(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРО-2-АМИНОИЗОХИНОЛИНОВ
Изобретение касается способа получения новых гетероциклических соединений, в частности диги;цро-2-аминоиаохинолинов общей формулы А......-,
где X и у отличаются друг от друга и ;означают Н или кислоррц; ,
R D
И К независимо друг от друга оз
качают водород, ниаиий алйил, циклоалкил, арил и аралкил, или же 1 совместно со смежным атомом азота означают гетероциклическое кольцо с 5-7 атома-, ми, и далее, что только один из ра,цикалов R и R может означать водород.
Предметом изобретения являются также , фармацевтически применимые а.ццитивные ; :соли вышеприведенных соединений формуль i
t.. . - ,:
Полученные соединения обладают физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышпенности.
Способ получения описываемых соединений заключается в следующем.
Выражение низший алкил и алкил означают разветвленные и неразветвлен- ные цепи алифатических радикалов с 1-4 атомами углерода.
К ариловым заместителям относятся, например фенил или фенил, замещенный га- ловдом, нитро-, амино-, циано-, низшей алкокси-, ОКСИ-, карбокси-, карбалкокси-, сульфонамвдо- или низшей алкилгруппой, циклоалкильные рааикалы, как правило, I имеют алифатическое кольцо с 5-8 атома«ми углерода, в то время как выражение
(гетероциклическое кольцо с 5-7 атомами означает также соединения, содержа щие другие гетероафомы, такие как азот, . Iкислород и (или) сера.
I Способ получения соединений формулы А, меньшей мере, один из замести-. телей R и Я не означает водород. 497 заключается в нагревании гддразвда формГулывышеуказанное значение. Внутримолекуляр ная циклизация протекает с удалением галогенводорода. Для ускорения реакции используют сильные основания, такие, как . гидроокиси щелочных металлов или гидриды щелочных металлов. Необходимые для проведения этой реакции растворители относятся к полярным инертным органическим растворителям, как, например, диме токсиэтан, ацетонитрил и ацетон. Пример. 2-(4-Метил-1-пипе разинил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-онЪГ Н-СНз Смесь 180 г 1-изохроманона и 225 г фосфорпентахлорида постепенно нагревают до 155°С, затем выдерживают при этой температуре около получаса, отгоняя фос- фороксихлорид.: Маслянистый остаток пере- гоняют при 145-15О°С (17 мм рт. ст), получая 188,5 Г (75%) 2-(2-хлорэтил -бензоилхлордда. 24г последнего соединения добавляют, размешивая, в раствор 12,5 г 1-амино-4-метилпиперазина и 22 г триэтиламина в 150 лп диэтилового эфира. Смесь выдерживают при комнатной температуре около получаса. После концентрации раствора до небольшого обь ема твердый оса,док отфильтровывают, промывают водой, а затем водным, раствором бикарбоната натрия. Остаток экстрагируют дихлорметаном, высушивают сульфатом натрия, упаривают растворитель. Получают -. 24 г (73%) сырого (2-хлорэтил)-бензамвдо -4-метилпиперазина. Очищенный продукт плавится по перекристаллизации из диэтилового эфира при 139-141 °C.J 18 г полученного таким образом пиперазинового соединения в 5ОО мл ацетонитрила при комнатной Iтемпературе добавляют 3,1 г ги.црвда натрия, затем смесь размешивают 3 час. Твердый оса.док отфильтровывают, органический спой выпаривают досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и |ют путем добавления хпорводорода. Реге 4нерированный гддрохлорда взвешивают в j водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой по высушивании и выпаривании дает 9 г целевого соединения с т. пл. 100-101 °С. П р и м е р 2. 2-Морфолинр-3,4-дигдцроизохинолин- (2Н)-он , о Используя 4,4 г 2-(2-хлорэтил)-бензоилхлорида, 4,4 г триэтиламина и 2,2 г. 4-аминоморфолина и применяя способ, описанный в предыдущем примере, ,. получают 2,9 г (2-хлсрэтил)-бензамидо -морфолина с т. пл. 132-135 -С. Смесь полученного таким образом произведу ного морфолина (1 г) и 2,1 г гидроокиси i натрия в 25 мл ацетона кипятят с обратным холодильником полчаса, затем осадок отфильтровывают, органический слой ривают досуха. Остаток экстрагируют ди- хлорметаном, раствор промывают водой, Органический слой дает после выпаривания 0,4- г целевого соединения с т. пл. 132-133°С. П р и м е р 3. 2-7-Фениламино-3,4-дигидроизохннолин-1 (2Н )-он Ж О н Используя способ, описанный Б примере 1, и применяя в качестве гидразинпроизводного фенилгидразин, получают 9,5 г К1 -фенил- М 2-(2-хлорэтил)бензовд Д: гидразина с т. пл. 172-174ОС. EFoliHK, изуют, получая целевое соединение, путем оздействия гидридом натрия согласно писанному выше процессу. Выход 5,5 г; . пл. 160-1630с. П р и м е р 4. 2-Диметиламино-1,4дигидроизохинолин-3 (2Н )-он О х„хСНз| ., 3 РастБОр 81 г N , -диметилгидразина в 10 .мл сухого этанола добавляют в 100 г З изохроманона в 50О мл сухого этанола при комнатной температуре. После кипячения в течение 14 час аствор выпаривают досуха, а остаток ристаллизуют из смеси этанола и диатиового эфира. Выход 80 г Н -(2
