(541
ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЗХ ПРОСТАГЛАНДИНА
Изобретение относг тся к .способу -получения новых, не опксанньп з литературе производных простаглан.цйма(, которьае обладают биологической активностью и могут поэтому найти примене™ ние в ме,цицине..
В патентной и теккической литературе широко описано получение олефинов
,CHs
-Г-f
А
.С
RS
из карбонильных соединений и алкилйдфосфоранов по реакции Виттига Ij .
Для получения новых, не описанных в литературе, соединений, обладающих высокой биологической активностью, используют изложенную выше реакцию.
Предлагаемый способ получения производных простагландина общей формулы
СНг ЧНг tOOR
OCotHjOH -HO где A, R и Q , - имеют указанные зна (чения, подвергаю взаимодейдтвию с соединением общей формулы HI ОORi (СНзО)- Пг- UO- С- 1 где имеют указанные зна чения, в присутствии гидрида натрия, в безводном инертном органическом растворителе при температуре с последующим восстановлением оксогруппы в 15-ом положении полученного соединения формулы 1, имеющего структуру (а) кольца 0., с помошью боргидрида натрия, и в случае необходимости, сня тием защитной ацильной группы, и выде лением полученного продукта или после дукадим последовательным окислением оксигруппы в кольце U структуры /а/ до кетогруппы и дегидратацией последнего. Предпочтительно в реакции коЕ1.цен сации в качестве безводного инертко ю органического растворителя используют диметоксиэтан. Пример 1, Метиловый эфир 9оС-ацетокси-11о -окси-16-метокси-15-оксо-проста-5(Z ), 13/Е/-диен-1-оэой кислоты (16R- и 16S -изомеры), А. 1,3 г (30 ммолей) взвеси гидрида натрия в минеральном масле промывают в атмосфере азота гексавом затем добавляют 20 мл безводного диметоксиэтана и при - О °С 8 г (32 ммо ля) диметилового сложного эфира (3 -метокси-2-оксо-гепти71) фссфоновой ки лоты, растворенного в 50 мл безводного диметоксиэтана. Смесь вьщерживают 15 мин при комнатной температуре, охлаждают до , добавляют 6,24 г ме тилового сложного эфира 7- 5оС-ацеток си-2|Ь-формил-ЗоС-оксициклопент-1е -ил (5)Е -гептен-1-овой кислоты (20 i-wiOлей), растворенного в 100 мл безводного диметоксиэтана. Затем смесь пере мешивают 4 ч и температура поднимает ся примерно до . Смесь выливают насыщенный раствор гидрофосфата натрия и сразу же экстрагируют эт1 лацет том. Органический экстракт упаривают и получают 14,1 г сырого продукта, с держащего два продукта - право- и ле -вовращающие изомеры в положении 16, которые разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя сперва смесью этилового эфира с гексаном (7:3), а затем - этило вый эфир : гексан (85: 15) . Таким образом получают 1,38 г меее полярного изомера и 1,410 г более олярного изомера. Менее полярный изомер представляет обой маслянистый продукт со следуюими физическими параметрами: ,4 с : 0,985% в CHCfj ) УФ-спектр в метаноле: ,ла.х (MMKM)218 , .,.67 ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные олосы наблюдаются при следующих час отах, 3400, 2910, 2860, 1740 (резкая), 1625, 1440, 1370, 1240,. 1100. ЯМР-спектр: самые значительные бсорбционные пики в CDCtj наблюдаютя при следующих частотах и выражены в единицах 0: 0,88; 1,08-2,88; 2,03; 3,30; 3,64; 3,67; 3,83-4,32; 4,985,45; 6,50; 6,90. Микроаналитические данные соответствуют формуле Cji, Hjg,O/j. Более полярный изомер представляет собой маслянистый продукт и имеет следующие физические параметры: о.,8 (с 1,05 снегj). УФ-спектр в метаноле: МАхСммлм)218, ,„ 28г ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные наблюдаются при частотах, см : 3450, 2920, 2860, 1730, 1700 (резкая), 1620, 1435, 1370, 1320, 1240, 1100, 1040, 985. ЯМР-спектр: самые значительные абсорбционные пики в CDCtj наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах S 0,88; 1,07-2,84; 2,05; 3,30; 3,63; 3,67; 3,84-4,28; 4,985,45; 6,50; 6,90. Микроаналитические данные соответствуют формуле. . Б). Сырой метиловый сложный эфир 7- 5в.ацетокси-2 -формил-3-оС -оксициклопент-1о.-ил (-5)Е -гептен-1-оновой КИСЛОТУ, используемый в качестве исходного соединения, получают известным способом, описанным для родственного аналога, а именно: метилового сложного эфира (4-фенилбензоилокси)-2 -формил-3(/-оксициклрпент-1о(-ил (-5)2 -гептен-1-оновой кислоты, причем единственная разница заключается в том, что 5-гидроксильную группу циклопента нового кольца ацилируют не 4-фенилбензоилклоридом, а ацетилхлоридом. Продукт, из которого получают указанный исходный материал, получают гидролизом о применением 60%-ной уксусной кислоты, метиловый сложный эфир .-ацетокси-2 -диметоксиметил-Зв - (тетра-гидропиран-2-илокси) -циклопент-lot-ил (-5)-гептен-1-оновой кислоты, представляющей собой масло со следующими физическими параметрами:
+26,5 (с 1,02%, CHCfj )
ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих частотах, см 2900, 2850, 1730, 1435, 1365, 1240, 1120, 1080-1040, 1020, 870.
