где Ri, Кз. R4 и X имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением, содержащим реакционноспособный галоидный Воткил, например алкилгалогенидом или галоидангидридом низшей алкановой кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами.
Пример 1. 5-Изонропоксикарбониламин1-окси-2-(4-тиазолил)-бензимидазол;
6-изопропоксикарбониламин - 1-окси - 2-(4тиазолил) -бензимидазол.
A.5-Нитро-1-окси - 2 - (4-тиазолил) - бензимидазол;
6-нитро-1-окси-2 - (4-тиазолил) - бензимидазол. Смесь 1,3 мл концентрированной азотной кислоты (уд. вес 1,41) в 2,8 мл концентрированной серной кислоты (уд. вес 1,84) по каплям добавляют в холодный раствор 3,8 г 1-окси-2-(4-тиазолил)-бензимидазола в 12,3 мл концентрированной серной кислоты. Температуру реакции поддерживают 12±2°С за счет наружного охлаждения. Реакционную смесь иеремещивают при комиатной температуре 30 мин, затем выливают в смесь льда и воды, рН суспензии доводят до 8. Желтый осадок собирают фильтрованием и промывают водой и холодным метанолом. Затем продукт реакции разделяют на изомерные нитропродукты и каждый из них перекристаллизовывают из метанола. Выделяют оба очищенных продукта 5-нитро-1-окси-2-(4-тиазолил)-бензимидазола и 6-нитро-1-окси-2-(4-тиазолил) -бензимидазол.
Б. 5-Амино-1-окси-2 - (4-тиазолил) - бензимидазол-НС ;
6-амино-1-окси-2-(4-тиазолил) - бензимидазол-HCl. Суспензию 0,5 г 1-окси-2-(4-тиазолил)-5-нитробензимидазола в 400 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают, применяя 1 г палладия па угле при комнатной температуре и давлении водорода 2,8 атм. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат обрабатывают 2 мл 2,5%-ным раствором хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 450 мг аморфного продукта, который используют в следующей стадии. Таким же образом получают 6-амино-1-окси2-(4-тиазолил)-бензимидазолНС из 1-окси2- (4-тиазолил) -6-нитробензимидазола.
B.5-Изопропоксикарбониламин-1 - окси - 2(4-тиазолил) -бензимидазол;
6-изопроиоксикарбоииламин-1-окси - 2- (4тиазолил)-бензимидазол. Раствор гидрохлорида в 15 мл пиридина по каплям обрабатывают 0,24 мл изопропилхлороформиата при комнатной температуре. После перемещивания 16 час смесь разбавляют 150 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат иад сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Маслянистый осадок растворяют в хлороформе и пропускают через силикагелевую колонку. После элюирования смесью 5% метанола и 95% хлороформа получают очищенный продукт. Рекристаллизация из смеси эфир-гексан дает чистый 5-изопропоксикарбониламин1-ОКСИ-2-(4- тиазолил) - бензимидазол. Если применяют в реакции 6-изомер, то получают 6-изопропоксикарбониламин-1 -окси-2 - (4-тиазолил) -бензимидазол.
Пример 2. 5-Изопропоксикарбониламин 1 -окси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол.
204 г л1-хлоранилина по каплям добавляют в течение 30 мин к 196 г уксусного ангидрида в колбе па 2 л. Температура реакции 30°С при добавлении. Затем добавляют 200 мл ледяной уксусной кислоты и смесь охлаждают до 5°С и медленно добавляют 490 мл концентрированной серной кислоты. Температуре не дают подняться выше 25°С, затем охлаждают до 10°С и добавляют 98 мл дымящей серной кислоты (уд. вес 1,5) в течеиие 80 мин при 15°С. Реакционную смесь выливают на 6 л измельченного льда. Выпадает осадок, который гидролизуют 200 мл концентрированной НС1 и 500 мл воды, перегоняя с обратным холодильником 1 час. Для получения щелочного рП добавляют 15 мл концептрированпой гидроокиси аммония. Выпавший осадок очищают и перекристаллизовывают из этанола. Конечный чистый продукт 3-хлорпитроапилип имеет т. пл. 161,5-163°С.
