. 2-аза-2-би1Щк;ю 3,2,1 октил-, 3-аза-Збиничло 3,2.1 ОКТИЛ-. З-яза-З-бицик/ш 3,3,0 oKin::-, 2-аза-2-п Ц л() |3,2,2 попил-, 2-аз; 2-бицик; о 3,3,1 понил-. 3-аза-З-бицикло 3,2,2 ; 0чил-. 3-аза-З-бицикло 3.3,1 ионил-, 2-аза-2-бицикло |4,3.0 нонил-, З-аза-З-бицик.ю |4,3,0 ИОНИЛ-. -аза-7-бицикло 4,3,0 ионил-. 8-а.а-8-бииик;10 4,3,0 ноиил-, 2-аза-2-биц) 4,4,0 децил- или З-аза-З-бицикло 4.4,0 де
цилгрупна. Остатком структуры Л
жет оыть такл-;е моноциклическая мо;10оксаиизпшй алкилги- или М01ютиа-иизший а.чкилеп-амино- н.пи моиоаза-низгпий a.iKe.peiiaMiiпогрунна, в которой азотньп-i aiOM азагр П1п 1 может быть за.меаен в еоответствук)Н1ем с.тучае 1изший алкил-, гидрокси-низший алкилфепил- иизший алкил- или феиил-остат1 ол. прИЧ-эм ароматические груниы могут содержать в соответствующем случае, например, за меетители как остаток Ph. В онисаииых группах гетероатомы разделены друг от друга по меньгпей .мере од:1И|М, тп едночтительио двумя атомами уг.терода. Такими остаткам; являются, на1пример, гинеразино-, 4-метилииперазино-, 4-эти;1-Г {неразино-, 4-2-гидр окс};этил-ни;пераз., 4-б еиз к л-г; и и ер а зил оили 4-феиил-НИ1;ераз;1Ио-, 3-аза- .б-гексилеламшю-, 3-мстил-3-аза-1,6-гсксиле;1амиио-, 3этил-З-аза-1 .б-гсксилеламило-, 4-аза- ,7-гeптi лeнaмИlИO-, 4-мсгл; -4-аза-1,7- чмтг1 леиами} 0лли 4-эти;;-4-аза-1.7-:елт;1леламлло-, морфолило-, 3,5-длметил-мор(Ьоллло-, тетрашдро1.3-0 сазолил- к,1и тио.морсЬолиио-ое гаток. Оп :;анлые циклически:: г/; 7-амллогр л пь; могут содержать в соотлегствуюи ем е;|уча . например, л)лнсдел11ь:е для 1руипы Ph заместителм, в частлостл свободные, этерифицлро:1;м,1П)1г в лгростой л/ш слоЖ|;:лй срлр глл:)оксл- : еркалт;)-, ак л; лили а;1коксл 1 изший алкалоллокслгруллы и,чл окспгрунгил, а та1;же ; лзипш алкл; -остаткл.
Сложлыми эфирами формулы 1 являются
такие, как нлзшш алклл- лли низший алкеллл-эфир, цлклоа:1кл;1-, цлк; оалкел :л-, циклоалг;и;1-лизший а.пкил- или диклоалкениллизипй алкил-зфлры, где ц :клоалифатическис группы содержат 3-7 звеньев в цикле, или аралк;,, папример, фени.т- или фс1П.г-:1изший алкил-эфиры, в которых аромат ;ческие остатки могут содержать, например, 1нриведеллые для группы Ph заместители, свободные или иро-сто этерифицированные
гидрокси-низший алкил-, itanpiiMCp, низший алкокси-низший алкил или циклоалкокси-низший ал.кил-эфиры, з которых циклоалкилостаток содержит 3-7 звеньев в цикле. ил.и г/9ег-амино-низший алкил-эфиры, в хоторух грег-амИНогруппа обозначает, .например, динизший алкил-амино-, как диметилалппю- или диэтйла мино-, низший алкилен-амино-, как пирролидино- или пиперидине-, или моноазанизший алкилбн-, моноокса-низший алкиленили монотиа-низший алкилен-, как пиперазиНО-, 4-низший ал;кил-пинеразино-, например, 4-метплпиперази1Ю- или 4-этилпиперазино-, илп морфолкло- или тиоморфолиногруплы. В описапных этерифицирующих грунпировках группы и:меют .предпочтительно указанное значение; если одна из них содержит гетероатомы, го они отделены друг от друга и от атома кислорода «а:р:боксигруппы, .по меньшей мере, двумя, IB пер.вую очередь, двумя-тремя атомами углерода.