ЯМР-спектр: самые значительные абсорбционные пики наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах S: 1,24-2,48; 2,02 и 2,03; 3,22-4,44; 3,40 и 3,42; 4,54-4,75; 4,90-5,20; 5,22-5,51.
Микроаналитические данные соответствуют формуле C22,HjgOg.
Пример 2. 9в, 1 let, 15-триокси-16-метоксипроста-5 (Н ), 13 {Е)-диен-1-овые кислоты изомеры: {15S, 16Ь) (15S, 16R), (15R, 16S) и (15R, 16R)
А) В раствор 1,3 г более полярнбго -изомера, полученного в примере 1 ( -19,8) в 150 мл метанола по каплям добавляют при -10°С 300 мг натрийборгидрида в 15 мл ледяной воды Реакционную смесь размешивают при -ЮС до завершения реакции, подвергают тонкослойной хроматографии и выливают в насыщенный раствор гидрофосфата натрия. Экстрагированием этилацетатом и выпариванием органического экстракта получают 1,15 г смеси изомерных метиловых сложных эфиров 9с -ацетокси-liei., 15-диокси-16 метоксипроста-5-(2), 13 (Е)-диен-1- оновых кислот с одинаковой абсолютной конфигурацией в положении 16 и противоположными абсолютными конфигурациями в положении 15.
Полученный продукт растворяют в . 46 мл метанола и 30 мл воды. Затем добавляют раствор 2,1 г КОН в 30 мл 50%-ного метанола и размешивают смесь 1 ч при комнатной температуре, после чего реакция в общей сложности эакончена.
В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор гидрофосфата натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают в вакууме, получая 1 г продукта, состоящего из изомерной смеси соответствующих простаноновых кислот, с последующей хроматографией на промытой кислотой ко- лонне из силикагеля. Элюируя этиловым эфиром (гексаном), получают два изомерных продукта фактически в чистом виде.
Первый элюированный продукт (530 мг) является маслом со следующими физическими параметрами:
+7,6 (с 0,92%, в CHCfj)
ИК-спектр (CDCEj): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих частотах (смМ : 3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 2240 (компл. CDCfj-продукт), 1710
(шир.), 1600, 1452, 1405, 1240 (шир. 1090, 1040, 970.
ЯМР-спектр: самые значительные пи поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 0; 0,88; 1,12-2,57; 2,84-3,29; 3,40; 3,80-4,32; 4,41, 5,21-5,70.
Второй злюированный продукт (200 мг) - масло со следующими параметрами :
,2 (,05% в CHCfj )
ЯМР-спектр: самые значительные пик поглощения вСОСЕз, наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах (3: 0,88; 1,13-2,62; 3,04-3,37 3,40; 3,72-4,35; 4,84; 5,21-5,70.
Б) Поступая аналогично выше описанному, 1,35 г менее полярного C,g -изомера, полученного в примере 1 (то есть, продукт с - +85,4), восстнавливают боргидридом натрия, гидролиэуя затем с помощью КОН в 50%-ном метаноле с образованием 920 мг смеси двух соответствующих изомеров простаноновой кислоты с противоположными кофигурациями при С15Первый элюированный продукт (300 мг) - масло со следующими физическими параметрами:
,2 (с 1,85% CHCfj).
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следущих частотах и выражены в единицах 6; 0,88; 1,11-2,63; 3,04-3,37; 3,40; 3,72-4,35; 4,86; 5,21-5,70.
Второй элюированный продукт (200 мг) - масло со следующими физическими характеристиками:
с.20 31,7 (с 1,25% CHCEj)
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 3 0,88; 1,11-2,63; 3,04-3,37; 3,40; 3,72-4,35; 4,86; 5,21-5,70. Микроаналитические данные всех четырех изомеров соответствуют теоретической формуле CjjHjgOg.
