(54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНОЛОВ
Изобретение относится к способу полуУчения аминопропанопов, которью обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фарма|Цевтических препаратов. I Известны феноксиоксипропиламины обше OCHa-CH-CHg-NHR, - -V, он f. изопропильная или трет.-бутипь ная группа; RA - одна из групп: . ., о СН2-СН,,-ОСН(СН)2, -CHg-CH -OCH CHg-OCHg ifU .CHg -OCHg, ,.п„ -Ъп, 2 2 получение которых основано на известной реакцйн И -оюзсей йля галондгядрийов первичными аминами и которые обладйю иологической активностью.; Однако в литературе отсутствуют свв ёния о получении аминопропанолов обшей ормулы 1 RR N-CHg-CHOH-CHgO :() где R - водород, алквл с 1-4 dTOMSti. ;ми углерода или оксиалкил с 2-4 flTOKiawa углерода; R. - алкил с 1-4 атомами углеро да или оксиалкил с атомами углерода; Pj f йодорвй цт ашяй е 1«а йто мцм8 угйеродй} RI - яда еяшй е l«g a-re MJSMfi ряервааг R - аддород щщ ащекеия е i«4 fi i или 2,, обладающих высокой биологической актнв cTbro.
Предложен способ получения аминопропанолов обшей формулы 1 или их солей, эаключаюшийся в том, что оксисоединение общей формулы 2
Где Я, , R. , R- и fi имеют указанны 23 4 ;
начения, подвергают последовательному взаимодействию с избытком 1-галоген-2,3 8поксипропан& и амином обшей форм;улы Э RR I NH где R и R имеют указаrtbie значения,
Заместители у.ароматического кольца могут накодиться во всех возможных itbЛожениях. Если П означает число 2, то оимводь Я о J1 R :г могут нметь в каждо
.
из обеих групп CR.R, разлргчные эиачепия например в группе CRgR, связанной с ароматическим кольцом, как Rj , так и RI могут означать водород, а в группе
CR.R.., связанной с атомом кислорода, 3
R, H.R, могут означать алкильную группу с 1-2 атомами углерода или один из них может означать водород, а другой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.
Алкил с 1-4 атомами углерода - это, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет.-бутил.
Алкил с 1-2 атомами углерода - это метил и этил. В оксиалкильных группах с 2-4 атомами углерода алкильный остаток С„-Сд може быть неразветвленный или разветвленный. Такими группами могут быть, например, 2-оксиэтил, 2-оксипро1ШЛ, 3-оксипропил, 2-оксибутил, 2-окси -2-метилпропил.
Низшими алкоксигруппами являются, например, метокси-, этокси-, пропокси- и бутоксигруппы.
Предпочтительной группой соединений общей формулы .1 является такая, в которой ft 1, f - водород, J пропил, изопропил, бутил, изобутил или tpeT.-бутил, и Я., водород, и R/
водород или eтoкcигpyппa; если fi -2, 1го символы R , Ц и Кл меют указанные значения, з гРУппе СЙ2Яч
связанной с ароматическим кольцом, оба означают водород, в то время как в
группе, связанной с атомом кислорода, каждый из них может означать водород, метил или этил, В качестве исходных соединений применяют известные соединения или соединения, полученные обычиь м приемом, как указано в примерах.
На практике первую ступень реакции взаимодействия оксисоединения с галогенэпоксипропаном осуществляют таким образом, что в течение 3-8 час приблизительно при 100°С оба исходных реагента реакции нагревают предпочтительно а присутствии нескольких капель органического
Основания, например пиперидина. Эта смесь содержит большой избыток галогенйпоксипропана, который действует как растворитель. По окончании реакции непрореагировавшее соединение удаляют перегонкой
под вакуумом. Раскрытие эпоксидного
кольца достигают растворением соединения в органическом растворителе, например низшем алкоголе, и постепеннь м прибавлю лением избытка избранного амина R.RNH.
Реакционную смесь выдерживают несколь-, ко часов при температуре приблизительно от О-С до температуры кипения до тех пор, пока тонкослойная хроматография не покажет, что реакция закончена.
При упаривании растворителя получают остаток, которьи растворяют в низшем алканоле и потом переводят в соответствующую соль.
Целевые продукты выделяют извест-i
ными методами в виде основания или переводят в соди, используя для этого следующие кислоты; хлористоводородную, бро мистоводородную, серную, уксусную, шавелевую, П -толуолсульфоновую, метансульфоиовую, малеиновую,, янтарную или лимонную. Предпочтительно целевые продукты выделяют в виде хлоргидратов, бромгидратов или оксалатов.
. Пример 1. 7-(2-Oкcи-3-изoпpo пилaмкнoпpoпoкcи -фталидхлоргидрат.
Смесь из 18 г (0,12 моля) 7-оксифталида, 18О г 1-хлор-2,3-эпоксипропа- на {2 моля) и 0,5 мл пиперидина нагревают приблизительно 5 час при 100 С. Затем непрореагнровавший 1-хлор-2,3-эпоксипропан отгоняют в вакууме. Остаток постепенно кристаллизуется из мета-, ноле и этилацетата. Выход 12 г (48%);
т. пл. - .,.
