чения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
Однако в литературе отсутствуют сведения с способе получения соединений обш,ей формулы 1, обладающих биологической активностью, и которые могут найти применение в медигщпе в качестве фармапевтмческнх препаратов.
Описывают способ получения производных нзоксазолидина общей формулы 1, заключаюниптся в том, что нзокса: плндпи общей формулы И.
К N11
L4-d
i Л,
где R и RI имеют указанные выще значения, или его соль иодвергают взаимодействию с ацнлгалогенидом общей формулы III
ОСИз
llal-OC- VoR 0(К,5
где R2 имеет указанное вьппе значение и Hal обозначает атом галогена, т. е. атом хлора, брома, йода или фтора, в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора галогенводорода, нанример триэтиламииа, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
В качестве инертного органического растворителя иснользуют, например, галогепированный низщий углеводород, тетрагидрофуран н т. п., иредпочтительно хлористый -метилен, и процесс ведут при температуре, которая может колебаться от 0°С до точки кипения растворителя, причем в качестве низщего предела используют комнатную температуру. Время реакции составляет приблизительно 2-6 ч, причем наилучшие результаты получают тогда, когда процесс прекращается в течение 3-5 ч.
Хотя количества компонентов реакции ие являются критическими, целесообразно применять приблизительно эквимолярные количества производного изоксазолидина и ацилгалогенида, в то время как акцептор галогенводорода, который нредставляет собой преимущественно третичный алифатический амин, например триэтиламин, пиридин или пиколин, применяют в общем в соотнощении 1,1 -1,5 моль на каждый эквивалент кислоты, содержащейся в реакциониой массе в конце реакции.
Целевые продукты выделяют и очищают известными приемами, например путем перекристаллизации из подходящего растворителя, перегонки или хроматографии.
Применяемые в качестве исходных соединений изоксазолидиновые соединения получают, как указано в приведенных ниже примерах, а ароматические ацилгалогениды получают известными приемами из соответствующих КИСоПОТ.
Пример 1. 3-Метил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин.
а)К раствору 2G г (0,25 люль) н-оксиуретана п 54 г (0,25 моль) J, 3-дпбромбутапа в 500 мл абсолютп(зго этанола прибавляют при поремепгиванпп и 5°С суспензию 35,7 г
(0,25 моль) окспуретапа калин в 100 мл абсо.потного этанола. Псрсмонтмвают enj,e 3 ч ирн той же самой температуре. Зател приГк115;1яю1- 110 iwui.uiM п|)и .vniaTJioii температуре раствор 14 г (0,25 .моль) гидроокиси каЛИЯ 15 100 M;I a6cojnoTjio 4j этанола, перемешивают енде 1 ч при комнатной температуре н после этого смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. Образовавщиеся твердые нерастворимые минеральные соли
отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме досуха.
Остаток растворяют в простом диэтиловом эфире, промывают два раза насыщенным раствором хлорида натрия н разбавленным раствором гидроокиси п высущивают при помощи сульфата натрия. Раствор выпаривают в вакууме н остаток перегоняют под уменьщенным давлением. При этом получают 23,4 г сырого 2-карбэтокси-З-метилизоксазолидина с т. кип. ПО-112°С прп 20 ммрт. ст.
б)Раствор 22,5 г сырого 2-карбэтокси-З--метилизоксазолидина в 370 мл 18%-ной водной хлористоводородной кислоты нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником.
Затем смесь выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в воде и затем его доводят 150 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия до щелочной реакции. Выделяется маслянистый продукт, который экстрагируют бепзолом. Полученный раствор высущивают при помощи карбоната калия. Затем растворитель выпаривают и остаток перегоняют под уменьщенным давлением. Получают 6,65 г сырого 3-метплизоксазолидина
с т. кип. 75-90°С при 100 мм рт. ст.
в)К раствору 6,75 г сырого 3-метилизоксазолидипа и 12 мл (0,085 моль) трпэтилампна в 135 мл хлористого метилена прибавляют по каплям прн перемещпвании при 5-10°С раствор 18 г (0,078 моль) 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида в 90 мл хлористого метилена. Перемещивают еще 1 ч нрп комнатной температуре н затем еще 2 ч при температуре кипения растворителя. После этого реакционную смесь промывают водой, соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и опять водой и высущивают при помощи сульфата патрия. После
испарения растворителя получают маслянистый остаток, который растворяют в диизопропиловом эфире. Выделяется твердое вещество, которое отфильтровывают п подвергают перекристаллизации из диизонропилового эфира. При этом получают 10,8 г 3-метил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидина с т. пл. 83-84°С.