19,9 г полученного 3-хлориитроанилина, 16,6 г 4-(аминометил)-тиазола и 23,9 г карбоната калия перемешивают в атмосфере азота при 125°С 3 час. Затем добавляют еще 3,3 г 4-(аминометил)-тиазола и 25 мл диметилформамида. Смесь выливают в 250 мл воды. После добавления 25 мл гексапа выпадает коричневый осадок. Продукт фильтруют и очищают (2-нитро-5-аминофенил)-аминоэтил -тиазол с т. пл. 165-166°С.
8,1 мл изопропилхлорформиата добавляют к охлажденной суспензии (2-HnTpo-5аминофенил)-аминометил -тиазола в 90 мл пиридина при 5-10°С. После подогрева до комнатной температуры и перемешивании 45 мин, добавляют еще 0,5 мл изопропилхлорформиата для завершения реакции. Затем смесь выливают в 1800 мл ледяной воды. Выпадает смола, которую фильтруют и очищают. Получают - (2-иитро-5-изопропоксикарбониламинофенил)-аминометил - тиазол с т. пл. 127-129°С.
Смесь 18 г (2-нитро-5-изопропоксикарбониламинофенил)-аминометил - тиазола и 14 г твердого NaOH в 720 мл изопропанола перемешивают при 45°С в атмосфере азота 5 час. В течение иервого часа реакции начинает выпадать твердая соль продукта, который после очистки растворяют в воде. Раствор фильтруют и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рП 5. Выпавший продукт очищают нерекристаллизацией, промывают и сушат. Получают 5-изопропоксикарбониламиПО-1-ОКСИ-2- (4- тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 166-169°С (разложение).
Пример 3. 6-Изопропоксикарбониламино1 -окси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол. 15,6 г 3-нитрофторанилина реагируют с 15,8 г изопропопилхлорформиатом в пиридине как в примере 2. Получают 3-нитро-4-фтор-Ы(изопропоксикарбонил)-анилин. Этот продукт нагревают в этанолтриэтиламиновом растворе с 0,4 г 4-(аминометил)тиазола. Через 15 час реакцию останавливают отгонкой этанола, выпадает красный осадок, который применяют в следующей стадии. Полученный продукт добавляют к суспензии 470 мл концентрированного NaOH в 10 мл изопронанола и нагревают на водяной бане. Раствор фильтруют через 25 мин и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве воды и подкисляют уксусной кислотой. Выпавший осадок промывают и очищают. Получают 6изопропоксикарбониламин - 1 - окси - 2-(4-тиазолил)-бензимидазол с т. пл. 178-181°С. В нижеследующих примерах можно применять любое из 1,5- или 1,6-соединений, полученных в примерах 1,2 или 3. В нижеследующих примерах показана реакция 1-оксигруппы с получением нужного заместителя. Как это очевидно, если даже применяют 5- или 6изопропоксикарбониламин - 2- (4-тиазолил) бензимидазол, то в последующем ряде реакций можно применять любое из соединений, полученных ранее. Исходным соединением во всех случаях является 5-или 6-(R4-С-N-)-1-окси - 2-Ri-бензимидазол, где Ra, R4 и Ri то же, что и выше. Пример 4. 