Соляими являются соли а ммония или металла, а также кислотно-аддитивные соли.
Предлагаемый способ заключается в том, что сложный эфир, или нитрил или соль кислоты указанной формулы, причем минимум один из остатков Rj и Rg означает водород, металлизируют и обрабатывают реакционноспособным сложным эфиром спирта со структурой RI-ОН и/или Ra-ОН, и полученные соединения выделяют в виде свободных кислот или свободного сложного эфира и, если желательно, переводят их в соль и/или смесь изомеров разделяют «а отдельные изоМеры.
Исходный материал можно металлизировать, налример, обрабатывая органическим соединением шелоч.ного металла, как фениллитий, трифенилметилнатрий, или амид натрия, или алкоголяты натрия. Подвергая реакции обмена реакционноспособные сложные эфиры спирта со структурой RI-ОН и/или RQ-он, замещают а-ноложение. Полученные сложные эфиры и нитрилы можно гидролизовать, обрабатьшая концентрированными или алкогольными кислотами или гидроокисями щелочного металла.
.Полученную свободную кислоту можно превращать в соль обычнЫМ образом, например, подвергая ее взаимодействию со стехиометрическим количеством надлежащего, образующего соль средства, как аммиак, амин или гидроокись, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочноземельного металла. Обработкой кислотой, панример соляной, серной или уксусной, можно соли такого рода переводить в свободные кислоты до достижения .необходимого значения ,рН.
Соединение с основной группой, как ампногруппой, можно переводить в кислотно-аддитивную соль, подвергая его, например, взаимодействию с неорганической или органической .кислотой или соответствующим анионообменнико.м и выделяя образовавшуюся соль. Кислотно-аддитив 1ую соль мож.но превращать в свободное соединение, обрабатывая
ее основанием, например |Гидроокисью щелочного металла, алгмиа.ком или гидроксильным анионообменником. Фармацевтически -применяе.мыми нетоксичными «ислотно-аддитивныM:I солями яз. я;;;гея соли с неорганическими кислота.ми, как, например, с соляной, бромисгаводородной, серной, фосфорной, азотной хлорной кислотой, орга.ническими кислота.мп, в частности органическими карбоновым.и или сульфокислотами, как муравьиная, уксусная, пронионовая, янтарная, гликолсвая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малешювая, гидроксималеиновая, пир.овиногра.дная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4оксибензойная, салицилова.я, аминосалициловая, з-мбоновая или .никотиновая кислоты, а та.кже метаисульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензол сульфоновая, галогенбензосульфоновая, толуолсульфоновая, нафтали.нсульфонозая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислоты; далее с метионвном, триптофаном, лизином или агринином.
Эти соли и другие, например, пикраты, могут употребляться также для очистки; свободные кислоты можно превращать таким образом в их соли, последние же можно выделять из сырой смесн, и из выделенных солей можно получать затем свободные соединения. Ввиду тесных связей между новыми соединениями в свободной форме и в форме их .солей целесообразно нонимать в предыдущем и в носледующе.м под свободными соединениями или солями в данном случае также соответсгвуюпще соли или свободные соединения.
Получен}1ые изомеров .можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем фракционированной дистилляции или кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические .продукты можно расщеплять подобным образом на оптические антиподы, 1апример, нутем разделения диастерео11зомер:1ых солей, как фракционирован,чой крнстал.шзацп смесей днастереоизомерлых солей U- или /-винной кислотой ИЛ) d-aфенилэтиламииолк d-a- (1-нафтил) -этиламином или /-ципхонидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.
Описанные реакции проводятся по известным мотодад, например в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно таких, которые инертны по отнощению к участникам реакции и/или могут растворять ггаследше. если .нообходшю. в нрнсутсгвии катал 13.1торов. конденсаторов нейтрализующих средств R 1нертной атмосфере, при ()хлажд( л.14 i arjirBaiiiiH H/iKiii ирл ноныHicHHOM давлении.
