СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОЕНОЛПИРУВАТА Российский патент 1995 года по МПК C07F9/09 

Изобретение относится к непредельным соединениям фосфора, а именно фосфоенолпирувату (ФЕП, 2-(дигидроксифосфорилокси)пропеновая кислота)формулы:
CH₂= C который играет большую роль в биохимических процессах живого организма как вещество с макроэргической связью и который находит применение в биохимических, микробиологических исследованиях и в медицине в качестве препаратов при сердечной недостаточности, антибиотика биалафос для резервации крови, в хирургии после кровяной закупорки.

Известен ферментативный способ получения ФЕПа [1]
Синтетически ФЕП был впервые получен фосфорилированием пировиноградной кислоты хлорокисью фосфора с очень низким выходом [2]
Модификацией этого метода стал синтез ФЕП из 3-хлормолочной кислоты и хлорокиси фосфора [3]
Известны также способы получения ФЕП из пировиноградной кислоты или галогенпировиноградной кислоты [4] с использованием в качестве фосфорилирующего агента триалкилфосфитов по схеме
CH₃--COOH BrCH₂C(O)COOH CH₂= C K-PEP
Имеется аналогичный, но более многостадийный способ получения ФЕПа, улучшающий стадию омыления,
CH₃C(O)COOH CH₂=Me₃___→BrCH₂C(O)COOSiMe₃___→
CH₂=CH₂= PEP·3Na
Близок к этому способу метод синтеза ФЕП через трибензилфосфит и бромпировиноградную кислоту [5]
Все приведенные выше способы объединяет использование в качестве исходных продуктов триметилфосфита и пировиноградной кислоты, а также стадия омыления алкоксильных групп в карбоксильном и фосфорном фрагментах, которую порой облегчают введением легкоуходящей группы типа триметилсилильной.

Таким образом эти способы предусматривают применение труднодоступных реагентов и включают стадию омыления, существенно влияющую на качество и стабильность конечного продукта.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является способ получения производного фосфоенолпировиноградной кислоты реакцией окислительного хлорфосфорилирования эфира пропеновой кислоты.

MeOC(O)CH=CHсмесь соединенийClCH
CH₂=
Но по данному методу на стадии фосфорилирования образуется сложная смесь продуктов, разделение которых проводится только хроматографически после дополнительной стадии этерификации метиловым спиртом.

Задача, которую решает заявляемое изобретение, состоит в упрощении способа, повышении выхода и качества целевого продукта -ФЕПа.

Предлагаемый способ состоит в следующем: фосфорилирование пропеноилхлорида треххлористым фосфором и кислородом до 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропаноил- хлорида с последующим его дегидрохлорированием основанием до 2-(дихлорфосфорилокси)пропеновой кислоты (ФЕП).

CH₂=CH-C(O)Cl+PCl₃+O₂____→ ClCHl____→
CH₂= C CH₂= C
К отличительным признакам способа относится использование в качестве исходного реагента пропеноилхлорида, свойства которого обеспечивают прохождение реакции окислительного хлорфосфорилирования с высокой хемо- и региоселективностью (образуется продукт только фосфатной структуры с очень низким (следовым) содержанием фосфоната и региоизомерного фосфата). Высокую хемоселективность процесса можно свзяать со значительным влиянием акцепторных свойств группы -С(О)Сl на полярные свойства промежуточного радикала-аддукта. В приведенном прототипе менее акцепторная группа -С(О)ОСН₃ обуславливала образование смеси соединений фосфатного и фосфонатного строения. Кроме того, наличие легкоуходящих галогенангидридных хлор-атомов в образующемся 2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлоpиде способствует существенному увеличению выхода ФЕПа на стадии омыления и повышению его качества.

Строение всех промежуточных и конечного продуктов доказывается с помощью ЯМР-спектроскопии на ядрах¹Н, ³¹Р, ¹³С, ИК-спектроскопии и подтверждается данными элементного анализа.

П р и м е р 1. Стадия 1. Через смесь 37 г (0,41 моль) пропеноилхлорида и 900 мл треххлористого фосфора (10,2 моля) при перемешивании и охлаждении до -10^оС барботировали кислород до окончания экзотермической реакции. Образующуюся хлорокись фосфора отгоняли при пониженном давлении (Р_ост.10-100 мм рт. ст. ). Остаток перегоняли в вакууме. Получили 95,5 г (выход 90%) 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропаноил хлорида. Т_кип. 85-87^оС (2 мм рт.ст.), d₄²⁰ 1,6818, n_D²⁰ 1,4868.