1 г полученного таким образом 7(2,3 -эпоксипропокси)-4)талида (0,ОО485 моля) растворяют в 15О мл метанола и затем к .. раствору прибавляют 3,5 г. йзопропиламина (0,06 моля) приблизительно при 2О. Раствор выдерживают ночь. Если тонкослойная хроматография показывает, что примененный в качестве исходного продукта эпокс51Д полностью израсходован, то смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле. I Путем нась щения полученногю юргани-ческого раствора хлористым водородом получают 7 {2окс|-)-3 иэопропиламинопропокси)фталмдхлоргидрат. Выход 0,87 г (6О%); т. пл. 195196°С. Пример 2. 6-(2-Окси-3-изопро пиламинопропокси)-фталид. Это соединение получают аналогично примеру 1. пршлекяа 6-окс:нфталнд вмест 7-оксифталида, Соединение выделяют Б виде свободного ос ювания; т. nj;. 9597 С. Промежуточный продукт 6-12,3-эпоксипропокси)-- Ьталид плавится при 12О°-121°С. П .р к м е р 3, 5-42-в ск-3-изопро пиламинопропокси)фталндхлоргидрат. Это соедииен.не получают аналогично примеру 1, применяя 5-окси41талид вмест 7-оксифталгша; т, пл. 202-2ОЗ С. Исхо ный продукт 5-(2,3 эяоксипропоксн)--фта . плавится при 14 5-14 7 С. Пример 4. 4-(2-51{си-3-изопро пи ламинопрогюкси) --фталидхлоргидрат. Это соедииенпе получают аналогично примеру 1, применяя 4 окснфтапнй вмест 7-оксифталкдл; т. пл. J 88--2ОО°С. Пром жуточный продукт 4-(2, -зпоксипропокси -фталид плавится при 142-144 С. Пример 5. 7(2- 5кси-трет.-бут аминопропокси)-фталидхлоргидрат, Это соеди}1ение получают аналогично 11римеру 1, пулименяя трет.-бутиламин вместо изопропиламине; т. пл. 156-157 Пример 6. 7-(2 дкси-3-изопропипаминопропокси)-1 изохроманонхлоргид рат, Это соединение получают согласно спо собу, описанному в примере 1, применяя 7-окси-1-изохроманон вместо 7-оксифталида; т. пл, 183-185 С. Промежуточный продукт 7-( 2. ,3-эпоксипропокси )-1-изохр манон плавится при . Пример 7. 7-{2-бкси-3-трет.-бутиламиногфопокси) -1 -изо хрома нонхлор гидрат. Это соединение получают согласно спо собу, описанному в примере 1, применяя 7-ОКСИ-1-изохроманон вместо 7-оксифтал да к трет.-бутиламин вместо изопропил амина; т. пгк 199-201°С. I П р и м е р. В. 4-(2-Окси-трет.бутилavtHHonponoKCH)- фталидхлоргидрат. Это соединение пол чаюг согласно способу, описанному в примере 1, применяя 4-оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бути71амин вместо изопропипамина; т, пл. 251-252°С. : Пример 9. 6-(2-Окси 3-трет.-бутиламинопропокси)-(|лалидхлор1 идрат,;. Это соединение получают аналогично примеру 1, применяя 6-оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл, 2ОЗ-205 С. Пример 10. 7-{2-Окси-3-изобутиламинопропокси)-фталидхлоргидрат. Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя трет.-бутиламин вместо изобутиламигч; т. пл. 149-151°С. Пример 11. 5-(2-Окси-3-трет.-бутиламииопропокси)-фталидхлоргидрат. Это соединение получают согласно : способу, описанному в примере 1, приме: няя 5 оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин . вместо изопропилами1 на; т. пл. 182-184°С. I Пример 12. 8-(2-Оксй-3-5-рет.I-бутнламинопропокси)-1-изохромаионхлор гидрат. Это соединение получают согласно спо|собу, описанному в примере 1, применяя 8-окси-1-изохроманон вместо 7-Ьксиф1а: лида и трет.-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл. 144-145°С. Пример 13. 5-(2-Окси-3 трет.-бутиламинопропокси)-7-метокси-3-метил-1-изохроманонхлоргидрат. Это соединение получают согласно спо- собу, описанному в примере 1, применяя 5-окси-3-метил-7-метокси-1-изохроманон вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл. 232--233 С. Пример 14. 3- ил-5-{2-oкcиi-3-тpeт.-бyтилaминoпpoпoкcи)-7-мeтoкcи-1-изохроманонхлоргидрат. Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, Применяя ;3-этил-5-окси-7-ь{етокси-1-изохроманои вместо 7-оксифталида и трот,-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл. 124-125 С. 1 Пример 15. 5-(2-Оксн-трет.