Пример 3. Метиловый сложный Эфир 9d. -ацетокси-11оС-окси-16-метокси-16-оксопроста-13/Е/-ен-1-овоП кислоты (16Я- и 16S -изомеры).
А) 2 г метилового сложного э.фира 7- (5(-ацетокси-2 -формил-Зо - (окси) -циклопент-1(-ил (-гептен-1-овой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 1А.
Оба изомера в положении 16 разделяют препаративной тонкослойной хроматографией на силикагельных пластинах с применением системы элюирования примера 1. Менее полярный изомер С, названного продукта представляет собой маслянистое вещество со следующими параметрами.
+69 (с 1,04% CHCtj)
ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих частотах (см ) : 3440 (шир.), 2920, 2850. 2.820, 1740, 1695, 1625, 1460, 1440, 1375, 1240 (шир.), 1170,,1120, 1100, 10.30, 980.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следую™ иих частотах и выражены в единицах &. 0,9; 2,10; 3,48; 3,70; 3,74; 3,904,36; 5,12-5,45; 6,6; 7,04.
Более полярный изомер С (go маслянистое вещество со следуняцими параметрами :
,.3 (С5Г,07% CHCEj) ИК- и ЯМР-спектры не показывают существенной разницы при сравнении с таковыми менее полярного изомера .
Б) Метиловый сложный эфир; .-aцeтoкcи-2JЗ-днмeтoкcимeтил 8 r (тетрагидропиран-2-илокси) циклопент-1е(-илоС -5) -гептен-1-овой кислоты получают в соответствии с известным способом, описанным для получения соответствующего 5оС-(4-фенил6енэилокси) гомолога, применяя ацетилхлорид вместо 4-фенилбензоилхлорида. ,См. пример 1, пункт Б 32 г описанного продукта гидрируют в 4 л этилацетата при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10 г 5%-ного палладия на угл в качестве катализатора. По выпарива НИИ растворителя получают 32 г метилового сложного эфира 7(5- -ацетокси-2 -диметоксиметил-Зоч- (тетрагидропиран-2-и локси) -циклопент-1 )-гептан-1-овой кислоты; этот продукт с параметром
. 34,3 (с-.1,95% в CHCej) превращают нагревом на паровой бане в течение 30 мин с применением 60%ной уксусной кислоты в 7- 5сХг-ацетокси-2 -формил-ЗоС- (окси) -циклопент-.1о(-ил) -гептан-1-овую кислоту, используемую на ступени конденсации без дополнительной очистки.
Пример 4, Сложные метиловые эфиры 9,11,15-триокси-16-метоксипроста-13(Е)-ен-1-овой кислоты изомеры {15S, 16S) (15S-16R), (15R, 165) и (15Р 16R) .
А) Более полярный C,g -изомер, полученный в примере ЗА, то есты продукт с оС , 3 , восстанавливают с .помощь боргидрида натрия по способу, описанному в примере 2,А. 9оС-Лцетатное производное частично гидролизуют K COj-метанолом, получая смесь из изомерных-сложных эфиров названного соединения с одинаковой абсолютной конфигурацией при с 15 и противоположными абсолютными конфигурациями при .
Оба изомера С, отделяют препаративной тонкослойной хроматографией, следуя примеру 2 А. Получают следукадие параметры:
а) Менее полярный продукт (масло)s
c., (с ,47% в CHCCj) .. ИК-спектр самые значительные адсобционные полосы наблкдают при следующих частотах, 3400 (шир.), 2920, 2845, 1745, 1670, 1460, 1440, 1260 (шир.), 12 1175, 1095 (шир.), 1030, 970.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CD Ctj наблюдают при следующих частотах, они выражены в единицах 3: 0,91-1,12; 2,84; 2,90; 3,34-3,46; 3,68-3,80; 4,40; 5,52--5,78.
б)Более полярный продукт (масло): WB +19.3 (с 1,21 % в CHCEj)
ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные наблюдаются при следующих частотах, 3380 (шир.), 2920, 2850, 1740, 1670, 1460, 1440, 1260, 1190, 1170, 1090, 1025, 970, 800.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в,/ наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах S 0 0,91-1,12; 2,90; 2,95; 3,35-3,47; 3,63-3,84; 4,38; 5,43-5,74.