Пример 2. 2-(4-Ацетокси-3,5-диметоксибензоил)-3-метилизоксазолидин.
Это соединение получают в основном аналогично примеру 1, причем в качестве исходных веществ применяют 3-метилизоксазолидин и 4-ац,етокси-3,5-диметоксибензоилхлорид. Выход 56,4%, т. нл. 87-89Х.
Пример 3. 4-Этил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин.
а)К раствору оксиуретана натрия, полученному прибавлением при комнатной температуре 34,7 г (1,15 моль) 80%-ной маслянистой суспензии гидрида натрия к 225 г (2,14 моль) N-оксиуретана, растворенного в 2600 мл безводного диметилформамида, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 226 г (1,15 моль) 2-ЭТИЛ-1, 3-дибромпропана в 600 мл безводного диметилформамида. Перемешивают еш,е 3 ч при комнатной температуре и затем прибавляют 34,7 г (1,15 моль) 80%-ной маслянистой суспензии гидрида натрия при 15-20°С. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Затем диметилформамид отфильтровывают в вакууме при 50°С и растворенный в воде остаток экстрагируют пять раз диэтиловым эфиром, эфирные растворы собирают, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и насыш,енным водным раствором хлорида натрия и высушивают при помощи сульфата натрия. Полученный после испарения растворителя маслянистый остаток перегоняют, причем получают сырой продукт, который подвергают хроматографии, применяя в качестве элюента бензол и смесь бензола и диэтилового эфира. Из фракций бензола/диэтилового эфира получают 62,3 г 2-карбэтокси-4-этилизоксазолидина с т. кип. 108°С при 1,5 мм рт. ст.
б)Полученное в пункте а) соединение гидролизуют аналогично пункту б) примера 1, причем получают 4-этилизоксазолидин, выход 62,5%, т. кип. 115-117°С при 110 - 130 мм рт. ст.
в)Указанное в заглавии этого примера соединение получают таким образом, что аналогично пункту в) примера 1 подвергают взаимодействию эквимолярные количества 4-этилизоксазолидина и 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида. Выход 86,5%, т. кип. 180-185°С при 0,1 мм рт. ст.
Пример 4. 5-Карбметокси-5-метил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин.
Это соединение получают аналогично пункту в) примера 1, применяя в качестве исходного продукта 5-карбметокси-5-метилизоксалидин и 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорид. Выход 71%, т. кип. 195°С при 0,1 мм рт. ст.
Пример 5. 2-(4-Ацетокси-3, 5-диметоксибензоил)-5-карбметокси - 5 - метилизоксазолидин.
Данное соединение получают в основном аналогично пункту в) примера 1, применяя в
качестве исходного продукта 5-карбметокси-5-метилизоксазолидин и 4-ацетокси-3,5-диметоксибензоилхлорид. Выход 83,5%, т. пл. 98-99°С (из абсолютного этанола).
Пример 6. 5-Фенил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин.
а) К суспензии 15,3 г (0,107 моль) оксиуретана калия в 100 мл абсолютного этанола прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 14,15 г (0,051 моль) 1-фепил-1,3-дибромпропана. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем 2,5 ч при температуре кипения реакционной смеси. Образовавшийся неорганический осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. После прибавления эфирного раствора соляной кислоты образуется осадок, который дает после фильтрации 1,95 г хлоргидрата 5-фенилизоксазолидина с т. пл. 116-122°С. Кислые эфирные маточные растворы доводят 10%-ным водным раствором бикарбонат.а натрия до нейтральной реакции, промывают водой, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют под уменьшенным давлением, причем получают 4 г 2-карбэтокси-5-фенилизоксазолидина с т. кип.
115-130°С при 0,1 мм рт. ст. .
б) К раствору 3,35г2-кар(боэтокси-5-:фенилнзоксазолидина в 28 мл абсолютного этанола прибавляют раствор 1,1 г гидроокиси калия в 2,8 мл воды. Смесь выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем этанол выпаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают водой н высушивают при помощи сульфата
натрия. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола. Затем его обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты. После
разбавления диэтиловым эфиром выделяется 1 г хлоргидрата 5-фенилизоксазолидина с т. пл. 128-131°С.
в) К смеси 1,4 г (0,0075 моль) хлоргпдрата 5-фенилизоксазолидина и 2,5 мл (0,018 моль) трнэтиламина в 15 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при перемешивании раствор 1,75 г (0,075 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 10 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при перемешивании
с обратным холодильником, затем ее промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают при помощи сульфата натрия. После удаления растворителя полученный маслянистый остаток растворяют в 40 мл днизопропилового эфира н полученный раствор нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Путем фильтрации отделяют нерастворимые вещества и затем концентрируют в вакууме досуха, причем получают
2,3 г 5-фенил-2- (3, 4, 5-тримегоксибеизоил)изоксазолидина в виде чистого, густого, неперегоняемого масла.
Пример 7. 3-Фенил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин.
а)К раствору 14,6 г (0,1 моль) оксиуретана калия и 10,5 г (0,1 моль) Л-окснуретана Б 100 мл безводного диметилформамида прибавляют при неремешивании раствор 19,7 г (0,1 моль) р-бромметилстирола в 40 мл безводного днметилформамида. Смесь полчаса перемешивают. Затем растворитель выпаривают в вакууме н остаток растворяют в днэтиловом эфире. Полученный раствор нромывают 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают нри помош,и сульфата натрия и выпариванием освобождают его от растворителя. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, причем получают 19 г N-карбэтокси-О-циннамоилгидроксиламина с т. пл. 59-бГ С.
б)К насыш,енному раствору бромистого водорода в 750 мл хлористого метилена прибавляют при 0°С раствор 15,5 г yV-карбэтокси-О-циннамоилгидроксиламина в 75 мл хлористого метилена. Смесь выдерл ивают в течение 2 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают, причем получают 26,9 г сырого маслянистого Л-карбэтокси-О- (3-бром-З-фенилпропил)-гидроксиламипа, который применяют в этом виде в последующей стадии.
в)К раствору 1,8 мл Л-метилнинеридина в 30 мл диметилформамида нрибавляют при перемешивании раствор 2,35 г сырого продукта по нункту б) в 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем 2 ч при 50°С. После этого смесь вливают в 160 мл воды п экстрагируют три раза диэтиловым эфиром, эфирные растворы собирают и промывают по очереди разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают при помош,и сульфата натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток перегоняют под уменьшенным давлением, причем получают 0,46 г 2-карбэтокси-З-фенилизоксазолидина с т. кип. 115°С при 0,2 мм. рт. ст.
г)Применяя 0,81 г 2-карбэтокси-З-фени;шзоксазолидипа в качестве исходного продукта и поступая в основном аналогично пункту б) примера 6, получают 0,12 г хлоргидрата 3-фенилизоксазолидина с т. пл. 147-150°С (из смеси абсолютного этанола и диэтнлового эфира).
д) Применяя хлоргидрат 3-фенилизоксазолидипа и 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорид в качестве исходных продуктов и поступая в основном аналогично нункту в) примера 6,
получают 0,12 г 3-фенил-2-(3 ,4,5-триметоксибс113оил)-пзоксазолидина с т. нл. 91-93°С ( из диизопропилового эфира).
Фор м у ;i а н з обре т е п н я
Способ получения производных изоксазо.тндипа общей формулы 1
.ОСИ,;
.N-CO-Y /-OR.
Lf 0 / 2
ош.
R
где R н RI - независимо друг от друга каждый атом водорода, низшая алкил-, низшая карбалкокси- или фенилгруппа, причем только один из радикалов R и Ri обозначает атом водорода, R2 - низшая алкил- или низшая ацилгруппа, отличающийся тем, что изоксазолидин общей формулы II
К-- N11 4 ...
IM
где R н RI имеют указанные выше значения, и;1и его соль нодвергаюг взаимодействию с аци;1галогенидом общей формулы П1
,OCIU
-ОКа
ОСИ,
где R2 имеет указанное выше значение и Па1 обозначает атом галогена в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора галогенводорода, например триэтиламина, с носледующим выделением целевого продукта известным способом.