П р } Л1 е р 1. Раствор 14.2 г г 1дрохлорида этилового эфира 4-пиперидино-феiiH.i-yKcyj:;on кис.юты в миллмальном кол 1честБС зоды доводят водным раствором гидроскнсл до |Ц.. ОЧЧ11и роакци ; п экстрагнруют его простым эфиром. Органический :л-лТ}) cyjiini л филырЯЮт; (|)И.1ьтрат ко;;це:- трп1)уют до обье.ма i 15 мл ;i прикапывают при перемепгивапин к раствору 20 г ямида натрия в 350 мл жидкого аммиака. В точение, 25 мин вкапывают в смесь раствор 7. г метилйодида в 25 мл простого эфира, и пе1);меши1зают в течеп1 е 90 мин. Затем CMCCIJ разбавляют водой н простым эфиром. После 1(-/ас стояния органическая фаза отде.чяется; водную фазу экстрагируют простым эфиром и сушат. Соединенные оргапические расTBOj)i фи.тьтруют. Фильтрат обрабатьиииот хлористоводородным газом, выделивпшпся осадок отфильтровьгаают и перекристалл)30Бызают его из ацетоуш. Получают гидро.хлоди.и)-фс:пил j -пронионовой кислоты, который плавится при 190-192°.
П р и м ер 2. К смеси 4,37 г амида иатрия и 500 мл жидкого аммиака медленно прИба.з.чяют при перемешивании 20 г с.юж.ного этилового эфира 4-иирролидиио-феипл-уксусной :КИ:С.10ты, затем прикапывают 14,04 г метплйодида. Смесь перемешивают в течение 2 час, затем упаривают. Остаток растворяют 200 мл 20%-ной, холодной, как лед. фосфорной кислоты, водной гидроокисью натрия смесь доводят до и;е;10чной реакции (рН 8-9) н экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт вьгсушивают и упаривают. Получают сырой сложный этиловый эфир а- (4-пирролидиио-феиил) -лроиионовой кислоты, который глдролизуют без очистки в соотзетстзуюпхую кислоту.
Пример 3. Раствор 25 г сложпого этилового эфира 4-морфолино-феиил-уксусиой кислоты в 25 мл простого эфира смешивают в течение 20 мин со смесью из 3,86 г амр1да в 700 мл жидкого аммиака, затем переменшвают в течение 30 мин. Прибавляют в течение 30 мин смесь из 14,1 г метилйодида в 20 мл .простого эфира, иеремеи нвают 2 час и дают смеси выпариться. Остаток растворяют ;в 5%-иом водиом растворе гидроокиси натрия, экстрагируют водой, высушивают, органический экстракт вьшаривают и остаток ра1стирают с этапольным раствором хлороводорода. Получают гидрохлорид сложного этилового эфира а-(4-морфолипофеннл)-пронноиовой кислоты, который плавится при 157-- 160°.
Пример 4. Раствор 8,2 г сложиого этилового эфира 4-М-гекса-метилепамиио-фени. уксусной кислоты в 20 мл npocToio вкаПЫвают при перемешивании в течение 20 мин iB суспензию, полученную из 0,782 г натрия, 500 мл жидкого аммиака и двух кристаллов поиагидрата нитрата железа (ill). Добавляют |ПО каплям в течение 15 мин раствор 8,91 г метилйодида в 10 мл простого эфира, перемешивают ешг час. зател ирибавляют 5 г хлорида аммония н дают аммиаку вьгиариться. Остаток растворяют в воде н водную смесь экстрагируют простым э(ЬИ|М1м.
Органический экстракт упаривают нри пониженном дав;|е;1ни н но. учают с.южный этн; о: ый эфир а- (4-Х-1е1 сам::ти ;е; ; мнно-ф н;г1) -нронноно:вой кислоты.
Л р и м ер 5. Смесь из 5.8 г эти-кмзого эфира 4-пн пери дино-фенн л уксусной кнслот1 ;, 100 мл диметилформамида и 100 мл толуола сменшвают но порциям в течение 1 час 30 мин при комнатной температуре и перемеш)1вапии с 2,3 г 54%-ной суспензии хлорндп катрии ; MHHCpa.iijHOM л;ас.. Пог,-:с 3;;-, 1:еремс1иивания добавляют FS течен е 20 мин раствор 6,8 г метилйодида з 25 мл толуола и епде 1 еремеш вают в течение 16 час. Затем
прибавляют 5 мл воды. Смесь унарш ают ирн пониженном давлении, остаток растворяют з поде, экстрагируют ,п1 эфиром, органнческн.е экстракт) ь су цн;5ак;т и пасыпдаюг су.хим хлористым ;одорэдом. Получе1П ый осадок отфильт К) )i 1К:екр 1ста.1Л1 30И1з1в:;1от из ацетона. 11().) г 1дрохлорид этилового эфира а- (4-пнпернд П;0-фенил)-проп но новой кислоты, который н.чавится ппч 90--Ч92.