Б) Менее полярный изомер , полученный в примере ЗА, (. +69), восстанавливают боргидридом натрия 5 затем частично гидролизуют K,COjjB
метаноле, получая смесь из изомерных простаноновых кислот с одинаковой абсолютной конфигурацией при C;,g и противоположными абсолютными(конфигурациями при Cff.
Оба изомера выделяют препаративной тонкослойной хроматографией, получая следующие параметры;
в)Менее полярный продукт (масло)s д ,5 (с . 0,96% CHCtj,);
г)Более полярный продукт (масло):
,7 (с-0,66% в CHCtj, Оба эти изомера отличаются такими же ИК- и ЯМР-спектрами,что и у изомеров, описанных в пункте А.
Пример 5. Метиловый сложный эфир 9ot -ацетокси-1111С-окси-16-фёнокси-15-oKconpocTa;-5f rl3 Ё -диен-1-овой кислоты (16Ки 168-йзоМеры).
Поступая в соответствии с примером. 1, но применяя дйметиловый сложный эфир (З-фенокси-2-оксо-гептил) фосфоновой кислоты вместо дймртилового сложного эфира (З-мётокси-2-оксогептил) фосфоновой кислоты, получают
50 метиловый сложный эфир 9в4. -ацетокси,-11рС-окси-16-фенокси-15-оксопроста-5 ( Z ) , 13 Е -диен-1-овой кислоты (изоме;ры 16Яи 16S) с 66%-ным выходом. В 9ТОМ случае изомеры не разделяют.
55 Изомерная смесь обладает следующими параметрами.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражаются в единицах в;
60 (),
0,9; 2,05; 3,70; 3,,3; 4,64; 5,15,5; 6,66; 6,8-7,6.
Микроаналитические данные соответствуют теоретической формуле Нц О,
Пример 6. Метиловые сложные эфиры 9в., llvi, 15-триокси-16-феноксипроста-5(2), 13 (Е)-диен-1-овых кислот С изомеры 15S, 16S, и 16Я) и (15R, 16S, 1ба) .
Аналогично примеру 2 полученный в примере 5 метиловый сложный эфир 9 -ацетокси-11 А-окси-16-фенокси-15-оксопроста 5 (Z) , 13 (Е)-диен-1-овых кислот хроматографируют на колонне из силикагеля. Элюируя смесью этиловый эфир / гексан, получают две смеси изомерных продуктов. Каждая из этих смесей состоит из множества продуктов с одинаковыми абсолютными конфигурациями при и противоположными конфигурациями при . Первая элюированна смесь (4,3 г) представляет собой масло со следующими параметрами;
ЯМР-спектр самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах С : (GDCt).
Вторая злюированная смесь (2,5 г) - масло со следующими параметрами: 2,04; 3,67; 3,7-4,4 5,0-5,8; 6,8-7,5
ЯМК-спектр: значительные пики поглощения в CDCtj наблюдаются при следующих частотах и выражаются в единицах €:
2,и4; 3,67; 3,7-4,4; 5,0-5,8; 6,.
Обе смеси гидролизуют каждую в отдельности, получая названные.соединения путем растворения в 160 мл или, соответственно, 80 мл ментола, и добавляя 3,3 г или соответственно 1,6 г после чего смесь выдерживают около 20 ч при комнатной температуре. По нейтрализации реакционной смеси насыщенншли растворами NdHjiPOi, и экстрагировании .этилацетатом название соединения регенерируют выпариванием.
Менее полярная смесь (3,7 г) имеет следующие параметры:
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах &: 3,68; 3,8-4,4; 5,3-5,8; 6,8-7,5.
Более полярная смесь (1,9 г). имеет следующие параметры;
яма-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выра: ены в единицах У . 3,65; 3,7-4,4; 5;2-5,8; 6,8-7,5.
Пример 7. Метиловый сложный эфир 9вС-ацетокси-11(1(.-окси-16-метокси-16-метил-15-оксопроста-5 (Z), 13(Е)-диен-1-овой к 1слоты (изомеры 16Я и I6S).
Аналогично примеру 1 с применением 1,2 г боргидрида натрия (55%-ной взвеси в минеральном масле) в 60 млднметоксиэтана, 8,65 г диметилового сложного эфира (З-метил-З-метокси-2-оксогептил) фосфоновой кислоты в 60 мд диметоксиэтана и 5 г метилового эфира 7- (5в -ацетокси-2{ -фо| «ил-3 гоксициклопент-11г.- (-5) -гептен-1-овой кислоты в 45 мл диметоксиэтана получают два названных продукта. Эти два продукта R и Ь при вьщеляют аналогично примеру 1 .
