Способ получения производных триазолоизоиндола Советский патент 1977 года по МПК C07D487/04 A61K31/407 A61K31/4196 C07D209/94 C07D249/16 

при те.чшературе 6ft-160С с последующей циклизацией ао;1учеш1ого соединения общей (Ьормулы

R чВ1 К

JLМ

N-Ж-С-Н

Я

где R, RJ и Rj имеют указанные значения. кипячением в органическом растворителе в присутствии сильного основания.

Соединения общих формул П и IJj могут применяться как в виде основания, так и в внде кислых шш основных солей.

Предпочтительно использование избытка соедаснения Ц1 и проведение этой стадии в присутствии кислого катализатора.

Таким кислым катализатором может быть галовдводород, который вводят в реакююнный раствор, или галоидводородная соль соединения Ш.

Процесс ао предлагаемому способу может осуыбествляться как с выделением соедииения ly, так и без его выделения.

Стадию циклизации соединения Q/ в целевой продукт осуществляют растворением его в растворителе, например алканоле с 1-5 атомами углерода, добавлением основного катали тора в количестве 0,5 моль на 1 моль соединения IV, например гидриг да натрия или алкоголята щелочного металла, и последующим кипячением в течение 3-8 ч.

Целевой продукт выделяют известными приемами, такими как упаривание растворителя, растворением остатка в не смешивающемся с водой органическом растворителе, промыванием зтого раствора водой, упариванием оргшшческой фазы и кристаллизацией остатка или его хроматографией на колонне.

Для выделения сое;щиеиия у реакциоиную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем кристаллизуют.

Основания общей формулы могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. К предпочтительным солям относятся соли, минеральных кислот, например гидрохлорвды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, и соли органических кислот: сукцинаты, бензоаты, ацетаты, п - толуолсульфонаты, бензопсульфонаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, циклогексилсульфонаты.

Нижеследующие щтмкры, иллюстрирующие предлагаемый способ, не ограничивают объема йяобретенияПример 1. 2 - (и - Толил) - 5Н - симм триазоло 5,1-е) изоиндол.

Смесь 8,83 г N - ам..нофталимидина (0,06 моль), 12,75 г зтилового эфира и толуимидиновой кислоты (0,078 моль) и 2,4 г гидрохлорида этилового эфира и - толуидиноврй кислоты (0,012 моль) нагревают в вакууме (200 мм рт.ст.) 5ч при 90° С и 2ч при 125° С. После этого добавляют 1,95 г этилового эфира п толуимидиновой кислоты (0,012 моль) и смесь нагревают еще 16 ч

при 125-126° С в вакууме. Затем все летучие вещества удаляют отгонкой при 125° С/5 мм рт.ст. Твердый остаток может быть использован без очистки Для циклизации или после промывки водUbiM бикарбонатом натрия и водой может быть очищен кристаллизащ1ей из этилацетата с выделением промежуточного соединения iy - 2 - (л -толуимидонламинофталимидина; т.ш1. 210-211°С. Сырой продукт реакции циклизуют путем кипячения .в течение 5 ч .в 95 мл этанола, содержащего 0,72 г 80%-ного гидрида натрия (0,024 моль).

После этого реакщюниую смесь упаривают досуха .в вакууме и растворяют в хлористом метилене. Оргаиический раствор промывают водой и упаривают, остаток кристаллизуют из.70%-иого этанола и получают 10,2 г (69%) целевого соединения; Т.ПЛ. 207-208° С.

Примеры 2-25. Путем взаимодействия N-аминофталимидина с эфирами имидной кислоты (А) в пртсутствии их гидрохлоридрв, в основном, по примеру 1 получают - 5Н - симм - триазоло{5,1-в изоиндол (Б).

Полученные соединения по примерам 2-25 представлены в таблице.

П р н м е р 26. 2 - Амино - 5Н - сшим - триазоло {5,1-а) изоиндол.

Смесь 26,2г N - аминофталимидингидрохлорида (0,142 моль) и 6,25 г цианамида (0,149 моль)

в 270 мл безводного толуола 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают, выделяют

вьшавший твердый продукт фильтрацией.