5-Изопропоксикарбониламино4- 2-(4-тиазолил) - бензамидазол-1-илокси этилфосфониевая кислота. Смешивают 2,16 г 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2-(4- тиазолил) - бензимидазол в 100 мл сухого диметилформамида и порциями прибавляют 0,44 г 54%-ного гидрида натрия. Смесь нагревают на водяной бане 15 мин, затем охлаждают и добавляют 2,32 г двунатриевой соли 2-бромэтилфосфониевой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 16 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют водяной слой и выпаривают до небольшого объема, подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукт отделяют фильтрованием и получают почти чистую 5изопропоксикарбониламино-2 - 2 - (4-тиазолил)-бензимидазол-1 - илокси - этилфосфониевую кислоту. Пример 5. Диэтил-6 - изопропоксикарбониламино-2- 2-(4-тиазолил) -бензимидазол 1 -илокси -этилфосфонат. Ведут реакцию 2,16 г 6-изопропоксикарбониламино-1-окси-2-(4-тиазолил) - бензимидазола, 0,44 г 54%-ного гидрида натрия и 2,44 г диэтил-2-бромфосфоната, как в примере 4. При такой же обработке получают диэтил-6-изопропоксикарбониламино-2 - 2 - (4тиазолил)-бензимидазол-1-илокси - этилфосфонат. Пример 6. 5-Изопропоксикарбониламин2-(4-тиазолил) - бензимидазол-1-илоксиметилметилсульфид. Смешивают 7 г 5-изопропоксикарбониламин-1-окси-2-(4-тиазолил)-бензимидазол а в 100 мл сухого диметилформамида и порциями обрабатывают 1,7 г 54%-ного гидрида натрия. Суспензию нагревают 15 мин на водяной бане. К охлажденной реакционной смеси добавляют 3,4 г хлорметилсульфида, растворенного в 5 мл диметилформамида и перемешивают при комиатной температуре 16 час. Выливают в 1200 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывки и сушки органический слой отгоняют в вакууме, остаток кристаллизуют из п-гексана и получают 5изопропоксикарбониламин - 2-(4-тиазолил)бензимидазол-2-илоксиметилсульфид. Пример 7. 6-Изопропоксикарбоииламин1- а-п-метоксифенацилокси-2 - (4- тиазолил беизимидазол. Суспензию натриевой соли 6-изопропоксикарбоииламин-1-окси-2 - (4-тиазолил) - бензимидазола получают из 0,0025 моль 6-изопропоксикарбониламин-1-окси - 2 - (4-тиазолил)-бензимидазола в 125 г гидрата натрия в 10 мл сухого диметилформамида как в примере 4. К охлажденной суспензии добавляют 0,461 г (0,0028 моль) а-бром-п-метоксиацетофенона, растворенного в 2 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают ири комнатной температуре 2 час и выливают в 200 мл смеси льда и воды. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Перекристаллизацией из этилацетата получают чистый 6-изопропоксикарбониламино-1(а-/г-метокси)-2-(4-тиазолил) - беизимидазол. Пример 8. 5-Изопропоксикарбониламино1-(а-п-изопропилфенацилокси)-2 - (4-тиазолил)-бензимидазол. Ведут реакцию 0,542 г 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2-(4-тиазолил) - бензимидазола, 125 г 54%-иого гидрата натрия и 0,25 г а-бром-п-изопропилацетофенона, как в примере 7, и получают 5-изопропоксикарбониламино-1-(а-я-изопропилфенацилокси) - 2(4-тиазолил)-беизимидазола. Пример 9. 6-Изопропоксикарбониламино1- (имидазолин-2-ил)-метиленокси - - 2(4-тиазолил)-бензимидазолдигидрохлорид. . Раствор натриевой соли 6-изопропоксикарбониламино-1-окси-2-(4-тиазолил) - бензимидазола из примера 4 обрабатывают раствором 2-(хлорметил) - имидазолииа в диметилформамиде. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 час, охлаждают и выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют, экстракты промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в CHCU и безводном хлористом водороде и получают сырую дигидрохлоридную соль. Перекристаллизация из этанола дает очищенный дигидрохлорид - 6 - изопропоксикарбониламино - 1 (имидазолин-2-ил) - метиленокси - 2-(4-тиазолил) -бензимидазола.
