Способ получения конденсированных производных пиридазина Советский патент 1975 года по МПК C07D51/04 

Реакцию проводят в органическом растворителе (метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран) в присутствии акцептора кислоты (третичный амин, гидроокись щелочного или щелочноземельного металла) при 20-150° С. Исходные соединения, в которых А - группа (СН2)п, иминогруппа или группа - NCOORa, где Rs - низший алкил, фенил, фенилалкил, бензольное кольцо которого замещено на хлор, низший алкоксил или низший алкил; Rg и RS имеют вышеуказанное значение; X - хлор или бром, получают при взаимодействии оксипроизводных общей формулы

Ж

где А, R2 и Нз - как указано выше, с галоидирующими агентами, такими, как пятихлористый и треххлористый фосфор, хлорокись или бромокись фосфора.

При ацилировании соединений общей формулы

где R2 и RS имеют вышеуказанное значение; X - хлор, бром, окси- или меркаптогруппа, галоидангидридами общей формулы R4COC, в которой R4 имеет вышеуказанное значение, получают исходные соединения, где А - групО

// па N-С -.R4.

.Пример 1. 3 - Гидразино-5,6,7,8-тетрагидроциннолин.

20,2 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроциннолина и 100 мл гидразингидрата в 50 мл абсолютного этанола нагревают 17 час при 110°С и перемешивании, охлаждают, концентрируют, охлаждают льдом и получают целевое соединение в виде свободного основания, т. пл. 134-138° С (диметоксиэтан-эфир).

5,5 г основания в 150 мл абсолютного этанола кипятят с 7 г фумаровой кислоты, фильтруют, охлаждают и отделяют фумарат желтого цвета, т. пл. 159-161° С.

Пример 2. 3-Гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта- с -циридазин.

Как в примере 1, из 11,7 г З-хлор-5,6,7,8,9, 10-гексагидроциклоокта- с -пиридазина и 60 мл гидразингидрата после упаривания раствора оранжевого цвета и промывания остатка водой выделяют целевой продукт, т. пл. 145- 148° С (ра.зл., абсолютный этанол).

П р и м е р 3. 5, 6, 7, 8, 9, 10-Гексагидро-З(1-метилгидразино)-циклоокта- с -пиридазин.

9,8 г З-хлор-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоо та- : -П|Иридазияа и 50 мл .мет.илгидразина перемешивают 24 час на масляной бане при

4:5° С, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток два раза из эфира и получают целевой продукт, т. пл. 78-79° С (разл.) Пример 4. Трисфумарат бмс- 3-гидрази5 но-5,6,7,8-тетрагидро-6-метилциннолина.

9,1 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-метилциннолина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 6 час на масляной бане при 110° С, охлаждают льдом, выпавший З-гидразино-5,6,7,

0 8-тетрагидро-6-метилциннолин растворяют в хлороформе, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. 9 г полученного основания и 5,8 г фумаровой кислоты в 50 мл метанола нагревают на водяной бане,

5 охлаждают льдом и выкристаллизовывают трисфумарат, т. пл. 156-158° С (разл.).

Для синтеза исходного соединения 112,1 г 4-метилциклогексанона и 106,7 г пирролидина в 1,0 л бензола нагревают 2 час с обратным

0 холодильником и непрерывным удалением образующейся воды в виде азеотропа, концентрируют, 171,2 г полученного 4-метил-1-пирролидинилдиклогексена и 200,4 г этилового эфира бромуксусной кнслоты в 1,5 л бензола

5 нагревают 20 час при перемешивании, прибавляют 750 мл воды и нагревают 3 час до кипения, причем через 1 час прибавляют 250 мл 10%-ного водного раствора аммиака. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и выделяют этиловый эфир 4-метилциклогексанон-2-уксусной кислоты, 200,1 г которого и 50 г гидразингидрата перемешивают 5 час со смесью 600 мл абсолютного этанола и 100 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, упаривают в вакууме и обрабатывают хлороформом и 10%-ным едким натром. Органическую фазу концентрируют в вакууме и выделяют 2,3,4,4а,5,6,7,8октагидро-6-метил-З-циннолинон в виде масла, которое после прибавления 1,2 л эфира закристаллизовывается, т. пл. 116-118° С (этилацетат).

К кипящему раствору 39 г 2,3,4,4а,5,6,7,8октагидро-6-метил-З-циннолинона в 200 мл хлороформа в течение 1 час прибавляют по каплям 35,6 г брома в 75 мл хлороформа, перемешивают 1 час при той же температуре,

охлаждают льдом, растворяют гидробромид в 150 мл концентрированного водного раствора аммиака и отфильтровывают 5,6,7,8-тетрагидро-3-окси-6-метилциннолин, т. пл. 193- 195° С (ацетонитрил), 27,5 г которого и 2G мл

5 хлорокиси фосфора нагревают до образования раствора, перемешивают 1 час при температуре кипения смеси, концентрируют в вакууме, прибавляют 150 мл ледяной воды, 40 мл концентрированного раствора аммиака, экстрагируют 2X300 мл хлороформа, упаривают экстракты и получают 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро6-метилциннолин, т. пл. 65-67° С (разл.)

Пример 5. Дигидрохлорид 3-гидразино6,7,8,9 - тетрагидро-(5Н)-циклогецта- с -пири65 дази.н.

13,7 г 3-хлор-6,7,8,9-тетрагндро-(5Н)-цикvTorenTa-Icj-пиридазина и 100 жл гидразингидрата перемешивают 12 час на масляной бане при 90° С, причем через 2,5 час прибавляют 30 мл диоксана. Смесь концентрируют, прибавляют 300 мл хлороформа, уиаривают в вакууме и обрабатывают остаток соляной кислотой, получая дигидрохлорид, т. пл. 225- 228° С {95%-ный этанол).

Для получения исходного соединения синтезируют 1 - пирролидинилциклогептеи - 1 пз 112,2 г циклогептанона, 106,7 г иирролидина и 300 мл бензола в присутствии 2 г я-толуолсульфоновой кислоты в течение 96 час.

Этиловый эфир циклогептаион-2-уксусной кислоты, т. кип. 143-159° С/14 мм, получают из 291,5 г 1-пирролидинилциклогептена-1 и 400,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты в течение 24 час.

2,3,4,4а,6,7,8,9-Октагидро-(5Н) - циклогепта- : -пиридази1ПО/н-3, т. пл. 108-109° С (этанол), получают из 49,5 г этилового эфира циклогептанон-2-уксусной кислоты и 12,5 г гидразингидрата в течение 4 час.

6,7,8,9 - Тетрагидро-(5Н)-3-оксициклогепта с -пиридазин, т. пл. 200-203° С (этанол), получают из 27,1 г 2,3,4,4а,6,7,8,9-октагидро(5Н)-циклогепта - с - пиридазинона-3 и 26,1 г брома.

3-Хлор-6,7,8,9-тетрагидро (5Н) -циклогепта с пиридазин, т. пл. 74-75° С (н-гексан), получают из 21,6 г 6,7,8,9-тетрагидро-(5Н)-3оксициклогепта- с1-пиридазина и 120 мл хлорокиси фосфора.

Пример 6. 6-т ег-Бутил-3-гидразино5,6,7,8-тетрагидроциннолин.

13,8 г 6-г/7ет-бутил-3-хлор-5,6,7,8-тетраг 5Дроциннолпна и 100 мл гидразингидрата перемешивают 23 час при 100° С, причем через 1 час прибавляют 20 мл тетрагидрофурана, обрабатывают смесь, как в примере 4, растворяют сырой продукт в 40 мл абсолютного этанола и прибавляют этанольный раствор соляной кислоты до кислой .реакции. Кристаллический гидрохлорид растирают со 100 мл концентрированного аммиака и отфильтровывают целевой продукт, т. пл. 72-73° С (разл.)

Для синтеза исходного соединения из 154,2 г 4-грег-бутилциклогексанона и 106,5 г иирролидина получают 4-г/7ег-бутил-1-г1ирро лидинилциклогексеи-1.

Этиловый эфир 4-грег-бутилциклогексанон2-уксусной кислоты получают из 232 г -третбутил-1-пирролидинилциклогексена-1 и 200,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты.

4-трет - Бутил-2,3,4,40,5,6,7,8 - октагидро-3циннолинон, т. пл. 16 -164° С (ацетрнитрил), получают из 251,2 г этилового эфира 4-третбутилциклогексанон-2-уксусной кислоты и 50 г гидразингидрата.

4-7,9ег-Бутил-5,6,7,8-тетрагидро - 3 - гидроциннолин, т. пл. 220-223° С, получают из 31,7 г 4-гогг-бутил-2,3,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3циннолинона и 24 г брома.

6-грс г-Бутил - 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрагидроциннолин, т. ил. 96-97° С (н-гексан), получают из 14,1 г 4-7-/7ег-бутил-5,6,7,8-тетрагидроЗ-оксициннолика и 125 мл хлорокиси фосфора. П р и м е р 7. ФуМарат З-гидразино-5,6,7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 - декап1дроциклододека- с пиридазииа.

9,9 г 3-хлор-5,6,7,8,9.10,11,12,13.4-декап дроцпклододека - (: -пиридазииа и 200 мл гидразингидрата нагревают 16 час в автоклаве ири 130° С, о.хлаждают, кипятят с 4 г фумаровой кислоты в 150 Л1Л изопропанола и получают кристаллы целевого продукта, т. пл. 173-174° С (этанол).

Для синтеза ис.ходного соединения из 364 г циклододеканона и 216 г пирролчдина в 2,8 л бензола в ирисутствии 6 г п-толуолсульфокислоты получают 1-пирролидинилциклододецен.

Этиловый эфир циклододеканои-2-уксусной кислоты получают из 162,3 г 1-пирролидинилциклододецена-1 и 139 г этилового эфира бромуксусной кислоты.

2,3,4,4а,5,6,7,8,9,0.11,12, 13, 14 - Тетрадекагидроциклододека- с -пиридазиион-3 получают из 205 г этилового эфира циклододеканон2-уксусной кислоты и 35 г гидразингидрата. 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - Декагидро - 3-оксициклододека- с -ииридазпн, т. пл. (изопропанол), т. пл. гидробромида 195- 198° С (этянол-эфир), иолучают из 60 г 2,3, 4,4а,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - тетрадекагидроциклододека- с -пиридази:гона-3 и 40,6 г брома. 3-Хлор-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - декагидроциклододека- с -ииридазин, т. пл. 126-128° С (изопропанол), получают из 26 г 5,6,7,8,9,10, 11,12,13,14-декагидро - 3 - оксициклододск; - с пиридазина и 100 мл хлорокиси фосфора. В пр мерах 5-7 исходные сосдиисния

синтезируют, как в примере 4.

Пример 8. 6-Бензоил-3-гидразино-5,6,7, 8-тетрагидропиридо- 4,3-г-пиридазин.

21,6 г 6-бензоил-3-.лор-5,6,7,8-тетрагпдропиридо- 4,3-с пиридазина и 80 мл гидразингидрата нагревают час ири персмешив.ипш и 110° С, охлаждают, отделяют осадок, промывают его небольшим количеством абсолютного этанола, растворяют в 60 мл димстилформамида, выливают в 60 мл абсолютного этанола и отделяют целевое соедииепне. т. пл. 220-223° С (разл.).

Для синтеза исходного вещества из 342,6 г карбэтокси-4-пиперидона и 214,0 г пирролидииа получают этиловый эфир 1,2,3, 6-тетрагидро-4-пир роли дииил пиридин-1-кар боновой кислоты, который перегоняют в высоком вакууме, т. кип. 144-150° С/О.03 мм.

Этиловый эфир карбэтокси-4-пиперидон-3уксусной кислоты получают из 1460 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-4-пирролидипилпириди1 -1-карбоиовой кислоты и 1250 г этилового эфира бромуксусной кислоты и перегоняют в вакууме, т. кип. 145-170° С/0,05 л/.«. Этиловый эфир 2,3,4,4а,5,6,7,8-октагидро3-оксо-6-пиридо- 4,3-с - пнридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 163-165° С (этанол), получают из 514 г этилового эфира i-карбэтокси4-пиперидои-З-уксусной кислоты и 100 г гидразингидрата.

G-Карбэтокси - 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (2Н)пиридо- 4,3-с -пиридази1юн, т. пл. 165-168° С (этаиол), получают из 450,5 г этилового эфира 2,3,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3-оксо-6 - ииркдо 4,3-с -пиридазиикарбоиовой кислоты и 320 г брома.

223,2 г 6-Карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Н) -пиридо- 4,3-с - пиридазииона нагревают 22 час в 1 л копцентрированной соляной кислоты при перемешивании, упаривают, гидрохлорид - 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (2Н) - пиридо 4,3-с -пиридазииона в 0,75 л метанола обрабатывают 0,4 л триэтиламина и выделяют основание, i25 г которого иерекристаллизовывают из смеси 300 мл метанола, 10 мл концентрированного аммиака и 40 мл воды. Т. пл. 5,6,7,8-тетрагидро-3-(2Н)-пиридо- 4,3-с пиридазинона 223-225°С (разл.).

3-Хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с - пиридазин получают из 30,3 г 5,6,7,8-тетрагидро3-(2Н)-пиридо- 4,3-с -пиридазинона и 250 мл хлорокиси фосфора. 24,8 г основания в 150 мл метанола кипятят с 17,5 г малеиновой кислоты, охлаждают, иерекристаллизовывают осадок из метанола и получают малеат 3-хлор5,6,7,8-тетрагидроииридо - 4,3-е - пиридазина, т. пл. 162-164° С (разл.).

К 25,6 г малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазина в 250 мл этиленхлорида и 21,8 г триэтиламина прибавляют при комнатной температуре 12,6 г бензоил хлорида в 100 мл этиленхлорида, перемешивают 14 час при комнатной температуре, прибавляют 200 мл воды, отделяют органическую фазу, концентрируют в вакууме, добавляют смесь эфир-диметоксиэтан и получают 6-бензоил-З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с пиридазпн, т. пл. 125-127° С (разл., абсолютный этанол).

Пример 9. Трисфумарат бис-f 3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро -6 - (о-толуоил) - пиридо- 4,3-с -пиридазина}.

Из 13,0 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(о-толуоил)-пиридо- 4,3-е - пиридазина и 100 мл гидразингидрата аиалогично примеру 4 получают искомое соединение, т. пл. 98-100° С (этанол).

Исходный З-хлор-5,6,7,8-тетрагндро-6- (о-толуоил)-пиридо- 4,3-с -ииридазин, т. пл. 123- 126° С (этанол-эфир), синтезируют аналогично примеру 8 из 28,5 г малеата З-хлор-5,6,7,8тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 16,9 г о-толуилхлорида.

Пример 10. Бисгентизинат 6-бензонл5,6,7,8 - тетрагидро-З-(Г-метилгидразино) - ииридо- 4,3-с -пиридазина.

13,7 г 6-бензоил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагн,ропиридо- 4,3-с -пиридазина и 40 мл метил гидразина перемешивают 6 час при 50° С, концентрируют, растворяют остаток в 200 мл хлороформа, высушивают над сульфатом натрия и снова концентрируют. Остающееся масло нагревают на водяной бане с 12,0 г гентизиноБОЙ кислоты в 100 мл метанола, упаривают, охлаждают и получают искомое соединение, т. пл. 166-168° С (абсолютный этанол).

В примерах 11-35 исходные соединения

получают, как в примере 8.

Пример II. Трисфумарат бис-6-(о-хлорбензоил) - 3 - гидразине - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина.

7,7 г З-хлор-б-(о-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -ииридазина, 30 мл гидразингидрата и 25 мл изопропанола перемешивают 20 час при 80° С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4, упаривают хлороформ, растворяют остаток в 50 мл 95%-ного этанола и нагревают на водяной бане с 5,8 г фумаровой кислоты, получая целевое соединение, т. пл. 144-146° С (этанол). Исходный З-хлор-6- (о-хлорбензоил) -5,6,7, 8-тетрагидрониридо - 4,3-е - пиридазин, т. пл. 97-99° С (этанол), получают из 27,5 г малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-е ииридазина и 16,9 г о-хлорбензоилхлорида. Пример 12. 3-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6 - (3 - фенилпропионил) - ниридо- 4,3-е пиридазин.

8.5г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(3-фенилпропионил)-ииридо- 4,3-е -пиридазина и 80 мл гидразингидрата перемешивают 4 час при

80° С, охлаждают, отделяют кристаллы, которые нерекристаллизовывают из 95%-ного этанола, т. пл. 162-165° С (разл.).

Р1сходный 3 - хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(3фенилпропионил)-пиридо - 4,3-е - пиридазин,

т. нл. 134-137° С (этанол), получают из 28,6 г малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидрониридо - 4,3-е - пиридазина и 31,5 г 3-фенилпропионилхлорида.

П р и м eip 13. Трисфумарат бис-( &-(п-трсгбутилбензоил)3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазина .

12,0 г 6-(п-г/7ег-бутилбензоил)-3-хлор-5,6,7, 8-тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазпна и 75 мл гидразингидрата перемешивают 4 час при

100° С, охлаждают, сырое основание нагревают с 7,2 г фумаровой кислоты в 50 мл метанола и выделяют целевой продукт, т. пл. 115-118° С (разл.)

Исходный 6-(п-7/ ег-бутилбензоил)-3-хлор5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазин, т. нл. 157-160° С (этанол), получают из 34,2 г малеата 3 - хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо 4,3-е -пиридазина и 25 г трет-бутилбензоилхлорида.

Пример 14. 6-(3,3-Дифенилпропионил)3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- 4,3-е пиридазин.

7.6г З-хлор-6-(3,3-дифенилпропионил)-5,6, 7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазина и

40 мл гидразингидрата в 40 мл диоксана нагревают 12 час при 100° С, охлаждают и псрекристаллизовывают осадок из смеси этанол-вода (6:1), т. пл. i208-21.1°С (разл.). Исходный 3 - хлор-б - (3,3-дифекилпропионил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с -пиридазин, т. пл. 175-178° С (метанол), иолучают из 14,3 г малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидр опиридо - 4,3-с - пиридазина и 12,3 г хлорида Р,р-дифенилироиионовой кислоты. Пример 15. 6-(3,4-Дихлорбекзоил)-3гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с пиридазин. 10.2г 3-хлор-6-(3,4-дихлорбензоил)-5,6.7.8тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазика и 60 мл гидразингидрата перемешивают 24 час при 80° С, прибавляют 50 мл изоироианола, нагревают 2 час, охлаждают, растирают осадок с 50 мл 10%-ного едкого иатра, отфильтровывают нерастворившееся веш,ество и перекристаллизовывают из 95%-него этанола, т. пл. 202-206° С (разл.). Исходный 3 - хлор - 6- (3,4-дихлорбензоил) 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 188-191°С (диметилформамид), синтезируют из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и 3,4-дихлорбензоилхлорида. Пример 16. Фумарат бис- {6-(2,6-ди.лорбензоил-З-гидразино-5,6,7,8- тетрагидропиридо 4,3-с -пиридазина }. 10.3г 3-хлор-6-(2,6-дихлорбензоил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо- 4,3-с - пиридазина и 30 мл гидразингидрата в 40 мл диоксана перемешивают 24 час при 100° С и обрабатывают, как в примере 13, получая целевой продукт, т. пл. 209-211° С (абсолютный этанол). Исходный З-хлор-6- (2,6-дихлорбензоил) -5,6, 7,8 - тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридгзии. т. пл. 181-184° С (ацетонитрил), получают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроииридо- 4,3-с пиридазина и дихлорбензоилхлорида. Пример 17. Гентизинат 6-(2,3-димет1:лбензоил) - З-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина. 10,3 г З-хлор-6-(2-,3-диметилбензоил)-5,6, 7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и 50 мл гидразингидрата в 80 мл диоксака нагревают 60 час при 80° С, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток 250 мл хлороформа и 150 мл воды. К остатку после упаривания хлороформа добавляют гентизиновую кислоту, как в примере 10, и после перекристаллизации из водного метанола получают целевой продукт, т. пл. 176-179° С (разл.). Исходный З-хлор-6- (2,3-диметилбензоил) 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазии т. пл. 189-192° С (абсолютный этанол), получают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро пиридо- 4,3-с -пиридазина и 2,3-диметилбен зоилхлорида. Пример 18. 3-Гидразино-5,6,7,8-тетра гидро-6-(3,4,5 - триметоксибензоил) - ппридо 4,3-с -пиридазин. 12,8 г 3 - хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(3,4,5риметоксибензоил)-пиридо- 4,3-с -пиридазина 40 мл гидразингидрата в 40 мл диоксана агревают при 100° С и получают целевой родукт, т, пл. 194-197° С (этанол-метаол, 2:1). Исходный 3 - хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(3ри.метоксибензоил) - пиридо- 4,3-с -ппридазин, . пл. 165-168° С (абсолютный этанол), поучают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроиридо- 4,3-с - пиридазина и 3,4,5-триметоксиензоилхлорпда. П р и м ер 19. Гентизинат З-гидразино-5,6,, ,8-тетрагидро-6 - (4-фенилбутирил) - пиридо4,3-с -п1ф дазин. 11,8 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрап дро-6-(4-фенилбутирил)-пиридо- 4,3-с -ппридазина и 60 мл гидраз1 нгидрата в 50 мл диоксана перемешивают 53 час при 50° С, обрабатывают смесь, как в примере 10, и выделяют целевое вещество, т. пл. 203-205° С (водный метанол). Исходный 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6- (4-фенилбутирил) - пиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 92-94° С (разл.), получают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазнна и хлорангидрида фенил масляной кислоты. При м е р 20. 3-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-(/г-толу 1л) -пиридо- 4,3-с -пиридазип. 12,0 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(л-толуил)-пиридо- 4,3-с -пиридазина и 50 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100° С и иолучают искомое соединение, т. пл. 207- 210°С (этанол). Исходный З-хлор-5,6,7,8 - тетрагндро-6-(птолуил)-пнридо- 4,3-с -пиридазпн, т. нл. 152- 153° С, получают из малеата З-хлор-5,6,7,8тетрагидропир11до- 4,3-(: -пиридазина и /г-толуилхлорида. П р и м е р 21. Фумарат 6-(.1:-хлорбензоил)З-гндразино-5,6,7,8 - тетрагидропири.то - 4,3-с пиридазин. 0,8 г З-хлор-6- (лг-хлорбензоил) - 5,6,7,8тетрап1дропиридо- 4,3-с -пирндазина и 50 мл гидразингидрата в 25 мл изопропанола перемешивают 4 час при 100° С и обрабатывают, как в примере 17, получая целевой продукт, т. пл. 178-180° С (абсолютный этанол). Используемы З-хлор-6- (.«-хлорбеизоил) 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 194-197° С (метанол), получают из малеата 3 - хлор - 5,6,7,8 - тетрагидроппрпдо 4,3-с -пиридазина и .и-хлорбензоилхлорида. Пример 22. 6-(п-Бромбензоил)-З-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин. 10,2 г б-(п-бромбензоил) - 3 - хлор-5.6,7,8тетрап1дропиридо- 4.3-с -пиридазина и 55 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100° С и получают искомое соединение, т. пл. 192-195° С (абсолютный этанол-метанол, 3:1). Иеходный 6-(/г-бромбензоил)-3-хлор - 5,6,

7, 8 - тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазнн, т. пл. 164-167° С (абсолютный зтаиол), iio/iyчают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроинридо - 4,3-е - пиридазина и «-бромбензоилхлорида.

Пример 23. 3-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-{п-метоксибензоил) - пиридо - 4,3-с пиридазин.

10.5г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(и-метоксибензоил) - пирндо - 4,3-е - пиридазина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 1 час при 100° С и получают целевой продукт, т. пл. 169-172° С (95%-ный этанол).

Для синтеза 3 - XvTOp - 5,6,7,8-тетрагидро-6(/г-метоксибензоил)-пиридо- 4,3-с -пиридази; а, т. нл. 163-164° С (этанол), используют малеат З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо- 4,3-с пиридазина и я-метоксибензоилхлорид.

Пример 24. 6-(о-Фторбензоил)-3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с -пиридазин.

11.6г 3-хлор-6-(о-фторбензоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 80 мл гидразингидрата перемешивают 3,5 час при 100° С и выделяют целевой продукт, т. пл. 210-213° С (этанол-метапол, I : 1).

Исходный З-хлор-б-(о-фторбензоил) - 5,6,7, 8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазин, т. пл. 144-446° С (этанол), получают из малеата 3-хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-е -пиридазина и о-фторбензоилхлорида.

Пример 25. 3-Гидразиио - 5,6,7,8 - тетрагидро-6 - (о-метилфенацетил) -пиридо - 4,3-е пиридазии.

10.0г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(о-метилфенацетил) - пиридо - 4,3-е - пиридазина и 35 мл гидразингидрата иеремешивают 30 мин при 100° С. Т. пл. целевого продукта 155- 157°С (абсолютный этанол).

Исходный 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрагидро - 6(о-метилфенацетил) - пиридо- 4,3-е -ииридазин, т. пл. 125-127° С (этанол), получают из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо- 4,3-г пиридазииа и о-метилфенацетилхлорида.

Пример 26. 6-(д-Этоксибензоил)-3-гидразино - 5, 6, 7, 8 - тетрагидропиридо - 4,3-е пиридазин.

11.1г б-(я-этоксибепзоил) - З-хлор-5,6,7,8тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазина и 60 мл гидразингидрата перемешивают 100 ман ирн 100° С Т. пл. искомого соединения 171 -173° С (абсолютный этанол).

Исходный 6- (п-этоксибензоил) -З-хлор-5,6,7, 8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазин, т. пл. 146-il49°C (этанол), получают из малгата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-е -пиридазина и п-этоксибензоилхлорида.

Пример 27. 3-Гидразиио-5,6,7,8-тетрагидро - 6- (2-нафтоил) - пиридо - 4,3-е -пиридазии.

8 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(2-нафто1;л)пиридо- 4,3-е -пиридазина и 60 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100° С. Т. пл. искомого соединения 204-207°С (метанол).

Исходный З-хлор-6-(2-нафтоил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазин, т. пл. 167- 170°С (этанол), получают пз малеата З-хлор5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-е -пиридазина и 2-нафтоилхлорида.

Пример 28. 3-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-пивалоилпиридо - 4,3-е - ииридазин.

11.4г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-пивалоилпиридо - 4,3-е - пиридазина и 100 м.л гидразингидрата нагревают 1,5 час при 110° С и перемешивании. Сырое соединение экстрагируют 100 мл хлороформа, высушивают экстракт над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают остаток пз 20 мл абсолютного этанола, т. пл. .

Исходный 3 - хлор - 5,6,7,8 - тетрагидро-6пивалоилпиридо- 4,3-е -ииридазин, т. пл. 140- 142° С (этанол), получают из малеата З-хлор5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазина

и пивалоилхлорида.

Пример 29. Гидрохлорид 3-гидразино5,6,7,8-тетрагидро-6-миристиноилпиридо- 4,3-е пиридазина.

11,0 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-миристиноилииридо- 4,3-е -пиридазина и ilO мл гидразингидрата в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают 26 час при 80° С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 28, растворяют сырое основание в 100 мл этанольного раствора соляной кислоты и через некоторое время выкристаллизовывают искомое соединение, т. пл. 210-213° С (этанол).

Исходный З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидро-6-миристиноилпиридо - 4,3-е - пиридазин, т. пл.

86-87° С (этанол), получают из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазина и хлорангидрида миристиновой кислоты.

Пример 30. Трисфумарат бис- { 6-бутирил-3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидроииридо- 4,3-е -пиридазина }

8,4 г 6-бутирил-З-хлор - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазина и 30 мл гидразингидрата нагревают 45 мин при 100°С и обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4. Т. пл. целевого соединения 177-179° С (этанол-метанол, 5:2).

Исходный 6-бутирил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазин, т. пл. 130-

133° С (ацетонитрил), получают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазина и хлорангидрида масляной кислоты.

Пример 31. Гентизинат 3-гидразино6-октаноил-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-е пиридазина.

11.5г 3-хлор-6-октаноил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-е -пиридазина и 30 мл гидразингидрата в 50 мл диоксана перемешивают 16 час при 100° С и обрабатывают реакционную смесь, как в примере 17, получая целевой продукт, т. пл. 164-166° С (метанол).

Пример 32. Триефумарат бис- { 3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6 - (2-н-пропилвалерил)-пиридо- 4,3-е -пиридазина }.

14,8 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(2-н-про13

пилвалерил)-пиридо- 4,3- : -пир:1дазина и 40 мл гидразингидрата перемешивают 20 час при 100° С, растворяют основание в метаноле, прибавляют фумаровую кислоту до рН 4, нагревают, охлаждают и выкристаллизовывают искомое соединение, т. пл. 96-100° С.

Исходный 3 - хлор - 5, 6, 7, 8 - тетрагидро-6(2-н-Н1ропилвалерил) - пиридо - 4,3-с -пиридазин, т. пл. 94-95° С (циклогексан), получают из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидро - 4,3-с пиридазина и 2-н-пропилвалернлхлорида.

Пример 33. Гентизинат З-гидразино-6гексагидробензоил-5,6,7,8 - тетрагидропиридо 4,3- : -пиридазина

8,6 г 3-хлор-6-гексагидробензоил-5,6.7,8-тетрагидропиридо- 4,3- : -пиридазина и 60 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100° С, охлаждают, перекристаллизовывают основание из ацетонитрила, растворяют в 80 мл горячего абсолютного этанола, содержаидего 4 г гентизиновой кислоты, охлаждают и выделяют искомое соединение, т. пл. 188-190° С.

Исходный 3-хлор-6-гексагидробензоил-5,6,7, 8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазин, т. пл. 144-146° С (абсолютный этанол), получают из малеата 3-хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо 4,3-с -пиридазина и хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты.

|П р и м е р 34. Трисфумарат бг/с-6-(1-адамантилкарбонил) - 3 - гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазпна.

8,1 г 6-(1-адамантилкарбонил)-3-хлор-5,6, 7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и 75 мл гидразиигидрата в 150 лгл диоксана перемешивают 5 час при 100° С, обрабатывают оспование 2,8 г фумаровой кислоты в смеси 50 мл абсолютного этанола и 25 мл метанола и получают целевое соедипение, т. 1;л. 140-142° С.

Исходный 6 - (1 - адамантилкарбонил) - 3хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с -ппридазин, т. пл. 260-261° С (диметилформамид), получают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и хлорангидрида 1-адамантилкарбоиовой кислоты.

Пример 35. Гентизинат 6-циклобутанкарбонил-3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с -пиридазина.

13,4 г 3-хлор-6-циклобутанкарбонил-5,6,7,8тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 75 мл гидразингидрата перемешивают 1 час при 100° С, упаривают, обрабатывают остаток водой и смесью хлороформ-этанол (9:1), обрабатывают органическую фазу, как в примере 10, и выделяют целевое соединение, т. пл. 196-198° С (этанол-метанол, 1:1).

Исходный 3 - хлор-6-циклобутанкарбонил5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазип, т. пл. 104-106° С (абсолютный этанол), получают из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и хлорангидрида циклобутанкарбоновой кислоты.

Пример 36. Этиловый эфир 3-гидра14

зино-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо- 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.

ИЗ г этилового эфира 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - 4,3-е - пиридазинкарбоновой кислоты и 470 мл гидразингидрата перемешивают 1 час при 110 С и получают целевое соединение, т. пл. 145-147° С (абсолютный этанол).

Исходный этиловый эфир З-хлор-5,6,7,8тетрагидро-6-ииридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 102-105° С, иолучают аналогично примеру 4 из 300 г 6-карбэтокси5,6,7,8-тетрагидро-3-(2Н) - пиридо - 4,3-с - пиридазинона и 850 мл хлорокиси фосфора и перекрпсталлизозывают из 700 мл абсолютного этанола.

При м е р 37. Этиловый эфир 5,6,7.8-тетрагидро - 3 - (1-метилгидразино) - 6-пиридо 4,3-е - пиридазинкарбоновой кислоты.

72,6 г этилового эфира 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - 4,3-с - ииридазинкарбоновой К1 слоты в 300 мл метплгидразина нагревают I час при 110° С, обрабатывают хлороформом и водой, упаривают органическую фазу и получают целевое соединение, т. пл. 121 -123°С (диметоксиэтан).

Пример 38. Этиловый эфир 3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.

16,5 г этилового эфира 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - 4,3-с - пиридазпнкарбоновой

кислоты и 70 мл гидразингидрата нагревают

1 час на водяной бане и получают искомое

соединение, т. пл. 178-180° С (ацетонитрил).

Для синтеза исходного соединения к 378 г

этилхлорформиата в 2 л бензола прибавляют

по каплям при 70° С в атмосфере азота 226,2 г

1-метилпиперидопа в 1 л бензола, перемешпвают 4 час при температуре кипения, о.хлаждают льдом, отфильтровывают кристаллы,

концентрируют фильтрат, перегоняют остаток

в вакууме и при 128-137° С/13 мм получают

1-карбметокси-4-пиперидон, к 420 г которого

добавляют 285 г пирролидона, перегоняют в

вакууме и выделяют метиловый эс1рир 1,2.3.6тетрагпдро-4-пирролидинилпприд 1Н - 1 - карбоновой кислоты аналогично примеру 4, т.

кип. 200° С/0,1 мм.

Метиловый эфир 1-карбометокси-4-пиперидон-3-уксусной кислоты, т. кип. 220- 240° С/0,2 мм, нолучают аналогично примеру 4из 420,4 г метилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-4-нирролидинилпиридин - 1 -карбоновой кислоты и 306 г метилового эфпра бромуксусной кислоты, очишают перегопкой в вакууме. Метиловый эфир 2,3,4,4о,5,6,7,8-октагидроЗ-оксо-6 - пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 163-165° С (бензол), получают, как в примере 4, из 45.8 г метилового эфира 1-карбметокси-4-ппперпдон-3-уксусной кислоты и 10 гидразингпдрата в 400 м.л абсолютного метанола и 20 мл уксусной кислоты. 6-Карбметокси - 5,6,7,8 - тетрагидро-3-(2Н)15

пиридо - 4,3-е - пиридазинон, т. пл. 192 - 195° С (метанол), получают аналогично нримеру 4 из 27,9 г метилового эфира 2,3,4,4а, 5,6,7,8-октагидро-3-оксо-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 21,1 г брома.

Метиловый эфир 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро6-пиридо- 4,3-с -пиридазинкарбоновой кислоты, т. ил. 92-94° С, иолучают аналогично примеру 4 из 4,7 г 6-карбметокси-5,6,7,8-тетрагидро3-(2Н)-пиридо - 4,3-е - пиридазинона и 20 лъг хлорокиси фосфора.

Пример 39. Беизиловый эфир 3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.

19,2 г беизилового эфира 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-ииридо - 4,3-с - пкридазинкарбоновой кислоты и 100 г гидразиигидрата перемешивают 7,5 час при 70° С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 37, и выделяют целевой продукт, т. пл. 135-137° С (ацетонитрил).

Исходный бензиловый эфир З-хлор-5,6,7,8тетрагидро-6 - пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 8 из малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и бензилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Пример 40. Гентизинат аллилового эфира 3-гидразиио - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо 4,3-с -пиридазинкарбоновой кислоты.

23,4 г аллилового эфира 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6 - пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоиовой кислоты и 150 мл гидразиигидрата Б 50 мл диоксана нагревают 4 час при 100° С, упаривают, обрабатывают остаток хлороформом, отделяют гидразингидрат, уиаривают, 20,6 г сырого основания растворяют в 150 мл горячего абсолютного этанола, содержащего 15,4 г гентизиповой кислоты, охлаждают и выделяют целевое соединение, т. пл. 17 - 173° С (метанол).

Исходный аллиловый эфир З-хлор-5,6,7,8гетрагидро-6 - пиридо - 4,3-с - пиридазиикарбоновой кислоты получают аналогично примеру 8 из малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и аллилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Пример 41. Этиловый эфир 3-гидразпно - 5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - пиридо - 4,3-с пиридазинкарбоновой кислоты.

1,7 г этилового эфира 3-бепзилмеркапто5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - пиридо - 4.3-е - ииридазинкарбонозой кислоты, 1,3 г гидразингидрата и мл этанола нагревают 16 час в автоклаве при 150° С, концентрируют, обрабатывают остаток 70 мл хлороформа и 25 мл 10%-иого едкого натра, упаривают органическую фазу, хроматографируют остаток на 40 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метанол (95:5), т. пл. 145-147° С.

Исходный мат ериал иолучают следующим образом.

12,1 г этилового эфира З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6 - пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоно16

вой кислоты и 4,2 г тиомочевины в 200 мл абсолютного этанола нагревают 2 час на масляной бане при 110° С, темный раствор концентрируют в вакууме и этиловый эфир 5,6, 7,8-тетрагидро-З - меркапто - 6 - ииридо - 4,3-с пиридазинкарбоновой кислоты иерекристаллизовывают из 200 мл этанола, т. пл. 181 - 183°С. К нагретой до 50° С суспензии 18,5 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-3-меркапто-6пиридо- 4,3-с -ииридазинкарбоновой кислоты и 12,7 г карбоната калия в 200 мл диметилформамида в течение 2 час прибавляют по каплям 13,2 г бензилбромида в 75 мл диметилформамида, перемешивают 20 час при 50° С,

концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток 200 мл хлороформа и 50 мл воды, отделяют органическую фазу, концентрируют ее в вакууме, хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия, элюируя смесью

бензол - петролейный эфир (2 : I), и перекристаллизовывают из смеси 25 мл петролейного

эфира и 75 мл простого эфира, т. пл. 67-68°С.

Пример 42. Этиловый эфир 3-гидразино5,6,7,8-тетрагидро-6-ииридо- 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.

Из 3,8 г этилового эфира 3-этилмеркапто5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 3,6 г гидразингидрата аналогично примеру 41 получают искомое

соединение, т. пл. 144-146° С (95%-ный этанол) .

Исходный этиловый эфир 3-этилмеркапто5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо- 4,3-с -пиридазинкарбоповой кислоты, т. пл. 54-56° С (лигроин), получают аналогично примеру 41 из этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-меркапто-6-пиридо- 4,3-с -пиридазинкарбоновой кислоты и этилбромида.

Пример 43. Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-3 - (1-метилгидразино) - 6 - пиридо 4,3-с -пиридазинкарбоновой кислоты.

4,8 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро3 - меркаптопиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 20 мл метилгидразина перемешивают 1 час при 100° С. Т. пл. целевого продукта 121 -123°С (диметоксиэтан).

Пример 44. 6-Бензоил-3-гидразино-5,6, 7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазин.

2,7 г 6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидро-3-меркаптопиридо- 4,3-с -пиридазииа и 30 мл гидразингидрата перемешивают 15 мин при 110° С. Т. пл. искомого соединения 220-223° С (абсолютный этанол).

Исходный 6-бензоил - 5,6,7,8 - тетрагидро3-меркаптопиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 225-228° С (ледяная уксусная кислота), получают аналогично примеру 41 из 27,4 г 6-беизоил-З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с пиридазина и 8,4 г тпомочевииы.

Пример 45. 6-Бензоил-3-гидразино-5,6, 7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазин.

3,3 г 3-этилмеркапто-6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 15 мл гидразингидрата в Ъ мл абсолютного этанола перемешивают 14 час в автоклаве при 150° С, концентрируют, остающееся масло обрабатывают хлороформом и водой, концентрируют органическую фазу, перекристаллизовывают остаток из диметилформамида и получают искомое соединение, т. ил. 220-223° С. Исходный 3-этилмерканто-6-бензоил-5,6,7,8тетрагидропиридо - 4,3-е - пиридазин, т. пл. 132-135° С (изонропанол-эфир), получают аналогично примеру 41 из 34,8 г 6-бензоил-Змеркапто - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3,-с пиридазина и 16,8 г этилбромида. Пример 46. 6-Бензоил-3-гидразиио-5,6,7, 8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазин. 4,0 г 3-бензилмерканто-6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 1,5 г гидразингидрата в 10 мл этанола нагревают 16 час в автоклаве при 150° С, упаривают, остающееся масло обрабатывают хлороформом и небольшим количеством воды, концентрируют органическую фазу, кристаллизуют остаток из диметилформамида и получают искомое соединение, т. пл. 220-223° С. При обработке рассчитанным количеством этанольного раствора фумаровой кислоты получают фумарат, т. пл. 188-190° С. Исходный 3-бензилмеркапто-6-бензоил-5,6, 7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - ииридазин, т. пл. Ы4-116° С (этанол), получают аналогично примеру 41 из 6-бензоил-3-меркаито-5,6,7, 8-тетрагидропиридо - 4,3-с -пиридазина и бензилбромида. Пример 47. Бисгентизинат 6-бензоил5,6,7,8 - тетрагидро - 3 - (1 - метилгидразино)пиридо - 4,3-г - пиридазина. 3,4 г 6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидро-3-меркаптопиридо- 4,3-с -пиридазина и 40 мл метилгидразина перемешивают 1,5 час при 110° С, концентрируют реакционную смесь, остающееся масло растворяют в абсолютном этаноле, прибавляют рассчитанное количество гентизиновой кислоты и выделяют целевое соединение, т. пл. 166-168° С. Пример 48. Бисгентизинат 6-бензоил-5, 6,7,8-тетрагидро-З-(1-метилгидразино)-пиридо 4,3-с -пиридазина. 2,9 г 6-бензоил - 5,6,7,8-тетрагидро-З-метилмеркаптониридо - 4,3-с - пиридазина и 1,5 г метилгидразина в 20 мл этанола нагревают 18 час при 150° С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 47, и получают искомое соединение, т. пл. 166-168° С. Исходный 6-бензоил - 5,6,7,8 - тетрагидро3 - метилмеркаптопиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 143-145°С (этанол), получают аналогично примеру 41 из 34,8 г 6-бензоил-5,6,7,8тетрагидро-3-меркаптопиридо - 4,3-с - пиридазина и 21,9 г метилрюдида. Пример 49. Трисфумарат бис- { 3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - (г)-2-метил-2бутеноил)-пиридо- 4,3-с -пиридазина }. 12,6 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-(3-(2)-2-метил-2-бутеноил -пиридо - 4,3-с - пиридазина и 50 Л1Л гидразингидрата перемешивают 30 мин при 100° С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4, и получают искомое соединение, т. пл. 159-160° С (абсолютный этанол). Исходный З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидро-6-(г)2-метил-2-бутеноил - пиридо - 4,3-с -пиридазин, т. пл. 95-96° С (циклогексан), получают аналогично примеру 8 из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-i: - пиридазима и (z)-2-метил-2-бутеноилхлорида. Пример 50. 3-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-(4-пентеноил) - пиридо- 4,3-с -пиридазин. 12,3 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(4-пентеноил)-пиридо- 4,3-с -ииридазина и 40 мл гидразингидрата перемешивают 3 час при 90° С, к охлаждаемой льдом реакционной смеси прибавляют 100 мл хлороформа, отделяют непрореагировавший гидразин, нагревают фильтрат с 4 г фумаровой кислоты в 50 мл абсолютного этанола и получают трисфумарат бис- { 3-гидpaзпнo-5,6,7,8-тeтpaгидpo-6-(4иeнтeнoил) - ниридо - 4,3-с - пиридазина}, т. пл. 132-134° С (абсолютный этанол). Исходный З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидро-6-(4пентенопл) - пиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 90-92° С (четыреххлористый углерод), получают аналог.пчно примеру 8 из малеата 3-хлор - 5, 6, 7, 8 - тетрагидропиридо - 4,3-с пиридазина и 4-пентеноилхлорида. Пример 51. 5,6,7,8-Тетрагидро-З - (1-метилгидразино) - 6 - (4 -пентепоил) - пиридо 4,3-с -пиридазин. 12,3 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(4-пентеноил) - пиридо - 4,3-с - пиридазина и 50 мл метилгидразина перемешивают 30 мин при 90° С, охлаждают льдом и выделяют искомое соединение, т. ил. 128-130° С (изопроианол). Пример 52. Фениловый эфир 3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-пирпдо - 4,3-с - пи ридазиккарбоновой кислоты. 20,3 г фенилового эфира 3-хлор-5,6,7,8-тетрагпдро-6-пиридо - 4,3-с - пирпдазинкарбоновой кислоты и 100 мл гидразингидрата перемешивают 1,5 час при 100° С, концентрируют, обрабатывают остаток 225 мл хлороформа и 25 мл воды и из органической фазы выделяют искомое соединение. Р1сходный фениловый эфир З-хлор-5,6,7,8тетрагидро - 6-пирпдо - 4,3-с - пиридазиикарбоновой кислоты получают аналогично примеру В из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагичропиридо- 4,3-с -пиридазина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Пример 53. Этиловый эфир трисфумарата бис - 3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-8метил-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты. 14,3 г этилового эфира З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-6-пиридо - 4,3-г - пиридазиикарбоновой кислоты и 50 мл гидразингидрата перемешивают 2,5 час при 100° С и обрабатывают смесь, как в примере 17. Из осиования аналогично нримеру 4 получают целевой продукт, т. пл. 171 -17-4° С (этанол).

Исходный материал получают следующим образом.

К 65,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 250 М.Л абсолютного бензола прибавляют по каплям при комнатной температуре 25,4 г 1,3-диметил-4-пиперидона в 250 :лл абсолютного бензола, нагревают 4 час до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок, встряхивают фильтрат с 200 мл 20%-ного хлористого натрия, упаривают органическую фазу и отгоняют 1-карбэтокси-3-метил-4-пиперидон при 71-75°С/0,08 мм.

Этиловый эфир 1у2,3,6-тетрагидро-3-метил4-пирролидинилпиридин-1-карбоновой кислоты иолучают аналогично примеру 4 из 92,2 г -карбэтокси-3-метил-4-пиперидона и 53,5 г пирролидина.

Этиловый эфир 1-карбэтокси-3-метил-4пиперидон-5-уксусной кислоты, т. кип. 144- 149° С/0,2 лиг, иолучают аналогично примеру 4 из :124 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидроЗ-метил-4 - пирролидинилпиридии - 1 - карбоновой кислоты и очиндают перегонкой.

Этиловый эфир 2,3,4,4а,5,6,7,8 - октагидро8-метил-3-оксо-6-пиридо - 4,3-е - пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 101 -103° С (эфир), синтезируют, как в примере 4, из 27,1 г этилового эфира 1-карбэтокси-3-метил-4-ииперидон-5-уксусной кислоты и 5 г гидразингидрата.

6-Карбэтокси - 5,6,7,8 - тетрагидро-8-метил3-(2Н)-пиридо- 4,3-с -пиридазинон, т. пл. 125- 127° С (эфир), получают аналогично примеру 4 из 15,5 г этилового эфира 2,3,4,4а,5,6,7,8октагидро-8-метил-3-оксо-6-пиридо - 4,3-с -пиридазинкарбоновой кислоты и 10,4 г брома.

Этиловый эфир 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро8-метил-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 4 из 11,9 г 6-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-3-(2Н)-пиридо - 4,3-с - пиридазипока и 50 .чл хлорокиси фосфора.

Пример 54. Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (1-метилгидразиио) - 6-пиридо 4,3-с -пиридазинкарбоновой кислоты.

4,8 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидроЗ-меркапто-6-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 20 мл метилгидразина перемешивают 1 час при 100° С, охлаждают и выделяют продукт, т. пл. 121 -123° С (дпметоксиэтан).

Пример 55. 3-Гидразино-6-(л-феиилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин.

9,0 г 3-хлор - б-(и-фенилбензоил) - 5,6,7,8тетрагидропиридо - 4,3,-с -ииридазииа и 55 мл гидразингидрата перемешивают 5,5 чо.с при 100° С, о.хлаждают, отделяют целевое соединение и перекристаллизовывают его из 200 мл диметилформамида, т. пл. 241-244° С.

Исходный 3-хлор-6-(/г-фенилбензоил)5,,6,7 8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл 159-162° С (этанол), получают аналогично примеру 8 из 28,6 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 21,7 г п-фенилбеизоилхлорида.

Пример 56. Гентизинат З-гидразиио-5, 6,7,8-тетрагидро-6-(о-метилмеркаитобензоил)пиридо - 4,3-с - пиридазина.

23,1 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-(о-метилмеркаптобензоил) - пиридо - 4,3-с - пиридазина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100° С) и обрабатывают, как в иримере 17. Т. пл. целевого соединения 172-.175° С.

Исходный 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6- (о-метилмеркаптобензоил) - пиридо - 4,3-с - ииридазин, т. пл. 120-123° С (изопропаиол-метанол), получают аналогично примеру S из 28,6 г малеата 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазина и 19,6 г о-метилмеркаитобензоилхлорида.

Пример 57. 3-Гидразиио - 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта- с -пиридазин.

10,1 г 3-меркапто-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта- с -пиридазииа и 75 мл гидразингидрата в 50 мл диоксана нагревают 24 час при 110° С, охлаждают и выделяют целевое соединение, которое перекристаллизовывают из абсолютного этаиола, т. пл. 145-148° С.

Для получения исходиого вещества 59,1 г 3-хлор-5,6,7,8,9,0-гексагидроциклоокта- с - пиридазина и 25,2 г тиомочевииы в 250 мл абсолютного этанола нагревают 20 час, концентрируют, обрабатывают остаток хлороформом и водой и из органической фазы выделяют сырой З-меркапто-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта- с -пиридазин, который перекристаллизовывают из 250 мл абсолютного этанола, т. пл. 167-170° С.

Пример 58. Трисфумарат бнс-(3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро-6-фенацетилпиридо 4,3-с - пиридазииа).

9,7 г 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-фенацетилпиридо- 4,3-с -пиридииа и 35 мл гидразингидрата в 35 мл изопропилового спирта перемешивают 15 час при 100° С, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток хлороформом и водой, выделяют из органической фазы сырое основание и переводят его в фумарат. т. пл. 107-109° С (абсолютный этанол).

Исходный 3-хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-6-фенацетилпиридо- 4,3-с -пиридазин, т. пл. 156- 157° С (абсолютный этанол), получают аналогично примеру 8 из 57,0 г малеата 3-хлор5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с -пиридазина и 46,6 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты.

Пример 59. 6 - 3-(4-Хлорфенил) - пропионил -3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- 4,3-с -пиридазин.

11,0 г 3-хлор-6- 3-(4-хлорфенил) - пропионил -5,6.7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с -ииридазин и 175 мл гидразиигидрата перемешивают 4 час при 100° С, охлаждают, отфильтровывают сырой продукт и перекристаллизовывают его из абсолютного спирта, т. ил. 150-153° С.

Исходный 3-.хлор-6- 3-(4-хлорфенил) - про