5 Менее полярный изомер (2,5 г) масло со следующими параметрами:
С 3 °г+48,7 (с«:Ь,98% CHCfj) ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются прн следующих частотах и выражены в единицах 6: 1,28; 2,06; 3,20; 3,67; 3,8-4,3; 5,0-5,5; 6,7-7,0.
Более полярный продукт (масло) имеет следующие параметры: 5 ,3 (с 0,86% CHCPj).
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 0; 1,28; 2,06; 3,18; 3,66; 3,8-4,3; 0 5,0-5,5; 6,6-6,70.
Пример 8. Метиловые сложные эфиры 9оС, Hot, 15-триокси-16-метокси-16-метилпроста-5(Z ), 13 (Е)-диен-1е овой кислоты изомеры: (15S, 16&), (15К, 16S), (15R16R) (15S , 16R), (15S, 16R).
А) 2,31 г более полярного продукта, полученного по примеру 7, ( 26,8), восстанавливают с помощью натрийборгидрида и по хроматографическом.выделении частично гидролизуют 9 -ацетатные соединения по примеру 6.
Оба полученных продукта - диастереоизмерные метиловые сложные эфиры 5 9аС, ИХ., 15-триокси-16-метокси-16-метилпроста-5 (Z), 13 (Е)-диен-1-овой кислоты с одинаковыми абсолютньшлк конфигурациями при и противоположной абсолютной конфигурацией 0 при Cf5 . Оба продукта очищают хроматограф 1ей на промытой кислотой колонне из силикагеля, элюируя этиловым эфиром: гексаном. Менее полярный продукт (310 мг) - масло со следующими 5 параметрами.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах ©(сОсе): 1,07; 3,23; 3,67; 0 3,8-4.3; 5,2-5,7.
,4 (с 2,67% CHCtj) Более полярный продукт (22Q мг) - масло со следующими параметрами:
(0,8%
е ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 0 (CDCti) 1,07; 3,23; 3,68; 3,8-4,3; 5,2-5,65.
Б) Поступая аналогично пункту А, но применяя в качестве исходного материала 1,5 г менее полярного продукта, полученного по примеру 7 с +58,Т, получают следующую смесь диастереоизомерных соединений с одинаковой абсолютной конфигурацией при С
11
И противоположной абсолютной конфигурацией при С,5.
Менее полярный продукт (500 мг, масло) имеет .параметры:
ЯМЦ-спектр; самые значительные пики поглощения в CDCEj наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 5 1,12; 3,25; 3,67; 3,8-4 ,3 5,3-5,8
.9,9 (,2%, CHCti). Более полярный продукт (300 мг, масло) имеет следугадие параметры:
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CDCCj наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 3 1,1; 3,25; 3,8-4,3 5,35 ,8.
Wp + 23,3 (,33 CHCEj) Пример 9. 11, 15-ДИОКСИ-16-метокси-9-оксопроста-5 (Z ), 13 (Е)-диен-1-овые кислоты и их метиловые сложные эфиры, изомеры - (15 S , 16 S ) (15R , 16 & ) , (15 S , 16R ) , (15 Я, 16R ) .
А) 11,10 г смеси изомерных метиловых сложных эфиров 9оС-ацетокси-11оч, 15-диокси-16-метоксипроста-5 (Z ) , 13 (Е)-диен-1-овой кислоты (получено в примере 2А), в 600 мл бензола и высушенной азеотропной дистилляцией, обрабатывают 72 мл 3 ,4-дигидро-2Н-пирана и 102 мг безводной т -толуолсульфокислоты. Через 35 мин реакционную смесь нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Органический экстракт выпаривают с получением 14 г соответствующего Hot, 15-бистетрагидропиранилового простого эфира; к 8,46 г этого соединения, растворенного в смеси 150 мл метанола 100 мл воды, добавляю раствор 21 г КОН в 100 мл 80%-гного метанола, после чего смесь размешивают 2 ч при комнатной температуре.
В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор , затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают в вакууме, получая 6,5 г 11о., 15-бис (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси -9-окси-16-метоксипроста-5 ( L) , 13 (Е)-диен-1-овой кислоты. Со динение представляет собой масло со следующими параметрами.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CD Ctj наблюдаются в единицах (5: 1,4-1,9; 3,1-4,5; 4,7-5,0; 5,3-5,8; 3,40-3,41; 3,44-3,4
К 22 г реагента Коллина () , растворенного в 400 мл безводного хлористого метилена, добавляют 20 г целита и раствор вышеописанного соединения (6,5 г, растворенные в 100 мл безводного хлористого метилена).
Peaкциot нyю смесь размешивают при комнатной температуре 30 мин, после чего реакция закончена. Реакционную смесь выливают в 1 л этилового эфира, затем фильтруют и промывают водой.
