Реакцию циклизации, в которой минеральной кислотой является, например, соляная или серная кислота, проводят обычно при комнатной температуре, но в некоторых случаях необходимо слегка подогреть реакционную смесь, например, до 50° С.
Далее после циклизации процесс можно проводить следующи1М образом.
Производные формулы I или II, где R и R - водород, вводят во взаимодействие с галоидным соединением XR, предпочтительно взятым в небольшом избытке, X предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, а R имеет указанные значения, кроме водорода, реакцию проводят в инертном растворителе, таком как низший спирт, этанол или диметилформамид, в присутствии связывающего кислоту агента, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия; температура реакции обычно находится в интервале от 60° Сдо температуры кипения используемого растворителя. Когда X является хлором или бромом, можно также добавить каталитическое или стехиометрическое количество йодида щелочного металла, такого как йодид калия.
Далее полученные соединения могут быть подвергнуты основному гидролизу при кипении с обратным холодильником в спиртовом -растворителе, таком как метанол или этанол, в присутствии гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натрия, при этом получают соединения формулы I или II, гдeRЗ имеет -указанные значения, кроме водорода, а -R - водород.
Эти последние могут быть в свою очередь этерифицированы при кипячении с обратным холодильником в спирте формулы RЮH, где R имеет указанные значения, а присутствии газообразного хлористого водорода, получая соединение формулы I или II, где R и R не являются водородом.
Согласно указанному варианту, можно также этерифицировать непосредственно соединения формулы I или П, где R и R- водород, при кипячении с обратным холодильником в спирте формулы в присутствии газообразного хлористого водорода, получая при этом соответствующие производные соединения формулы I или II, где R не является водородом, которые в свою очередь могут быть переведены, в соединения формулы I или II, где R так:же не водород, при конденсации с галоидным соединением формулы , в приведенных условиях.
Соединения формулы I или II, где R - оксигруппа, имеют г ис-конфигурацшо.
Для выделения целевых продуктов в виде солей используют такие кислоты, как соляная, серная иди малеиновая.
Пример 1. 6-Карбокси-7-окси-4,5,6,7тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота раствор 205 г (1 моль} р-(тиенил-2)-серина в 1200 водного раствора формальдегида концентрации 35% и 1100 см 0,5 н. серной кислоты. Полученный светло-бежевый осадок (102,5 г) промывают умеренно водой и сущат в вакууме; т. пл. 260°С. К фильтрату прибавляют такое количество едкой щелочи, которое необходимо для точной нейтрализации всей использованной в реакции серной кислоты. Отфильтровывают полученный новый осадок, промывают его небольщим количеством воды, потом этанолом и эфиром.
После сущки в вакууме получают вторую порцию (13,5 г) целевого продукта. Общий выход 73%.
Пример 2. 6-Карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиен10{3,2-с пиридин.
Работают по методике примера 1, исходя из р-(тиенил-2)-аланина. Белые кристаллы; т. пл. 260°С (Н2О); выход 76%.
Пример 3. 6-Карбокси-2-хлор-7-окси4,5,6,7-тетрагидрот1иено (3,2-с пиридин.
Работают по методике примера 1, исходя из |3-(5-хлор-тиенил-2)-рерина. Белые кристаллы; т. пл. 260° С; выход 43%.
Пример 4. 6-Карбокси-2-хлор-4,5,6,7тетрагидротиено {3,2-с пиридин.
Работают по методике примера 1, исходя из р-(5-хлор-тиенил-2)-аланина. Белые кристаллы, т, пл. .260°С; выход 75%.
Пример 5. 5-Карбокси-4-оксн-4,5,6,7тетрагидротиено 2,3-с пиридин.
Работают по методике примера 1, исхот дя из р-(тиенил-3)-серина. Белые кристаллы; т. пл. 260-С; выход 75%.
Пример 6. 5-Карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с пиридин.
Работают по методике примера 1, исходя из р-(тиенил-3)-аланина. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 260° С. Выход 87%.
Пример 7. 5-Бенаил-6-бензилоксикарбонил-7-окси-4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Нагревают при 80° С в течение 30 .««я смесь 20,5 г (0,103 мо-ль) 6-карбокси-7-окси-4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пирид ина, 28,4 г (0,206 моль) карбоната калия и 200 мг модида калия в 150 см диметилфторма1миде. Прибавляют 26,07 г (0,206 мо-ль) бензилхлорида и перемешивают при 100° С в течение 4 ч.
После охлаждения отфильтровывают минеральные соли, промывают этанолом, выпаривают досуха фильтрат и растворяют остаток в эфире. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученное масло превращают в солянокислую соль, которую дважды кристаллизуют из этанола. Белые кристаллы; т. пл. 175-185° С; выход 52%.