ill р и м с р 6. Смесь из 5.5 г сложпого эт 1лово1о эфира 4-инр рол иди нофен11луксусной кислоты. 100 мл днмет;.1фо;х 1ами;1а н 100 .„л толуола прибавляют но порциям и при перемепппзании к 1.25 г 54%|- 10Й слтнензии гидрида иатрня в литеральном мас.че; неремеи кают в течение 1 час 30 мин нри комнатной температуре и обрабатываот в Teneiiiie 20 :tlH 6.8 г метилйодпда в 25 мл толуола, добавляя eio но кан.:|ям. Смесь иеремешивают в течение 1о час при компатюй температуре и уменьшенном давлении. Остаток растворяют в 75 мл 10%-иого вод; ого раствора едкого кали н нагревают з течение 2 час иа иарозой ванне, а затем о.хлаждают. Прибавлением соляной кислоты доводят ззачение рН до 5 н смесь экстрагируют днэт}1ловым эфиром. Органический экстракт высу инвают и концентрируют, концентрат разбавляют иетролейным эфиром. Образовавшийся осадок является а- (4-пирролидпно-фенил)-нропионовой кислотой с т. пл. 141 -143°.
Пример 7. К смесн, полученной из 1.2г натрия, крнстал.ла нонагидрата железа-1Ппнтрата н 700 мл аммиака, прибавляют раствор из 13,7 г этнлэвого эфира 4-(4-ацет}1локси-нннеридино)-фенилуксусной кислоты в 40 мл диэтнлового эфира, иричел ирибавляют но каплям в течение 35 .ин. После перемешивания в точение 90 мин прибавляют в те5 чепие 30 мин раствор 7,42 г метилйодида в 25 мл диэтнлэфира, и смесь продолжают перемеи ивать в течен)1е часа. Затем ирибав.чяют 5 г х;10рнда а.м.миака. Аммиак выпарнвают li остаток раствор1яют в воде. Экстрагируют диэтилэфнром, органический экстракт промывают водой, высушивают, отфильтровывают и унарива от нри пониженном да.влеиии. Оетаток перегоняют, полученная при .1 мм рт. ст. фракция представляет со бой сложный этпловый эфир (4-ацетил9
оксн-пипериди1ю)-фенил -прОппонопой лоты.
При м ер 8. Смесь из 5 г гидрохлоплда сложного этилового эфира гх-(4-пиперпдн1юфенил)-проп1Ю110вой кислоты и 100 мл 25%ного водного ряствора г};дрооккси натрия кипятят с обратным холодильником, затем охлаждарот, подкисляют 1соляной кислотой и уиаривают при пониженном давлении. ОстаTOiK растворяют в этаноле; раствор обрабатывают активным углем, фильтруют и фильтрат унаривают. Перекристаллизовывают остаток из смеси изонропаиола и простого эфира и получают гидрохлорид а-(4-пиперидино-фенил)-пропионовой кислоты, который плавится при 211-214°.
Приме р 9. Смесь из 15 г сложного этилового эфира а.- (4-пирролиди::то-г:)еиил) пронионовой кислоты и 200 мл 25%-иого раствора гидроокиси калия разогревают в течепие часа при 100°, затем охлаждают, подкисляют .соляной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют .простым эфиром. Высушивают органический экстракт и концентрируют его; горячий концентрат разбавляют петролейным эфиром, пока он не помутнеет. Осадок, который образуется на холоде, отфнльтровывают и .нолучают а-(4-пирролидино-фенил)-пропионовую кислоту, которая плавится при 142°С.
Л р и м ер 10. Раствор 3,9 г сложиого этилового эфира а-(4-пиперидино-фенил)-иропионовой кислоты В мииимальном количестве простого эфира обрабатывают сухим хлором; за протеканием хлорирования )аблюдают при помощи тонкослойной хроматографии. По окончании реакции CMeiCb фильтруют и фильтрат вы;паривают. Остаток ра-створяют в 100 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь разогревают в течение 2 час при перемешивании в паровой бане, затем слегка подкисляют ее соляной .кислотой, применяя как буфер .водный раствор двузамещенного фосфата калия, и экстрагируют простым эфиром. Высушивают и выпаривают органический экстракт и перекристаллизовывают остаток из гексана. Получают а-(3-хлор4-.пиперидино-фенил) -прапионовую кислоту, которая плавится при 95-97°; ее натриевая соль плавится при 206-210° после перекристаллизации из эфира.
