Способ получения хлорангидридов нуклеозид-5" -монофосфорных кислот Советский патент 1975 года по МПК C07D51/50 

1

Изобретение относится к способу получения хлор ангидридов нуклеозид-5-монофосфорных кислот, которые используются для получения производных нуклеозид-5-фосфатов, широко применяемых в биологических, биохимических и медицинских исследованиях.

Известны способы получения хлорангидридов нуклеозид-5-монофосфорных кислот путем фосфорилирования производных нуклеозидов оксихлоридами фосфора в присутствии соединений, активирующих фосфорилирующий агент. В качестве активаторов фосфорилирующего агента применяют дициклогексилкарбодиимид, триалкилфосфаты, спирты и другие соединения. При этом выход хлорангидридов нуклеозид-5-монофосфорных кислот и селективность фосфорилирования недостаточны. Выход хлорангидридов нуклеозид-5монофосфорных кислот зависит от строения фосфорилируемого нуклеозида.

Увеличение активности фосфорилирующего агента нарушает селективность фосфорилирования, так как реакционная способность первичной 5-гидроксильной группы лишь незначительно превышает реакционную способность вторичных 2- и З-гидроксильных групп.

С целью увеличения выхода и селективности фосфорилирования в качестве производных нуклеозидов применяют анионы нуклеозидов. В отличие от известных способов в

данном процессе активируют не фосфорилируюш.ий агент, а соответствующий нуклеозид.

Анионы нуклеозидов получают путем обработки иуклеозидов основным 1 соединениями, например алкоголятами, гидроокисями или карбонатами щелочных металлов.

В качестве фосфорилирующего агента применяют хлорокись фосфора. Реакционная способность хлорокиси фосфора в этом случае вполне достаточна, поэтому пет необходимости применять более активный, но менее доступный пирофосфорилтетрахлорид, который также дает хорошие результаты. Кроме того

анионы нуклеозидов лучше пеионных или протонированных нуклеозидов растворяются в органических растворителях, что также способствует более быстрому нротеканию реакции фосфорилирования.

Пример 1. 0,1 г (0,35 ммоль) калиевой соли уридина при +5°С прибавляют к 2 мл (21,80 ммоль) хлорокиси фосфора в 2,5 мл диоксана, перемешивают 5 ч при той же температуре. Выливают в 150 мл абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 0,5 мл воды и добавления к раствору 2 н. pacTBOipa гидроокиси .калия до рН 7 исследован методами хроматографии и

электрофореза на бумаге и методом перйодатного окисления.

Выход дикалиевой соли уридин-5-монофосфорной кислоты 85%, содержание основного вещества 99,5%, высшие фосфаты не обнаружены.

Пример 2. 0,17 г (0,62 ммоль) натриевой соли аденозина при +5°С прибавляют к 0,15 мл (1,64 ммоль) хлорокиси фосфора в 1,5 мл триметилфосфата, перемешивают 35 мин при той же температуре. Выливают в 50 мл абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 0,5 мл воды и добавления к раствору 2 н. раствора гидроокиси натрия до рН 7 исследован, как описано в примере 1.

Выход натриевой соли аденозин-5-монофосфорной кислоты 95%, содержание основного вешества 99,0%, высшие фосфаты не обнаружены.

Пример 3. 0,22 г (0,72 ммоль) натриевой соли гуанозина при -f 5°С прибавляют к 0,2 мл (2,18 ммоль) хлорокиси фосфора в 1,5 мл триметилфосфата, перемешивают 2 ч при той же температуре. Выливают в 60 мл абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 0,5 мл воды и добавления к раствору 2 н. раствора гидроокиси натрия до рН 7 исследован, как описано в примере 1.

Выход дикатриевой соли гуанозин-5-монофосфорной кислоты 96%, содержание основного веш,ества 100%, выснше фосфаты не обнаружены.

Пример 4. 0,5 г (2,13 ммоль) литиевой соли дезоксиуридина при +5°С прибавляют к 0,5 мл (5,46 ммоль) хлорокиси фосфора в 5 мл триметилфосфата, перемешивают 1,5 ч при той же температуре. Выливают в 200 мл

абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 1 мл воды и добавления к раствору 2 н. раствора гидроокиси лития до рН 7 исследован, как описано в примере 1. Выход дилитиевой соли дезоксиуридин-5-монофосфорной кислоты 93%, содержание основного вешества 99%, высшие фосфаты не обнаружены.

Формула изобретения

Способ получения хлорангидридов нуклеозид-5-монофюсфорных кислот путем фосфорилирования производных нуклеозидов оксихлоридами фосфора с последующим выделением целевого продукта известными способами, отличаюш,ийся тем, что, с целью увеличения выхода и селективности фосфорилирования, в качестве производных нуклеозидов применяют анионы нуклеозидов.