Пример 8. 5-о-Хлорбензил-6-о-хлорбензилоксикарбонил-7-окси-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Работают аналогично методике примера 7. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 160-180° С (изопропанол); выход 48,5%.
Пример 9. 5-о-Метилбензил-6-о-метилбензилок1Сикарбонил-7-окси-4,5,6,7-тетрапидротиено {3,2-с пиридин.
Работают аналогично методике примера 7. Солянокислая соль; белые кр1исталлы; т. пл. 180-190° С (изопропанол - этанол); выход 48%.
Пример 10. 4-Окси-5-о-фторбензилоксикарбонил-6-о-фторбензил - 4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с пиридин.
Работают аналогкчно методике примера 7, исходя из 4-окси-5-карбокси-4,5,6,7тетрагидротиено 3,2-с пиридина и о-фторбензилхлорида. Солянокислая .соль; светложелтые кристаллы: .т. пл. 175° С (этанол); выход 57%.
Пример П. 4-Окси-5-бензилоксикарбоНИЛ-6-бензил-4,5,6,7-тиено-|2,3-с пиридин.
Работают аналогично методичке примера 10. Солянокислая соль; белые кристаллы: т. пл. 160-165°С (этанюл - диизопропиловый эфир); выход 47%.
Пример 12. 5-Бензил-6-бензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Работают по методике примера 7, исходя из 5-карбокаи-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридина и бензилхлорида. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 135- 140° С (изопропанол); выход 65%.
Пример 13. 5-о-Хлорбензил-6-о-хлорбензилоксикарбонил-4,5,6,7-тетрапидротиено 3,2-с пиридин.
Работают по методике примера 12. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 120-130°С (этанол - изопропанол); выход 20%.
Пример 14. 5-п-Метоксибензил-6-7гметоксибензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Работают по методике пригмера 12. Основание, белые кристаллы, т. пл. 72° С (изопропанол); выход 31%.
Пример 15. 5-/г-Нитробензил-6-п-нитробензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 12. Основание, бежевые кристаллы; т. пл. 122° С (ацетонитрил); выход 51,5%.
Пример 16. 5-о-Цианобензил-6-цианобензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено {3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 12. Основание, белые кристаллы; т. пл. 107° С (изопропанЮЛ - ацетонитрил); выход 44%.
Пример 17. 5-(3,4.5-Триметокси,бензил)-6-(3,4,5 - триметоксибензилокоикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 12. Солянокислая соль, белые кристаллы; т. пл. 150-170°С (этанол); выход 12%.
Пример 18. 5-Бутил-6-бутоксикарбон,ил-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 12. Солянокислая соль, белые кристаллы; т. пл. 141° С (изопропанол - диизопропиловый эфир); выход 46%.
П р и м е р 19. 5-Фенетил-6-фенетилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено- 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 12. Оксалат, белые кристаллы; т. пл. 160° С (этанол); выход 17%.
Пример 20. 5-бензилоксикарбонил-6бензил-4,5,6,7 - тетралидротиено 2,3-с пиридин.
Получают по методике примера 7, исходя из 5-карбок1Си-4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с пиридина и бензилхлорида.
Солянокислая соль, светло-желтые кристаллы; т. пл. 135-140° С (изопропанол); выход 53%.
Пример 21. 2-Хлор-5-бензил-6-бензилоксикарбонил - 4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 7, исходя из 2-хлор-6-карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин и бензилхлорида.
Солянокислая соль, бежевые кристаллы, т. пл. 140-160° С; выход 56%.
Пример 22. 5-Бензил-6 - карбокси4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч раствор 8 г (0,02 моль} солянокислого 5-бензил-6 - бензилоксикарбонил4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридина и 7 см едкого натра (,38) в 70 см этанола. Полученный осадок растворяют при добавлении ледяной уксусной кислоты. После вьшаривания досуха остаток обрабатывают мета1ленхлоридом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают дважды из диметилформамида. Получают белые кристаллы с т. пл. 230° С; выход 69,5%.
Пример 23. 5-о-Хлорбензил-6-карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 22. Солянокислая соль, белые кристаллы с т. пл. 175-180° С (этанол); выход 55,5%.
Пример 24. 5-(3,4,5-Триметоксибензил)-6 - карбокси-4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 22. Основание, бежевые кристаллы, т. пл. 199° С (изопропанол - диизопропиловый эфир); г,ыход57%.
Пример 25. 5-Метил-6 - карбокси4,5,6.7-тетрагидр;отиено 3,2-с пиридин.
Получают по методике примера 22. Солянокислая соль, белые кристаллы; т. пл. 180-200° С; выход 79 %.