П р и мер 10. Дигидрохлорид-5 - изопропоксикарбониламино - 1 - (1,4,5,6 - тетрагидропиримидин -2-илметиленокси) - 2 - (4- тиазолил)-бензимидазол.
Повторив процесс из примера 9, применяя 5-изопропоксикарбониламино - 1 - окси - 2-(4тиазолил)-бензимидазол и заменив 2-(хлорметил)-имидазолин эквивалентным количеством 2- (бромметил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидина получают дитидрохлорид 5-изопропоксикарбониламино-1-(1,4,5,6 - тетрагидропиримидин-2-илметиленокси)-2-(4-тиазолил) - бензимидазола.
Пример 11. Дигидрохлорид 6-изопропоксикарбониламино-1-(1-метил - 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил) - метиленокси - 2 - (4тиазолил) -бензимидазол.
Повторив процесс из примера 9 и заменив 2 - (хлорметил) - имидазолин эквивалентным количеством 2-бромметил-1 -метил-1,4,5,6-тетрагидрониримидина, получают дигидрохлорид 6 -изопропоксикарбониламино - 1 - (1 - метил 1,4,5,6-тетрагидропиримидин - 2 - ил) - метилокси-2- (4-тиазолил) -бсмзимидазола.
Пример 12. Дигидрохлорид 5-изонропоксикарбониламино-1 - (1 -этил-2-имидазолин 2-ил)-метнленокси - 2 - (4-тиазолил) - бензимидазол.
Повторив процесс из примера 10 и заменив эквивалентным количеством 2-(хлорметил)-1этиламид-2-имидазолин-2-ил -(метиленокси) 2-(4-тиазолил)-бензимидазола, получают дигидрохлорид.
Пример 13. Натриевая соль 6-изопропоксикарбониламино-2- 2-(4 - тиазолил)-бензимидазол-1-нл -оксиэтиленсульфоната.
Сильно перемешиваемую суспензию 0,24 моль 6-изопропоксикарбониламино - 1 окси-2-(4-тиазолил)-бензимидазол в 80 мл сухого диметилформамида обрабатывают при комнатной температуре 1,2 г 54%-ной масляной дисперсии гидрида натрия. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 15 мин до прекращения выделения водорода. Охлажденную смесь затем обрабатывают суспензией 5,78 г (0,026 моль) натрий-2-бромметансульфонатом в 120 мл сухого диметилформамида, полученную суспензию нагревают на водяной бане 2 час. К охлажденной смеси добавляют 1600 мл этилового эфира, смесь перемещивают до образования осадка, который отделяют фильтрованием и промывают эфиром. После нерекристаллизации из этанол-этилацетата (50:50 по объему) получают очищенный дигидрат натрий-6-изопроноксикарбониламино-2- 2-(4-тиазолил)- бензнмидазол 1 -оксиэтилсульфоната с т. пл. 290°С (разложение),
Свободмую сульфокислоту можно получить.
растворив 0,4 г чистой натриевой соли в 4 мл воды и подкислив раствор разбавлешюй соляной кислотой. Свободную 6-изопропоксикарбониламино-2- 2-(4-тиазолил) - бензимидазол-1-ил - оксиэтилсульфокислоту отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 100°С.
Свободную кислоту можно перевести в се соли, суспендируя свободную кислоту в метаноле и добавляя избыток основания. Разбавление полученного раствора эфиром дает соль сульфокислоты.
Можно применять неорганические основания, например гидроокись натрия, калия и 5 лития, а также органические основания, например диэтиламин, этаноламин или иминодиэтанол.
Пример 14. 5-Изопропоксикарбониламино-1-ацетокси-2-(4-тиазолил) - бензимидазол. 0 Раствор 1,08 г (0,005 моль) 1-окси-2-(;4-тиазолил)-бензимидазола в 10 мл пиридина, охлажденный до 0°С, обрабатывают 0,40 г (0,008 моль) ацетилхлорида. Полученной дисперсии дают нагреться до комнатной темпе5 ратуры и неремешивают 2 час. Смесь выливают в 200 г смеси льда и воды и держат нп холоду. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Перекристаллизация из н-гексана дает чистый 0 5-изопроноксикарбониламин-1 - ацетокси - 2(4-тиазолил) -бензимидазол.