12
Органическую фазу концентрируют в вакууме досуха.
Маслянистый остаток хроматографируют на колонне с силикагелем, элюируя этиловым эфиром:гексаном при все увеличивающемся количестве этилового эфира; получают 3,4 г Hot, 15-бис(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси -9-окса-16-метоксипроста-5 (1 ), 13 (Е)-диен-1-овой кислоты.
1,650 г этой кислоты растворяют в 250 мл раствора из смеси уксусная кислота:вода:тетрагидрофуран-19:11:3. Реакционную смесь нагревают до 40С в течение 24 ч, после чего реакция завершена.
Реакционную смесь насыщают, добавляя хлористый натрий, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,4 г смеси диастереоизомерных соединений в положении 1
Полученную соответствующим образом смесь диастереоизомерных простаноновых кислот хроматографируют на промытой кислотой колонне из силикагеля, элюируя этиловым эфиром: гексаном при все увеличивающемся количестве этилового эфира и, получая 2 из 4 изомерны кислот названного соединения в чистом виде. Эти кислоты имеют одинаковую абсолютную конфигурацию при C,g и противоположную конфигурацию при С.
Первый элюированный продукт (630 мг, масло) имеет параметры:
,9 (,77% CHCej).
ЯМР-спектр: самые значительные пик поглощения в CHCtj наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах (5:3,47; 3 , 8-4 , 4 ; 5 , 3-5 , 5 ; 5,6-5,8; 5,2-5,6.
ИК-спектр (раствор в CDCtj): самые значительные полосы поглощения наблюдаются при частотах, 3380, ЗОЮ, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1747, 1715, 1610, 1510, 1455, 1410, 1265, 1240, 1155, 1090, 970.
Б) 1,35 г смеси изомерных метиловы сложных эфиров 9оС-ацетокси-11, 15-диокси-16-метоксипроста-5-( 2), 13(Е)-диен-1-овой кислоты, полученной путем восстановления натрийборгидридо менее полярного изомера примера 1 (см. также пример 2Б), превращают в соответствующий llot, 15-бис-тетрагидропираниловый простой эфир аналогично пункту А.
1,30 г 11Я, 15-бистетрагидропиранилового простого эфира растворяют в 50 мл безводного метанола, добавляя затем 800 мг безводного . Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 24 ч, после чего реакция в общем завершается. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления сильнокислой смолы, которая легко удаляется фильтрацией. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме, получая
13
1,18 г смеси двух .диастереоизомерных метиловых сложных эфиров 9оС-окси-1 15-бис- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) OKCHJ -9-окса-16-метоксипроста-5 ( 2, ) , 13 (Е)-диен-1-овой кислоты.
Аналогично способу пункта А полученную смесь переводят в смесь двух диастереоиэомерных 11оС, 15-диокси-16-метокси-9-оксапроста-5 ( 2 ), 13 (Е)-диен-1-овой кислоты. Эти сложные эфиры имеют одинаковую абсолютную конфиграцию при С , являющейся противополоной таковой двух кислот, полученных согласно пункту А, и противоположные абсолютные конфигурации С,;.Смесь диастереоизомерных сложных эфиров хроматографируют (см. пункт А для двух C g-изомерных кислот), .получая два продукта фактически в чистом виде. Первый элюированный сложный эфир (масло) имеет параметры:
,85 (с 0,82% CHCfj)
ЯМК-спектр: самые значительные пик погл6(цения в наблюдаются при следунвдих частотах и выпажены в единицах 53,48; 3,72; 3,8-Г,5; 5,3-5,6; 5 7-5 9
.7 (с 0,67% CHCfj).
Второй элюированный сложный эфир (масло) имеет параметры: 3,43; 3,68; 3,9-4,4; 5,2-5,5; 5,6-5,8.
ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CDCtj наблюдаются г.ри следующих частотах и выражены в единицах 6: 3,43; 3,68; 3,9-4,4; 5,25,5; 5,6- 5,8.
ИК-спектр (без примесей): самые значительные полосы поглощения наблюдаются при частотах, см:
3400, 3005, 2950, 2930, 2870, 2240 1740, 1450, 1440, 1405, 1250, 1220, 1155, 1090., 970.
Пример 10. Метиловые сложные эфиры ИоС, 15-диокси-16-метил-16-метокси-9-оксопроста-5 (Z ), 13 (Е)-диен-1-овой кислоты изомеры-(15S, 16 S ) , (15R, 16 S ) , (15 S, 16R), (15Я , 16Я ) .