Пример 11. Смесь из 12 г гидрохлорида сложиого этилового эфира а-(4-морфолино-фенил)-пропионовой кислоты и 100 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят один час с обратным .холодильником, о.хлаждают и нейтрализуют ее 2 н. соляной кислотой, затем экстрагируют просты.м эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают, и остаток нерекристаллизовываFOT из смеси простого эфира и нетролсйного эфира. Получаемая таким образом а-{4-морфолино-фенил)- проппоновая кислота плазится при 144-145° С.
П р и .м е р 12. Смесь из 195,3 г сложного
10
ЭТИЛОВОГО эфлра гидрохлорида а-(4-пиперидтп:о-фг; ил)-пропионовой кислоты и 600 мл 25%-ного гздлого раствора гидроокиси натрия кинятят в течение 16 час с обратным холодильником. Отделяюш,ееся от водной фазы мае10 декантируют и оно растворяется в воде. Оба водных раствора разбавленной соляной кислотой доводят до значения рН II, промывают простым эфиром и при noMonui соляной кислоты доводят рН до 5,5, н экстрагируют простым эфиром. Орган)1ческий экстракт высушивают и упаривают, остаток пе зекристаллизовывают в смеси простого эфира и петролейного эфира, причем получают «-(45пиперидино-фенил)-пропионовую кислоту с т. пл. С.
И р и м ер 13. Смесь из 5 г сложного этилового эфира а- (4- -гексаметнленамнно-фенил)-.пронио.новой кислоты и 50 мл 6 н. соля0ной кислоты разогревают в паровой бане и выпаривают ее при пониженном давлении. Остаток Перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид а-(4- -гексаметиленамино-фенил)-проиионовой кислоты, который плавится при 196-199° С.
Пример 14. Смесь из 11 г (4-ацетилокси-пиперндино)-фенил -пропионовой кислоты и 50 мл раствора хлорводорода в простом эфире кинятят в течение 4 час и упаривают. Остаток прп помощи 50%-лого раствора гидроокиси } атрия доводят до основного значения н экстрагируют диэтилэфиром, органнческую вытяжку высушивают и упаривают. Получают сложный этиловый эфир а54-(4-гидрокси-;пиперидино) - фенил -3-пропиоиовой киелоты.
Смесь из 7 г сложпого этилового эфира (4-г дрокспп;и1еридпно - фенил - пропионовой кислоты, 100 мл метанола и 20 мл
0 45%-ного водного раствора гидроокиси натрия на.грбвают на -паровой бане в течение 2 час прн перемешивании и затем выпаривают при уменьшенно.м давлении. Остаток растворяется в изопропаноле, и раствор кон5центрируют. Получают соль натрия (4гидрокси-пиперидино) - фенил - пропионовой кнслоты, которая плавится лри 270-274° С.
Пример 15. Соединяют насыще;гные растворы 2 г d, /-а-(3-хлор-4-пипериднно-фе0нил)-пропионовой кислоты и 1,18 г /-а-(1-нафтил)-этиламина в этаноле. Образовавшийся осадок отфнльтровывают и лерекристаллизовывают несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при 140-142°. 0.27 г этой соли растворяют в 15 мл 6 н. водного раствора гидроо.киси натрия. Раствор промывают простым эфиром, иодкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Органическнй экстракт промывают
0 водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают /-а-{3-хлор-4-нн.перндино-фенил|-про.п омовую кислоту; а л -38° (в ).
Соединяют насыщенные растворы 3,67 г
5
d, l-a- (3-хлор-4-пиперядино-фе,нил) Пропиопо ЗОЙ кислоты и 2,3 г с/-а-(1-нафтил)-этилами1 а в эта.ноле. Образо вавшийся осадок отфильтровывают и лерекристаллизовывают несколько раз из этанола. Получевная соль плавится при 141 -142°. 0,34 г этой соли растворяют в 20 мл 6 и. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор лромывают простым эфиром, нодкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют .простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и унаривают.
Получают rf-a-(З-хлор-4-пиперидино - фе.нил)-про:пионовую кислоту; а о +39,8° (в эталоле).
Пример 16. Если концентрироваицый раствор 2,33 г а - (4-пиперидино - фенил)-иропионовой кислоты обрабатывают в простом эфире 0,45 г этиламина, то получают соответствующую соль аммиака, которая плавится после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира при 167-170°. Подобным образом можно также получать и соли аммиака а-(4-пиперидино-фенил) - пропиоповой кислоты обработкой этаноламипом {0,61 г) с т. пл. 109-112° после перекристаллизации из смеси этапола и простого эфира, 2-диметил-амииоэтаполом (0,89 г) с т. пл. 73- 75° после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира; н-гексиламином (1,01 г) с т. пл. 136-138° после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты; пирролидином (0,71 г), т. пл. 127-128° после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты; пиперидином (0,85 г), т. пл. 143-145° после перекристаллизации из сложного этилового эфира, и морфолином (0,87 г), т. пл. 117- 120° после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.
При выборе исходных веществ в соответствующем случае после превращения заместителей в получаемых соединениях можно получить следующие соединения:
сложный этиловый эфир а-(4-ппперидннофенил)-уксусной кислоты с т. кии. ,1 мм рт. ст.;
сс-циклоиропил - а-(4-нипернди1Ю - фенгл)уксусной кислоты, т. пл. 149-151° после перекристаллизации из метанола;
ее-(З-нитро-4-ннперндпно - фенил) - пропионовую кислоту, гидрох:юрид которой HJiaiiiiTся при 206-208° после перек1)исталлизаг,и из смеси этанола н Н1)сстого эфира; с;- (3-хлор-4-п : перидлпю-фенил) -о,-цпклонронил-уксусиую кислоту, которая илап;ггс51 кри 129-131° после перск ; стй;1лиза 11И1 ir, Чкгг;на, потом из смеси //-гекспч: п:;0; г:;-; : --;
с:-(3-aM;-nio-- - i irior-:i;i ::O-;|.ч:;/) - :. попуго KHc;iOTv, кого|;я : :(. :;: 151° после перекрнс ;:ллизгЦ з .ого этнлолого эфира уксуслой кис.,чот;-лсложный этиловый ЗсЬир к-( фенил) - (3 - ЦИКЛОПрОГ И. -ПрОО К) К;СЛОты, г дрохлорид которого улавптся после .черекристаллизации из сложного этилового эфпра уксусюй кислоты при М9-152;
а - 4 - (З-пирролии-1-ил) - фенил - р - цик.юпропил - пропионовую кислоту с т. нл. 135-137° после перекрнста:1,тизании из днэтилового эфира;
с,:1ожный ЭТПЛОВ1ЯЙ эфир а - 4 - (2-оксоППррОЛПДИПО)-феИНл - П1)ОПИОПОВОЙ КНСЛОТЫ,
т. КПП. 80-18570,15 мм рт. ст.; т. пл. 42-44°;
сложный этиловый эфир (3 - in-ippoлип-Ьил) - фепил - р - цнклопропил - пропионовой кис.юты, т. пл. 56-58° после перекристаллизации из гексана;
сложный этиловый эфир 01 - 4 - (3-нирролин-1-ил) - фенил - изомасляной кислоты, т. кип. 98°/0,22 мм рт. ст.;
сложный этиловый эфир 4- (2,5-диоксо-Знирролнн-1-ил) - фенил-уксусной кислоты с т. нл. 77-79° после перекристаллизации из циклогексана;
сложный этиловый эфир ее - 4 - (2,5-диоксо-3-иирролин - 1 -ил) - фенил - иропионовой кислоты, т. пл. 87-89° после нерекристаллизации из циклогексана.
Получение исходных веществ
Пример 17. Смесь из 202 г 4-фторацетофенона, 255 г пиридина и 450 мл диметнлсульфоксида разогревают в течение 48 час на паровой бане, затем охлаждают и выливают па ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывают и перекрнсталлизовывают из гексана. Получаемый 4-пиперидино-ацетофепоп плавится при 85-86°.
Смесь из 45 г 4-ниперидино-ацетофенона, 200 г морфолнна, 8,5 г серы и 2 г л-толуолсульфоновой кислоты кипятят при неремен1ивании в течение 17 час с обратным холодильником, затем выпаривают ее при попнженпом давлении. Остаток нерекристаллнзовывают из этапола н получают морфолид 4-пппериднпо-фепил-тиоуксусной кислоты, который плавится прн 156-158°.
При концентрации маточного щелока получают второй осадок, фильтрация и перекристаллизация которого из изопропаиола нриподят к небольшому количеству морфолида 4-пипернднно-феннл - мопотиоглнксиловой КНСЛОТЫ, которь й нлаврггся нри 140-144°.
Смесь из 42 г морфолнда 4-нинерндннофе н- Л-тноуксусной кислоты н 250 мл концентрнропаниой соляной кислоты медленно разодо температуры кинения и киштят с обратным холодильником, затем ют ее нри ноинжснпом давлении, нерсмсщпаают с хлороформом н неллнзозывяют его пз изолпопанола. г .;u;;:,-i(;i;i;;i 4-:;iJ:;i
к iC.Kribi, КО1СрЫЙ
v.A-4- i ПЗ oij г г |дрохлорнда 4-n HiepiriHHOфенил-укс сиой кислоты и 100 мл насыщенного .та ()лыгого раствора хлороводорода ки13
пятят 17 час с обратным холоди.тьииксм и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяется в воде, и смесь промывают простым эфиром. Водную фазу разделяют, доводят ее водным раствором гидроокиси натрия до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт высушивают и обрабатывают газообразным хлороводородом. Отфильтрованный полученный осадок представляет собой гидрохлорид сложного этилового эфира 4-пиперидлно-фенил-уксусной кислоты с т пл 60--162°.
Пример 18. Смесь из 50 г 4-морфолино-ацетофено::а, 200 мл морфолина, 9 г серы и 2,5 г /г-толуолсульфоновой кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником, зате-м выпаривают ее при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают морфолид 4-морфолино-фенилтиоуксусной кислоты, который плавится при 164-: 166° С.
Смесь из 72 г морфолида 4-морфолппофеиил-тиоуксусной кислоты и 200 мл концентрированной соляной кислоты кипятят 2 часа с обратным холодильником и выдерживают при комнатной температуре еще 16 час, а затем выпаривают ее при пониженном давлении. Остаток растворяется в 100 мл воды и раствор доводят до рН 3-4 при помощи 1 н. водного раствора бикарбоната натрия. Выделившийся осадок отфильтровывают и иерекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Полученная 4-морфолино-фенилуксусная кислота плавится нри 111 -113° С.
Для получепия исходпого материала смесь из 40 г 4-морфолино-фенил-уксусиой кислоты и 200 мл насыщенного этанольного хлористовохюродного раствора кипятят 16.ас с обратным холодильником и выпаривают ее при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5%-ном водном растворе гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют простым эфиром, высушивают и экстракт выпаривают. Получают сложный этиловый эфир 4-,морфолинофепил-уксусной кислоты.
Пример 19. С.месь из 100 г 4-фтор-ацетона, 150 г гексаметиленамина и 250 мл диметилсульфоксида разогревают 3 час на паровой бане. Полученный раствор наливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт высушивают, фильтруют п выиаривают, получая 4-М-гексаметиленамино-ацетофенон с т. пл. 44-46°.
Смесь из 100 г 4-М-гекса.метиленаминоацетофенона, 300 мл морфолина, 25 г серы и 2 г /г-толуолсульфоновой кислоты кгшятят 16 час с обратным хо;1одилькиком, зател; концентрируют при П0 1иженпом давлении примерно до половины первичного объема. Концентрат охлаждают и выливают его на 5QOмл метанола; температуру смеси поддерживают в течение 16 час примерно 4°, затем смгсь фильтруют. Остаток па фильтре кристалли14
зукгг из метанола. Полученный морфолид 4 - N - гексаметиленамино-фенил - тиоуксусной кислоты плавится при 127-129°.
Смесь из 100 е морфолида 4-1 -гексамети.ченамино-фенил-тиоуксусной кислоты и 500 мл 25%-ного раствора гидроокиси калия в смеси этиленгликоля и воды (1:2) кипятят с обратным холодильником, пока не получают гомогенную смесь, которую фильтруют. Фп.штрат промывают простым эфиром, затем подкисляют его 2 н. соляной кислотой и еще раз промывают простым эфиром. Прибавляя медленпо Г15дрофосфат калия, .доводят водную фазу до рП 4,5 п экстрагируют простым эфиром. Ооганическнй экстракт высуигивгпот и концентрируют, разбавляют концентрат нетролейным эфиром и получают 4-.-гексаметиленамино-фенилуксусную кислоту, которая плавится при 100-102°. Соответствуюпии гидрохларид плавится при 148-151°.
Раствор 30 г 4-К-гексаметиленамиио-фонил-уксусной к;:-лоты т 200 л/л безводного этанола насыщают хлорводородом; смесь кипятят 16 час с обратным холоднльннком п выпаривают прп иониженном давлении. Остаток растворяют в 6 н. вoдиo i растворе ги;(роокиси натрия. Смесь экстрагируют нростым эфирам, высушивают, ф льтруют и оргаанческий раствор выпа;|1ива1от. Получают с.юхпый этиловый уфир 4-N-гeкcaмeтилeнaмпнoyкcycной кислоты.
Смесь из 100 г 4-(-1-гндроксии1терпд1П1о)ацетофенона, 300 мл iopфoл5нa, 20 г серы и 1 г /;-толуолсульфО;-ЮБОЙ кислоты кипятят при перемешпвании в течение 5 час с обратным холод.:1Ь: 1гком Н оставляют стоять г гочение 16 час при комнат1-юй температуре. Pa.iбавляют таким же объемог ; метанола, охлллчдают и полученныГ осадок отфильтровывают. Получают 4-(4-гидроксипиперидино) - : юрфолид, который ПЛЙ55ИТСЯ нри 170-172° Hoc.ne перекристаллизации из метанола.
Смесь из 75 : 0рфолида. 4-(4-гидроксип 1перид.ино) - фенил - тиоуксусной кис.чоты и 300 мл 24%-ного ВОД1ЮГО раствора гидроокиси калия кипятят 10 час с обратным холоди,1ьником и оставляют стоять па холо.че в течение 16 гаг. Полу :снный осадок отфильтров)вают и перекристаллизов1,твают пз этанола. Получают соль натрия 4-(- -гпд;)ОксипиперидииоЬфепил-уксусной кислот, которая илавится при 261-2 64°.
Раствор 40 г соли натрия 4-(4-гпдроксппиперидггно) - фапил - лксусной кислоты п миЕП1Л1альном количестве воды доводят до рН 5 при noMonui соляиой кислоты и iibiuaривают при пстмжеином /шв/сн:). Остаток растпоряется в 200 мл этанольпого раствора хлороводсрода; смесь кипятят 12 час с обратным холод ль: иком ч выпаривают при уменьшенном давлении. 1 остатку прибавляют 150 мл ангидрида уксусной кислоты, и смесь нагревают на паровой бане в теченне 2 час 30 мин, затем ее отфильтровывают. Фнльтрат
выпаривают при пониженном лав,леипи и остаток перегоняют. Полученная при 149°/0,085 мм рт. ет. фракция является сложным этиловым эфиром 4- (4-ацети,;1-океиии 1ер11диио) -фени,:1 уксус ной кислоты.
П р е д .м е т и з о б ) с т е н и я
Сиособ иолучеиия а- (амипофени,) -алн(|;атических карГюновы.х кислот (|)ормулы
R, О /О) - РЬ - С - С - ОН
Кг
где RI - вод01род или низипи алкил;
R2 - водород или остаток у1мс1зодорода алифатического и.ти цик.юалифатичсского характера, причем ио меньшей мере ол.ни из остатков RI и R2 отличен от водорода;
Ph - замещениый в соответствуюиюм случае феиилен-остаток;
- ИИЗИ1ИИ алкилеи-. иизи1ии а.ткс-А N
JiH.Tei:-, а;1килен-, окоа-11изш11й a;iкнлен- и.:|и тиа-лизший а;1К11леп-остаток, iij),iа-м два имекпиихся |-етероат()ма отделен друг от друга меиьи1ей мере одним а.томом углерода,
и, их слс)Ж1:ых эфиров, или солей, огл/гчтощццс.ч тем, что иа с;к) эфир, 11;1И
и11три;1, или с()Л1, кисло1Т)1 ир||15еде И101 1 (Ьор мул1 1, 1-де А Л . , R, и Rv имеют указанные значения н м)ннмум одил / остатков н R; означает водород,
действуют органнчеекнм соедннеинем щелочного мета.ма, нанрнмер амн.юм натрия, 10луче1 ное соеднненне, замеихенное в а-иоложе 1ии металло.м, нодвергают взанмодейстпию
с реакинонноснособным сложным эфиром спирта RiOIi или RaOIl и целевой иродукт иьгчеляют в виде свободной кнс,тоты или фипа или иереводят в соль или иолучеи1 ую
смесь изомеров разделяют иа отдельные изомеры известными сиособами.