бу;тиламиноп{Юпокси)-7-метокси-3,3-диметил: 1-изохроманоноксалат. Это соединение пол -чают согласно способу, описанному в примере 1, применяя 5-окси-7-метокси-3,3 диметил-.1-изохроманон вместо 7-оксифталпда, трет,-бут 1л1амин вместо изопропиламина и шааелеаую icBcnoiy хлорйстог-о аоао|К да т, «п. 191«193°С.... J Примеры . Согласно онйсащому в примере 1 cnoco ёу можно подучить следуюагае соединения: 8 (2-оксй--3-1 зопроайламниопропоксй )1« изохроманрнбксайат, т. пл, 147-149°G; 7- (2-оксй 3-иэопропилаь«ниопропокси )--5 лютоксифталйдхлоргйдрат; ,, ., нГ(2-окси-8 тр8Т.бу1 ламйЙопропояси) 3 метоксифтвлндхлоргидрат; 7 {2окси-3 изопропнламинопропохси) -3метн зфталидхлоргндрат;7-(2 окси 3-трет.-бутиламиаопропоксн ) 3-металфталндхлоргиярат;, , 7-(2- кси-3- трвт.-бутйламинопропокси)-в-мётрксифталйдхлоргйдрат;7-(2-оксн-3-йаопропилак{Ино1фопокси )--6 ютсжсифгалидхлоргидрат,/. i Получение промежуточных продуктов. Применяемые в качестве исходных продуктов окс.ифталнды получают известным методом. Оксиизокроманоны получают согл ао следующим примерам, )кси 1 иаохроманон. .Зто соединение получают превращением 7нйитро-1-иаохроманона в аминосоединение с последующим взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и разложением получешой солью диааония. Все . приемы осушествпяют известными методами. Восстановление осуществляют при по. мощи железного порошка в присутствии соляной кислоты, в то время как преврашенве aMSHorpyijnb в соль дназония при помощн прибавлешш нитрита натрия s {эаствор амвносоейинення в рдабавлённой j серной кислоте. Соль диазонйя раалагазт(Ся, есгаг раствор прикапывачъ к 80...«юЙ /серной кислоте. 7- Окси-1 изохроманон может кристаллизоваться из воды; т. пл. С. Применяемый в качестве исходного йродукта 7-нитро-.1-изохроманон (т. пл. 124-125°С) получают из 1-йЗохроманона известным методом. 8-Окси-1-кзохроманон,. Это соединение получают диметилирова Янем соответствующего производного 8Мвтокси, которое осуществляют при нагревании в течение /4 час при 175°С с избытком хлоргидратпиридина соотввтстввн но известному методу растепления эфира; . т. пл. (из легкого кероси а). 5-Оксн-7-метокси- Х-иэо оэоманон. Сложный метиловый эфир 3-окси-5 -метоксй нэойной кислоты подвергают Взаимодействию е алтшбромидом в прнсут твии карбоната калия н получакп- сложный етиловый эфир 3-аллилокси-5-метоксиензойной кислоты;, т. кяп. 128-13О с/ 0,4 мм рт. ст. Сложный эфир гищэолизут в соответствующую кислоту 2О%-«ой идроокисью калия в водном этаноле. При агревании в течение 2 час до кисоту (т. пл. 85- 87°С) подвергают пере- , руппировке Клайзена и циклизации (т. пг. 95-1970С). 3 -Этил-5 -окси- 7-ме токси-1 -нзохромаон. Это соединение получают аналогично писанному методу, применяя З-хлор-1утен вместо аллилбромида; т. пл; 16768°С. 5-Окси-7-метокси-3,3-диметил-1-изоюманон. Это соединение получают аналогично писанному методу, применяя З-хлор-2метил-1-пропен вместо аллилбромида; . пй. 231-2330С. Предмет изобретения 1. Способ получения аминопропанолов общей формулы 1 RRlN-CH.-CHOH-CH O где R - водород, алкил с. 1--4 атомФми углерода или отг.сиалкил с .2-4 атомами углерода; RJ - алкил с атомами углеро да или оксиалкил с 2-4 это мами углерода; Rg водород или алкил с атомами углерода; R водород или апкил & 1-2 атомами углерода; : Их водород ИЛИ алкоксил с ;l-Ht атомами глерода;. ft 1 или 2, или их солей , отличаю1чийся тем, что оксисоедю енив формулы 2
9
и П имеют указангпе
2 3 4 i ные значения,
i подвергают последовательному вэаимо1 действию с избытком 1-галоген-2,3-эпоI ксипропана и амином обшей формулы 3 RRjNH ,
R
где
имеют указанные значе НИЯ,
10
с последующим выделением целевого I продукта известными методами в виде основания или соли, I 2. Способ по п. 1,отличаю щ и и с я тем, что взаимодействие окси1 соединения общей формулы 2 с 1-галоген;-2,3-эпоксипропаном проводят в присутст:ВИИ каталитического количества органического основания, например пиперидина.