Получают 31 г гидрохлорида 1 - (2 - фталимидинил) - гуанидииа; т.пл. 269-270° С

7,6 г (0,033 моль) этого соединения добавляют в раствор 1,5 г 80%-ноге гидрида натрия (0,05 моль) в 90 мл этанола, затем смесь 5 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме, твердый остаток растворяют в воде, рН смеси доводят до 7 путем добавления уксусной кислоты. Экстракцией хлористым метиленом и упариванием органической фазы получают 4,5 г (78%) целевого соединения; т.пл. 193-194°С (из этанола).

Пример 27. 5Н - симм - триазоло 5,1-е) изоиндол.

Соедине1ше получают нагреванием при 140° С в течение 16ч N - -аминофталимидина с избытком формамида в присутствии каталитического количества шшеридинацетата. Выход 63%.

Пример 28. 2 - Меркапто - 5Н - симм - триазоло (5,1-е) изоивдол.

К 22,1 г N - аминофталимидингидрохлорида

(0,12 моль) при комнатной температуре добавляют

11,65 г тиоцианата натрия (0,12 моль) в 50мл

воды, через 2 ч смесь упаривают досуха. Твердый

остаток постепенно нагревают до 140° С в открытом

.реакционном сосуде и выдерживают при 140°

20 ътн, реакционнзгю смесь охлаждают, продукт кристаллизуют из 70%-него этанола, получая 22 г N -гаоуреидофталимидина; т.пл. 226-228°С. L9 г этого соединения (0,0916 моль) и S.S г 80%-него гидрида натрия (0,183 моль) в 350 мл изопропанола кипятят 40 час. Упариванием растворителя получают твердый продукт, которьш растворяют в воде, после чего раствор подкисляют до рН 5 уксусной кислотой. Твердый осадок отфильтровывают и neper кристаллизовьшают нз 80%-ного этанола, получают 9.5 г (55%); т.Ш1.259-261 С. Пример 29,7,8 - Диметоксн - 2 - (метсжснф шрт) - 5Н- симм триазоло 5,1Я кзоиндол. : Соединение получают по примеру 1 КЗ N-амиво -5,6 диметокшфталимидина (т.Ш1.163-164° С) н этилового эфира метоксибензимидной кислоты; Т.ПЛ. Ш-ШЧ. Пример 30. 8 - Метокси - 2 - (л« - метоксифенил).- 5Н - симм триазоло 15Л-а изоиндол. Соединение получают по примеру 1 из N - амшю6 - метоксифталимиднна (тЛл. 177-179° С) и ЭТИЛОВОГО эфира м метоксибенэимидной кислоты; Т.1Ш. 136-138° С. П р и м е р 31.7.-Метркси - 2 - (А« - метокси фенил) - 51Н - симм - триаэоло (5,1-а изоиндол Соединение получают из N - амино - 5 - метокш -фталимидина (т.ш1. 164-166° С) и этилового эфира JU- метоксибензимидной кислоты; т.пл. 166167° С. Пример 32.7 - Хлор - 2 - (л - метоксифеннл) 5Н - симм триаэоло 5,1-а изоиндол. Соединение получают из N - амино - 5 -хлорфталимщщна (т.ш1. 199-201° С) и этилового эфира м метоксибензимидной кислоты; т-пл. 229-230° С. Пример 33. 8 - Хлор 2 (м - метоксифенил) -5Н - симл трнаэоло 15,1-а изоиндол. Соединение получают из N - амино - 6 чшорфталшмндина (т.ш1. 170-172° С) и этилового эфира м метоксибензимидной кислоты; т.пл. 213-214° С. Прнмеры34-38.Соединения, полученные взаимодействием N аминофталимидина, замещенОГО в ароматическом кольце, с этиловым эфиром ензимиднсш кислоты: 7,8 - двметокси 2 - фенил 5Н - симм риазоло S.l-at язовцдоп; т.ш1.208-209° С. 8 - метокси - 2 - фенал SH симм - триаэоло. 5,1-д изоиндол; т.пл. ni-lTSC 7 - мет(жси - 2 - фенил 5Н - симм - триазодо- 5,1-а из(ншдоп;. 7- хлор 2 фенил - 5Н - симм уяязояо 5,1-а нзоиадол; 8 хлор « 2 фенил 5Н - симм трназоло{5,1-в иэоиядол. Малогнчно получают следующие соедиаешм 1- (2 - шфвдил) - 5Н симм триазоло 5,1-аЬ зошздрл 2 - (2,6 - диметил - 4 - пнрадкл) - 5Н - симмриазоло 15,1,-о1 изошщол 2 - (2 - метил - 4 - шцждил) - 5Н - симм риазоло 5,1-а} изоиндол 2 - (м - этилфенил) - 5Н симм триазоло(5,1-а изоиндол 2- (м - язобупшфешш) - 5Н- симм - триазолоо 5,1-а изоиндол 2 - (м - аллнлоксифешш). 5Н - симм триазоло 5,1-а изоиндол 2 (м - пропаргилоксифенил) 5Н - симм триазоло 5,1-а изоиндол; 2 (м циклопропоксифеннл) - 5Н - симм триазоло 5,1-а изоиндол 2 . (м - изопропоксифенил) - 5Н - симм триазоло 5,1-д изоиндол 2 - (м - циклобутоксифенил)- - 5Н - симм триазоло 5,1-а иэоиндол, 2 (м - циклопентилоксифенил) - 5Н - симм триазопо 5,1-а нзоиндол 2 - (м - бутоксифенил) 5Н симм - триаэоло 5,1-а изоиндол 2 - м - (трет бутоксифе шл) - 5 симм триазоло 5,1-а изоиндол 2 - (м - пентилоксифенил) - 5Н - симм триазоло 5,1-а изоиндол 2 - (м - циклогексилоксифенил) - 5Н - симм триазоло 5,1-а изоиндол 2 - (м - изоамилоксифешш) 5Н - симм .триазоло 5,1-а нзоиндол

2-(м-Толш1)м-Толуимидная2- (о-Толил)

о-толуи(1ндная 2-Фенш1бензимидная

м-метокснбенжямид2- (м-Метоксифенил)

158-60

75 39 77 63

207-208 157-158

Формула изобретения

Уп-Н

где R - водород, амино- или сульфгидрильная группа, алкил с 1-5 атомами углерода, трифторметил, пиридил, метилпиридил, диметилпиридил, незамещенный фенил или замещенный 1-3 заместителями, , независимо друг от друга, означающими алкил с 1-5 атомами углерода, алкоксигруппу, где алкил содержит 1-5 атомов углерода, алкенилоксигруппу, где алкил содержит 1-5 атомов углерода, алкенилоксигруппу, где содержит 3-5 атомов углерода, алкинилоксигруппу, где алкинил. содержит 3-5 атомов углерода, галоген, трифторметил, метилендиокси-, диклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси- циклогексил окси-, бензилокси-, нитрогруппу или диалкиламиногруппу, где алкил содержит 1-5 атомов углерода;

RI и Ra - независимо друг от друга водород, хлор или алкоксигруппа, где алкил содержит 1-5 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ц О

N-NH.

где RI и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

RZ

где R имеет указанные значения, а Z - нихрильная, карбамоилы1ая, тиокарбамокльная, амидиногруппа или rovnna формулы

.ин

Л1Н

С

-С

или

SR3

OR:

где Rj - алкил с 1-4 атомами углерода, при температуре 60-160° С с последующей циклизацией полученного соединения общей формулы IУ

О

г

В

к-тт-с-к

где R, RI и RJ имеют указанные эначения, кипячением в органическом растворителе в присутствии сильного основания.

Источники ииформацни, принятше во внимание при экспертизе;

1. Гетероцик;шческие соединения под ред. Р. Эльдерфильда, М-, Мир, 1965, т. 7, с.326.