Заменив ацетилхлорид эквивалентным количеством пропионилхлорида или н-бутирилхлорида получают пропионилокси и н-бути5 рилоксианалоги.
Пример 15. (4-тиазолил)-6-изопропоксикарбониламинобензимидазол - 1-илокси 2-аминопропионат.
2,1 г 6-изонропоксикарбониламино-1-окси-20 (4-тиазолил)-бензимидазола, 1,7 г 54%-ного
гидрата натрия и 1,5 г натрий-З-хлор-2-ами}1опропионата реагируют как в примере 13 и
получают 3-{2-(4-тиазолил)-6 - изопропоксикарбониламинобензимидазол-1 - илокси - 2 5 аминопронионат.
Пример 16. 5-Изопропоксикарбониламино-2-(4-тиазолил)-бензимидазол - 1-илокси-ай -ГЛЮКОЗИД.
По реакции из примера 6, но нримсниз
0 эквивалентное количество 1-бром-2,3.4.6-тетраацетил-а-й -глюкозы, получают 1 - (2,3,4,6тетраацетил-a-d - глюкозил-1-окси) - 2-(4-тиазолил)-бензимидазол. Тетраацетильное соединение перемешивают при комнатной температуре с разбавленным едкпм натрием 16 час. При подкислении реакционной смеси получают 5-изопропоксикарбониламино-2- (4тиазолил)-бензимидазол - 1-илокси-а - rf - глюкозид.
60 Пример 17. 6-Изопропоксикарбониламин -метокси-2-(4-тиазолил) - бензимидазол.
По реакции из примера 67, по взяв метилйодид, получают 6-изопропоксикарбониламин1-метокси-2-(4- тиазолил) - бензимидазол с
65 т. пл. 171 -172°С.
Пример 18. 6-МетоЕ сикарбо111 ламнн-1карбометоксиметокси -2 - (4-тиазолил) - беизнмидазол.
Ведут реакцию 3,48 г 1-окси-6-метоксикарбониламин-2 - (4-тиазолил) - бензимидазола в 30 мл сухого диметилформамида в 4.5 г 5%-ной масляной дисперсии гидрида на1р1 я при комнатной температуре. После перемешивания 15 мин добавляют 1,68 г метилбромацетата в 5 мл сухого диметилформамида.
Полученную смесь нагревают 2 час на водяной бане. После охлаждения смесь выливают в 300 мл смеси воды и льда. Выпавший продукт выделяют фильтрованием. После кристаллизации из метанола получают 6-метоксикарбониламин-2 - карбометоксиэтокси - 2(4-тиазолил)-бензимидазол в виде метанольпого сольвета с т. пл. 76°С (разложение).
Пример 19. 6-Метоксикарбониламин-lкapбoкcимeтoкcи-2-(4- тиазолил) - бензимидазол.
7 г 6-.1етоксикарбониламин - 1-карбометоксиметокси - 2- (4-тиазолил) - бензимидазола суспендируют в 120 мл 5%-ного зодномстанольного раствора и добавляют 0,775 г NaOH в 5 мл воды. Смесь нагревают с обратной перегонкой 20 мин, раствор о.хлаждают и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Выпадает продукт, который отделяют фильтрованием и очищают. Получают 6-метоксикарбониламин-1 - карбоксиметокси 2-(4-тиазолил)-бензимидазол с т. пл. 217- 219°С.