Спектр ПМР (δ, м.д.): 4,12 м (Н_А, J_AP 1,24 Гц, J_AB 12,75, J_АC 4,7 Гц), 4,06 м (Н_В, J_ВР 1,35 Гц, J_BC 3,8 Гц), 5,55 м (Н_С, J_CP 12,1 Гц). Отнесение сигналов подтверждено спектрами гетероядерного двойного резонанса ЯМДР ¹H-³¹H} c полным подавлением.

Спектр ЯМР ¹³С (δ С, м.д.): 42,16 д (С³, ³J_PC 6,39 Гц), 82,16 д (С², ²J_PC 8,15 Гц), 167,16 д (С¹, ³1J_PC 4,8 Гц). Спектр ³¹Р: δ_P 19,5 в слабое поле относительно триметилфосфата.

Стадия 2. К раствору 95,5 г (0,37 моля) 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропаноил- хлорида в 600 мл инертного растворителя при перемешивании и охлаждении до 0^оС прибавляют 37,5 г (0,37 моля) абсолютного триэтиламина в 150 мл растворителя. По окончании прибавления осадок отфильтровывают, фильтрат после удаления растворителя при пониженном давлении, перегоняли в вакууме. Получили 61,5 г (выход 75%) 2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлорида.

Спектр ПМР: 6,52 т (Н_А, J_AP 4 Гц, J_ВР 4 Гц), 6,18 т (Н_В, J_ВР 4 Гц).

Спектр ЯМР¹³С: 161,01 д (С¹, ³J_СР 5,6 Гц), 144,13 д (С², ²J_CР 13,23 Гц), 120,56 д (С³, ³J_СР 5,99 Гц).

Спектр ЯМР ³¹Р: 3,2 м.д.

Стадия 3. В 50 мл (2,8 моль) воды при перемешивании, барботаже воздуха и охлаждении до 10^оС прикапали 22,3 г (0,1 моль) 2-(дихлорфосфорилокси)-пропеноилхлорида. После окончания реакции раствор подвергали лиофильной сушке. Получили 16,5 г фосфоенолпирувата (ФЕП) (выход количественный).

Спектры ЯМР снимались в СD₃CN.

Спектр ПМР 5,6 т (Н_А, J_АР 2,45 Гц, J_АВ 2,45 Гц), 5,93 т (Н_В, J_ВР2,45 Гц).

Спектр ЯМР ¹³ С163,81 д (С¹, ³J_СР 6,6 Гц), 143,34 д (С², ²J_СР 7,5 Гц), 110,93 д (С³, ³J_СР 3,9 Гц). Спектp ЯМР ³¹Р 4,8 м.д.

Содержание основного вещества (ФЕП) не менее 99% (по данным ЯМР ³¹Р).

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 стадию 1 проводят при 20^оС. Выход 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлорида 89%
П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 на стадии 2 использовали пиридин. Выход по 2 стадии составил 65%
П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 но стадию 3 проводят по следующей методике: В раствор 30 г (0,13 моля) 2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлорида в 100 мл СН₂Сl₂ при перемешивании и температуре от -10 до 20^оС добавляли 8 мл Н₂О. Отгоняют растворитель под вакуумом. Оставшийся осадок, ФЕП, высушиваются в вакууме. Выход количественный. Содержание основного вещества (ФЕП) не менее 95% (по данным ЯМР ³¹Р).

П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 на стадии 1 соотношение трихлорид фосфора и пропеноилхлорида 10:1. Выход на первой стадии составил 75%
Заявляемое изобретение позволяет с высоким выходом (67%), считая на исходный пропеноилхлорид, в три стадии легко получить целевой продукт с содержанием основного вещества (ФЕПа) 95-99%

Сущность изобретения: способ получения фосфоенолпирувата. Реагент 1: CH₂=CH-C(O)Cl Реагент 2: PCl₃. Реагент 3: O₂ с последующим дегидрохлорированием и гидролизом. Условия реакции: 2:1=(10-30):1 моль.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОЕНОЛПИРУВАТА окислительным хлорфосфорилированием производного пропеновой кислоты треххлористым фосфором и кислородом с последующим дегидрохлорированием полученного продукта третичным амином, гидролизом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве производного пропеновой кислоты используют пропеноилхлорид при молярном соотношении треххлористый фосфор: пропеноилхлорид 10 30 1 и окислительное хлорфосфорилирование ведут при температуре от 10 до 20^oС.