А). 310 мг 9 о.-ацетатного предшественника более полярного продукта примера 8А
растворяют в 30 мл бензола и сушат азеотропной дистилляцией. К высушенному продукту добавляют 1 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и 30 мг п-толуолсульфокислоты.
После 15 мин реакция в общем завершена. Реакционную смесь нейтрализуют взбалтыванием с раствором бикарбоната натрия и промывают водой. Органическую фазу концентрируют в вакууме досуха, получая остаток 410 мг производного 11., 15-бистетрагидропиранилового простого эфира. К этому продукту, раствореннсяиу в 100 мл безводного метанола, добавляют 400 мг безводного . Через 24 ч смесь нейтрашизуют
14
добавлением кислой смолы и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме, получая 360 мг метилового сложного эфира 9 «С-С1Кси-11, 15-бис . (тетрагидропиран-2-ил) окси - 16-метил-16-метокси11роста-5 ( Z ) ,. 13 (Е)-диен-1-овой кислоты. К 50 мл безводного хлористого метилена добавляют с механическим размешиванием 2,5 г реагента Коллинса (), 2 г цеолита и 360 мг вышеполученного соединения.
Через 2 ч реакционную смесь выливают в 200 мл этилового эфира, фильтруют и промывают раствором бикарбоната натрия и водой. Эфирную фазу
концентрируют в вакууме, получая остаток 350 мг метиловых сложных эфиров 11о, 15-бис (тетрагидропиран-2-ил) окси -16-метил-16-метокси-9-оксопроста-5 ( Z), 13 (Е)-диен-1-овой кислоты .
150 мг полученного соединения растворяют в 2 мл смеси СНJCOOH:H20:TГФ:19:11:3 и нагревают при 40С в течение 2 ч. После этого реакционную
смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу концентрируют в вакууме досуха, получая остаток, который хроматографируют на промытой кислотой колонне из силикагеля. Полученно.е соединение представляет собой один из 4 изомерных сложных эфиров названного соединения и обладает параметрами:
(с 0,46% CHCJj
Б) Следуя способу пункта А, из
630 мг менее полярного 9с -ацетатного
предшественника продукта примера 8А,
Г,С д° +6 ,0/, получают 400 мг одного
из 4 изомерных названных соединений со следующими параметрами:
60,6 (с 1,15% CHCfj) В) Следуя способу пункта А, из 600 мг менее полярного 9с С-ацетатного
предшественника продукта примера 8Б
° +9 , 9, получают один из 4 изомерных названных соединений (400 мг) со следукмцими параметрами:
-62 (с е 2,52% сне,,)
г) Следуя способу пункта А, из 700 мг более полярного 9-ацетатного предшественника продукта примера 8Б, оС 23,3) , получают 420 мг одного из 4 изомерных названных соединений со
следующими параметрами:
,° -48 (с Ч,029 СНС(з),
Пример 11. llei, 15-ДИОКСИ-16-метокси-9-оксапроста-13(Е)-ен-1-овые кислоты изомеры: (15S , 16S), (15R, (16S),(15S, 16Я), (15R16R).
А) 1,7 г 9 -ацетаткого предшествен кика менее полярного продукта примера 4Б f т +13 5 превращают аналогично способу пример 10 А, в соответствующий метиловый сложный эфир llei.
15
15- кси-1б-метокси-9-оксапроста 13 (Е)-ен-1 овой кислоты. Выход 1,02 г„
Соединение отличается следующими параметрами:
С -67,6 (с 1,08% ,) ЯМР-снектр: самые значительные пики поглощения в CDCtj наблюдаются при следующих частотах и выражены в виде единицб: 0,93; 3,47; 3,69; 3,8-4,5; 5,6-5,9.
Б) Поступая по пункту А и исходя из 9оС-ацетатного предшественника более полярного продукта примера 4Б,о4.° :+19,7, получают соответствующий Hot, 15-диокси-1б-метокси-9--оксапроста-13 (Е-ен-1-овой кислоты со следующими параметрами:
,6 (с, 1,07% CHCej) ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CDCtj наблюдаются при следующих частотах и выражаются в единицах©: 0,93; 3,48; 3,70; 3,8-4|,3; 5,6-5,9.
Поступая аналогично изложенному и применяя в качестве исходного продукта два диастереоизомера, полученных в соответствии с примером 4А, получают соответствующие сложные метиловые эфиры lleC, 15-диокси 16-метокси-9-оксапроста-13(Е)-ея-1-овой кислоты.