Таким же способом, как в предыдуш,их двух примерах, получают следующие соединения:
6 - изопропоксикарбониламин - 1-карбометоксиметокси-2-(4-тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 151 -153°С;
6-этоксикарбониламин - 1-карбоксиметокси2-(4-тиазолил)-бепзимидазол с т. пл. 177- 179°С (разложение);
6-этоксикарбопиламин- 1-(а - карбоксипропокси)-2-(4-тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 196-198°С;
6-этокспкарбониламин - 1-карбометоксмметокси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол.
Пример 20. 6-Изопропоксикарбониламин1 -окси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол.
Б этом примере показан другой способ получения соединения из примера 3.
А. -(2,4-динитрофенил)аминометил-4 - тиазол. К суспензии 268 г 1-хлор-2,4-динитробензола в 2400 мл абсолютного этанола добавляют раствор 161 г 4-аминометилтиазола и 188 мл триэтиламина, растворенного в 750 мл абсолютного этанола. Смесь подвергают обратной перегонке в течение 2,5 час, охлаждают и отфильтровывают осадок. Осадок промывают, очищают и получают N-(2,4динитрофепил)-аминометил-4-тиазол с т. пл. 146-147°С.
Б. Натриевая соль 2-(4-тиазолил)-6-нптро1-оксибензимидазола. 103 г продукта, получениого в пункте А, добавляют в раствор 10.3 г твердого NaOH в 2600 мл метанола. Суспензию перегоняют с обратным холодильником 3 час. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают и используют в следующей стадии.
В. К охлажденной суспензии 228 г продукта, полученного по пункту Б, в 1650 мл сухого диметилформамида по каплям добавляют 80,5 г метилового эфира хлорметпла. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 час, смесь разбавляют 1700 мл смеси льда и воды и держат 15 мин. Осадок отфильтровывают п промывают. После сушки до постоянного веса и перекристаллизации получают 1-метоксиметокси-6-питро-2 - (4-тиазолил)-бензимидазол с т. пл. 170-172°С.
Г. 1-Метоксиметокси - 6-амин-2-(4- тиазолил)-бензимидазол. Суспензию 252,2 г продукта, полученного в примере В, в 50 мл абсолютного спирта смешивают с 32 г 5%-ного рутения на угле и гидрируют при перемешивании при 2,8 атм. По окончании поглощенпя водорода, катализатор отфильтровывают п растворитель отгоняют. Сухой остаток кристаллизуют из этанола и получают 1-метоксиметокси-6-амин - 2 - (4-тиазолил) - бензимидазола с т. пл. 144-146°С.
Д. 1-Метоксиметокси - 2-(4-тиазолил) - 6изоиропоксикарбониламинбензимидазол. К раствору 89,5 г продукта, полученного по пункту Г, в 1000 мл сухого пиридина, о.хлажденного до 5°С, по каплям добавляют 47,6 г изопропилхлорформиата. После добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 1 час и выливают в смесь воды и льда. После экстракции хлороформом, последний отгоняют, остаток очищают хроматографированием на силикагеле. Получают чистый 1-метоксиметокси-2-(4-тиазолил) - 6 - изопропоксикарбониламинбензимидазол с т. пл. 124-125,5°С.
Е. 6-Изопропоксикарбониламин - 1 -окси -2(4-тиазолил)-бензимидазол. 204 г продукта, полученного по пункту Д, и 454 г пиридипаНС1 иагревают при 00°С 4 час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с 4,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре 15 мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают и кристаллизуют из этанола. Продукт выделяют в виде этанольного сольвета с т. пл. 154°С, разложение при 185°С; т. пл. чистого продукта 178-181°С.
Если 6-метоксикарбониламин - 1-окси-2-(4тиазолил)-бензимидазольное соединение получают аналогичным способом, то т. пл. 191°С (разложение).
Нижеследующие соединения можно получать по вышеуказанным способам:
- (4-тиазолил) - 5 - изопропоксикарбониламинбензпмидазол-1 - ил - окспзтилсульфокислота 2.2 - пминодиэтанольная соль, аморфный осадок;
