(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых производных нндола, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.
Известна катмонотропная перегруппировка 1-арил-2-ацилгидразонов, имеющих 2-метпленовую группу в апильном остатке, под действием хлорокиси фосфора с образованием солей 2-аминоииоиндолов.
Согласно изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения новых производных индола общей формулы
группой, галогеном, ампно-, монодн- низщий алкилампно-, фталпмндо- и морфолиногрзппами низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном, нптрогруппой фенил;
Нз - водород или нпзщий алкнл при условии, что, если RI-водород, метил, бензил, ацетил или бензоил, Rg- низший алкпл или фенил, Rs не .может быть водородом пли метплом.. илн R2 и RS вместе со смежным атомом углерода может означать 5-бчленное алицпклнческое кольцо, обладающих высокой биологической активностью.
Предлагаемый способ заключается в том, то соединение формулы II R - водород, метоксигруппа,
RI - водород, незамещенный или замеП1,енпый карбо (низший алкокси) группой низщнй алкил, бензил; R2 - галоген, незамещенный или заме- 25 щенный карбо (низщий алкокси)
20
Дз N-K-CO-ClT
i
RJLR.
где R - водород, метоксигруппа; Ri - водород, низший алкил, замещенный карбо (ннзшнй алкокси) группой алки.т, бепзнл;Rz - галоген, незамещенный или замещенный карбо (НИЗН1ИЙ алкокси) грунпой, галогеном, амино-, моно- и ди- низший алкиламиНО-, фталимидо- и морфолиногрупнами низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном и нитрогруппой фенил; RS - водород или низший алкил при условии, что, если RI - метил, фенил или бензил, Ra - низший алкил или фенил, Rs не может быть водородом или метилом, или R2 и Ra вместе со смежным атомом углерода - 5-6членное алициклическое кольцо, подвергают циклизации при 10-150°С в течеиие времени от иескольких минут до 5-7 ч в среде инертного органического растворителя, такого как четыреххлористый углород, диоксан, бензол, хлороформ, толуол, ксилол, в присутствии конденсирующего агента такого, кака РОС1з, PCls, РВгз, РС1з, смесп трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, фосгена, или процесс ироводят в избытке конденсирующего агента вместо органического растворителя. Понятие «низший алкил так же и как алкильная часть в понятии «низший алкокси относится к алкилу с 1-4 атомами углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и грег-бутил; понятие «галоген обозначает хлор, фтор и бром. Реакция протекает подобно реакции Фишера 1-денил-2-ацил - гидразинов II согласно следующей схеме Количество применяемого конденсирующего агента может колебаться от 1 мол. ч. до большого избытка в отношении гидразина. Пример 5--21. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: гидрохлорид З-карбометоксиметил-2-имино1-метилиндолина, т. пл. 251-253°С (с разло- 50 жением); Неочищенное целевое соединение формулы 1, где RI - водород, незамещенный или замещенный низший алкил, фенил или беизил, обычно выделяют непосредственно из реакционной смеси в виде галоидоводородов фильтроваиием или отгонкой растворителя, прибавляя к остатку иизший алканол или CMJCI. этилового эфира и низшего алканола. Известными приемами его переводят в оснойапие или соли. Для кристаллизации из обычных растворителей требуются чистые соединения. Исходные 1-фенил-2-ацил - гидразины II новы или это соедииения, описанные в литературе, которые можно получать ацилированием соответствующих гидразинов. Если RI и/или Rs означает водород, возможны следующие таутомерные формы соединений формулы I ЗИ-индол 1Н-ИИДОЛ Пример 1. Дигидрохлорид 1-метил-З-морфолиноэтил-2-иминоиндолина12 г 1-фенил-1-метил-2-(4-морфолинобутирил)-гидразина смешивают с 36 мл РОС1з и нагревают 25 мин при 90°С. Избыток РОС1з уиаривают, а остаток очиают путем кристаллизации из метанола. Выход 8 г (56%), т. пл. 275-278°С. Пример 2-4. В качестве конденсирующео агента используют РСЦ в количестве моль относительно гидразинового компонена, растворитель - бензол. Условия проведения опытов и полученные езультаты приведены в таблице. гидрохлорид-2 - амино-3 - (л-хлорфенил)-1метилиндола, т. пл. 230-260°С (с разложением) ; гидрохлорид 2-имино-1-метил-3- (2-фталимидоэтил)-индолина, т. пл. 258-267°С (с разложением); гиДрохлорнд 2-амино-3-(я-анизил) - 1-метилиндола, т. пл. 232°С; гидрохлорид 2-амино-З-{л1-анизил) - 1-метилиндола, т. пл. 239-244°С (с разложением); гидрохлорид З-Сл-анизил)- - карбэтоксиметил-2-аминоиндола, т. пл. 215-216°С (с разложением) ; дигидрохлорид 3- (2-диметиламинозтил) -2имино-1-метилиндолина, т. пл. 235-240°С (соединение выкристаллизовывается с 0,5 молями воды); гидрохлорид 3- (2-хлорэтил)-2 - имино-1-метилиндолина, т. ил. 223-226°С; 2-имиио-Г - метил-сниро (циклогексан-1,3индолин)-гидрохлорид, т. нл. 351°С; гидрохлорид 1-карбэтоксиметил - 2-имино-Зметил-3-фенилиндолина, т. пл. 234-235°С; гидрохлорид З-(З-карбометоксипропил) - 2имино-1-метилиндолина, т. пл. 205-210°С; гидрохлорид 1-бепзил-З- (2-карбометоксиэтил)-2-иминоиндолина, т. пл. 226-228°С (с разложением); гидрохлорид 3-(3-хлорнропил)-1 - метил-2иминоиндолина, т. пл. 229-231°С; 2-ИМИНО-1- - метилспиро(циклопентан - 1,3индолин)-гидрохлОрид, т. пл. 325-330°С; гидрохлорид 2-амино-2 - карбометоксиэтил5-метокси-1-метилиндола, т. пл. 230-231°С; гидрохлорид 2-амино-1-метил-3- (л-нитрофенил) индола, т. пл. 230-235°С; гидрохлорид 1-карбометоксиэтил-3,3 - диметил-2-иминоиндолина, т. пл. 177-18ГС. Следуюндие производные можно тоже получить по методу, примененному для получения вышеуказанных соединений: 2-имино-Г - фенилспиро(циклогексан - 1,3индолин) -гидрохлорид; 2 - иминоспиро(циклогексан-1,3 - индолин гидрохлорид; гидрохлорид 3,3-диэтил-1-метил2-иминоиндолина. Получение 2-ацил-1-фенилгидразинов Общим методом получения исходного 2ацил-1-феннлгидразина является следующий, который описывает получение 1-фенил-1-метнл-2-циклогексаноилгидразина. 43,3 г 1-фенил-1-метилгидразина растворяют в 1200 мл этилового эфира н 53 мл триэтиламина. К. смеси прибавляют при О-5°С раствор 52 г циклогексаиоилхлорида в 300 мл этилового эфира и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывают и растворяют в двухфазной системе хлороформ-вода. Ограническую фазу выпаривают досуха, а твердый остаток очищают кристаллизацией из водного спирта. Выход 75, г, т. ил. 141 -142°С. Аналогично получают следующие соединения:1-фенил-1-метил-2 - (4-морфолинобутирил)гидразин маслянистый; 1-фенил-1-карбоэтоксиметил -2- (2-фенилпропионил)-гидразин, т. пл. 93-94°С; 1-фенил-1 - метил - 2 - хлорацетилгидразина, г. пл. 75°С. 1-фенил-1-метил - 2-(2-метилбутирил)-гидразин, т. кип. 190°С (4 мм рт. ст.); 1-фенил - 1-карбэтоксиметил - 2-113обутирилгидразин, т. пл. 91-93°С; 1-фенил-1 - метил-2-(4 - карбометоксибутиил)-гидразин, т. кип. 193-196°С (0,6 мм рт. ст.); 1-фенпл-1-метил - 2-(3 - карбометоксииропинил)-гидразин, т. пл. 170°С (0,2 мм рт. ст.); 1-фенил - 1-метил-2 - (п-хлорфеннлацетил)идразин, т. пл. 149-152°С. 1-фенил-1 - метил-2(4 - фталимидобутирил)идразин, т. пл. 132-137°С; 1-фенил-1 - метил - 2-(п-метокспфенилацеил)-гидразин, т. пл. 159-160°С; 1-фенил-1 - метил-2 - (л-метоксифенплацеил)-гидразин, т. пл, 68-70°С; 1-фенил - 1-карбэтоксиметил - 2-(п-метоксиенилацетил)-гидразин, т. пл. 92-94°С; 1-фенил-1 - метил - (4 - диметиламинобутиил)-гидразин-гидрохлорид, т. пл. 165-167°С; 1-фенил - 1-метил-2-(4-хлорбутирил)-гидраин маслянистый; 1-феннл - 1-метил-2-(5-хлорвалерил)-гидраИН маслянистый; 1-фенил - 1-метил-2-(5 - карбометоксивалеил) гидразин, т. кип. 215°С (0,4 мм рт. ст.); 1-фенил - 1-бензил-2-(4 - карбометоксибутиил)-гидразин, т. пл. 215°С (0,1 мм рт. ст.); 1-фенил - 1-метил - 2-циклопентаноилгидраин, т. нл. 86-88°С; 1-(л-метоксифенил) - 1-метил-2-(4-карбомеоксибутирил)-гидразин, т. кип. 195°С (0,1 мм т. ст.); I-фенил-1 - метил-2-(л-нитробензоил)-гидраин, т. пл. 168-170°С; 1-фенил-1 - карбэтоксиэтил-2 - изобутирилидразин, т. пл. 71-73°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных индола ормулы I .X де R - водород или метокснгруппа, RI - водород, незамещенный или замещенный карбо (низщий - алкокс)) группой низший алкил, бензил; R2 - галоген, незамещенный или замещенный карбо (низший алкокси) труппой, галогеном, амино-, моно- и динизщий алкиламино-, фталимидо- н морфолиногруппами иизщий алкил, незамещенный пли замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогрупиой фенил; Rs - водород или низший алкил при условии что, если RI - водород, метил, бензил, ацетил или бензоил, RQ -низшпй алкил или фенил, Кз не может бить водородом или метилом, или R2 и Rs вместе со смелчным атомом углерода может означать 5-6-членное алнциклическое кольцо, или их солей, отличающийся тем, что гидразидиое соединение формулы II
Б,
N-К-СО-СП Kjll 1 2
водород или метоксигруппа,
водород, низший алкил, замещенный карбо (низший алкокси) групиой алкнл, бензил;
галоген, незамещенный или замещенный карбо (низший алкокси) грунпой, галогеном, амино-, моно- и дн- ниший алкиламиногрупнамн, фталимидогруииой и морфолиногрунпой низший алкил, иезамещеный или замещенный ннзшей алкокснгруниой, галогеном, нитрогруппой фенил; Rs - водород или низший алкнл, причем,
если RI - метил, фенил или бензил, R2 - низший алкил нли фенил, Rs не может быть водородом или метилом, или Rs и Rs вместе со смежным атомом углерода - 5-6-членное
алицнклическое кольцо, нодвергают циклизации в нрисутствии конден снрующего агента с носледуюнхйм выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