Пример 12.,-- Метиловые сложные эфиры 15-окси-1б-метил 16--метокси-9-оксапроста-5 { 2.) , 11,-13 (Е) -триен-1-овых кислот изомеры (15 S , 16$ ), (155, 16R),(15R, 16Й), (15 Р. , 16 Я) . .
А) 300 мг метилового сложного эфира , 15-бис- (тетрагйдро-2н-пиран 2--ил) QKCvi -1б-метил-16 метокси--9 оксопроста-5 (2.), 13 (Е)-диен 1 овой кис-лоты, полученного в примере 10Д, растворяют в смеси 2 мл 2 н. ш.авеле вой кислоты и 2 мл тетрагидрофурана (ТЕФ) , нагревая затем до 48 ч,
Реакционную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстра- гируют этиловым эфиром. Органическую фазу концентрируют в вакууме, остаток хроматографируют .на промытой кислотой колонне из силикагеля, элюируя этиловым эфиром: гексаном с получением час тично чистого продукта (150 мг) с параметрами;
,2, (с 1,68% CHCfi) Б) Аналогично тому же способу/ но применяя в качестве исходного продукта полученный в примере 10,Б метиловый сложный эфир , 15-бис- {тетраГидро-2-Н-пиран-2-ил)окси -16-метил-1б-метокси-9-оксопроста-5 ( 2г ) , 13 (Е)-диен-1-овой кисло.ты, получают изомерные сложные эфиры 15-окск-16-ме«тилметокси-9-оксапроста-5 ( J)-11,13(Е -триен-1-овых кислот с параметоами;
0.+ 74,1 (с 1,3% CHcij), Другие два изомера получают аналогично тому же способу, но применяя в качестве исходного продукта пругке
16
два изомерных метиловых сложных эфнра 11о4, 15-бис- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси -16-метил-1б-метокси-9-оксопроста-5- (1) 13(Е) -овой кислоты, полученных по примеру 10, пункты В и Г.
Пример 13. Метиловые сложные эфиры 15-окси-16-метокси-9 оксапроста-5 (Е), 11,13 (Е)-триен-1-овых кислот, изомеры: (15S, 16S), (155, 16R), (15R, 16 Ь ) (15R, 16Я).
Д. Аналогично способу примера 12 и с применением в качестве исходного продукта смесь изомерных И;15-бис- цтетрагРЩро-2-Н-пиран-2-ил)oKCHj-1б-метокси-9-оксапроста-5 ( 2)i
13(Е)-диен-1 овых кислот, полученную в примере 9А, получают соответствующую смесь диастереизомерны.х 15 окси-16-метокси-9-оксапроста-5( ) 11, 13 (Е)-триен-1-овых кислот.
Смесь отличается парс1метрами ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в СЭС, наблюдаются при следующих частотах и выражены в еди1ницах 3,47; 3,68; 3,8-4,3; 5-5,5; 6,16; 7., 45.
Б) Следуя тому же способу примера 12 и применяя в качестве исходного продукта смесь метиловых сложных эфиров 11«С, 15-бис (тетрагидро--2Н-пиран-2 -ил) окси -1б-метокси-9 --оксапросэга-З ( , ) , 13 (Е)-диен 1 овой ккслоть5, полученную в примере 9Б, получают соответствующую смесь диастереоизомерных матиловых эфиров Оба диасте эаоизомера разделяют препаративной тонкослойной хроматографией., элюируя гексаном: этиловым эфиром Параметры:
а)Менее полипный продукт
at 1,2 (с -1/02 / S СНСЕ,)
б)Более ПОЛЯРНЫЙ продукт
. 170,8 (0 0,35% в СНСЕ.)
45
Формула изобретения
1, Способ получения производных простагландина общей формулы J
-««
W
n/su
П
АCHj-CHj или цис-СН СН-;
В - транс-СП СИ-;
К - водород или метил;
К,- метил или фенил;R -н-бутил,
j- водород или метил, R,,-водород
Hj- оксигруппа, тличающий
с я тем. что
циклопентанальдегид общей формулы II
х%
СНГ tOOR
где А, d - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Щ
(еНаО),Р ftHi- 10- С- Ж, ,
Н,
18
где имеют указанные значения, в присутствии гидрида натрия, в безводном инертном органическом растворителе при температуре с последующим восстановлением оксогруппы в 15-ом положении полученного соединения формулы 1, имеющего структуру (а) кольца CL« с помощью боргидрида натрия, и в случае необходимости снятием защитной ацильной группы, и выделением полученного продукта или последующим последовательным окислением оксогруппы в кольце (X структуры (а) до кетогруппы и дегидратацией последнего.
Источники информации, принятые;во внимание при экспертизе:
