Способ получения производных тетрагидро(фуро- или тиено)-[2,3-с]пиридина или их гидрохлоридов или четвертичных солей с метилйодидом Советский патент 1991 года по МПК C07D491/48 C07D495/04 A61K31/335 A61K31/38 A61K31/435 C07D491/48 C07D211/76 C07D307/42 C07D307/46 C07D307/56 C07D495/04 C07D211/72 C07D333/16 C07D333/28 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых производных тетрагидро(фуро- или тиено)- 2,3-с пиридина общей формулы

Н

(I)

Кг

R,irV vVs

н

где RI - водород, хлор, бром, Ci-Ce-алкил, ацетил;

R2 - водород, бром или С1-С4-алкил;

R3 - водород или Ст-С -алкил;

R4 - водород или С1 С4-алкил;

X - кислород или сера, или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, которые можно использовать в качестве лекарственных средств, в частности в качестве холиноми- метических средств.

Цель изобретения - получение новых соединений с более высокой холиномиметической активностью по сравнению с известным препаратом ареколином.

Os

ел

vj О О 4

СО

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных тетрагидро(фуро- или тиено)- 2,3-е пиридина приведенной общей формулы (I) или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, заключающимся в том, что соединение общей формулы

% Н

S о .

(II)

X

3

где Ri-R-j и X имеют указанные значения, подвергают восстановлению с последующим, если необходимо, алкилированием полученного соединения, где Рз - водород, или ацилированием полученного соединения, где RI - водород, или галогенировани- ем полученного соединения, где RI или R2 - водород, и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или в виде четвертичной соли с метилйодидом.

Восстановление осуществляют известными приемами. Реакцию предпочтительно проводят хлоридом олова (II) при температуре от комнатной до точки кипения реакци- онной смеси, предпочтительно при 50-70°С. в среде ледяной уксусной кислоты или концентрированной соляной кислоты или их смеси. Кроме того, процесс можно проводить в присутствии смеси йодистово- дородной кислоты и красного фосфора в среде ледяной уксусной кислоты при температуре кипения реакционной смеси.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 2,6-Диметил-4,5,6,7-тет- рагидрофуро- 2,3-е пиридин.

10 г (49 ммоль) 2,6-диметил-4-окси- 4,5,6,7-тетрагидрофуро-(2,3-с пиридина растворяют в смеси 120 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл концентрированной соляной кислоты и смешивают с 19,1 г (99 ммоль) хлорида олова (II), затем перемешивают в течение 2.5 ч при 65°С. Далее сгущают реакционную смесь, остаток поглощают в воде, подщелачивают концентрированным аммиаком при охлаждении льдом и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки и сгущения растворителя остаток очищают хроматографией (си- ликагель, в качестве элюента использованы этиловый эфир уксусной кислоты, метанол и аммиак 10:1:0,5). Очищенное основание переводят в гидрохлорид и перекристал- лизовывают из этанола. Приведенное соединение в виде гидрохлорида имеет выход: 2,6 г(28% теории), т.пл. 256-258°С(разложение).

Рассчитано, %: С 57,59: Н 7,51; N 7,46: CI 18,89.

Найдено, %: С 57,31; Н 7,56; N 7,65; CI 18,65.

Пример 2. 2,5,6-Триметил-4,5,6,7тетрагидротиено- 2,3-е пиридин.

10,2 г (50 ммоль) 2,5,б-триметил-4-окси- 4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-с пиридина подвергают взаимодействию с 18.9 г (100

0 ммоль) безводного хлорида олова (II) в 60мл безводной ледяной уксусной кислоты. По истечении 6 ч смесь подвергают гидролитической переработке (NH/jOH). Из органиче5 ской фазы (CH2CI2) получают после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты и простого эфира (8:2) 5,6 г (51% теории) приведенного соединения с т.пл. 165-166°С.

0 Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

3,6-диметил-4.5,6,7-тетрагидрофуро- 2,3-е пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 287-288°С (соединение 1);

5 2,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-е пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 226°С (соединение 2);

2,4,6-триметил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-с пиридин в виде гидрохлорида с т.пл.

0 200-202°С (соединение 3);

6-этил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-с пиридин с т.пл. 210-211°С (соединение 4);

2-хлор-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено5 2,3-с пиридин с т.пл. 247-248°С (соединение 5);

2-ацетил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидроти- ено- 2,3-с пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 256-257°С (соединение 6);

02-(1-оксиэтил )-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2.3-е пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 131-132°С (соединение 7);

2-бром-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротие- но- 2.3-с пиридин в виде гидрохлорида с

5 т.пл. 260-261°С (соединение 8);

3-бром-2.6-диметил-4.5.6.7-тетрагидро- тиено-{ 2,3-с пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 300-302°С (соединение 9).

Пример 3. (НЭтил-2- етил-4.5.6,7-тет0 рагидротиено- 2,3-с пиридин.

2,5 г (13 ммоль) гидрохлорида 2-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено- 2.3-с пиридина растворяют в 100 мл безводного диметил- формамида. добавляют 2.8 г (18 ммоль)

5 этилйодида. 1.2 г йодида калия и 4.2 г карбоната натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°С. затем сгущают, поглощают в воде и дихлорметане, водную фазу подщелачивают и перерабатывают известными приемами. Полученный при этом остаток подвергают хроматографии на

силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и метанола (97 3) Выделенное основание переводят в гидрохлорид, перекристаллизуемый из этанола Выход 1 2 г (13%) с т пл. 210-211°С

Пример 4 2-Хлор-6-метил-4 567- тетрагидротиено- 2,3-с пиридин

2.7 г (14 ммоль) гидрохлорида 6 метип- 4.5 6 7-тетрагидротие1 о|2,3-с|пиридина растворяют в 90 мл ледяной уксусной кислоты и при 15°С каплями добавляют 2,2 г (16 ммоль) сульфурилхлорида, затем перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, подают на лед, подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном Полученный из органической фазы путем сушки и сгущения сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и метанола Единые фракции сгущают и переводят в гидрохлорид. Выход 0,5 г. т пл 247-248°С (этанол).

Рассчитано,%: С 42,87; Н 4,95; N 6,25, 0131,63; S 14,31.

CsHioCINS x HCI(224.15)

Найдено, %: С 42,65; Н 4,95 N 6,07, CI 31,27; S 14,38.

Пример 5 Йодид 2-метил-С 6-N.N ди метил-4,5,6 7-тетрагидро-(2 3-с пиридиния

0.5 г (2,7 ммоль) 2,6-диметил-4 5,6 7-тет- рагидрофуро- 2,3-с пиридина растворяют в 10 мл этанола и смешивают с 0 72 г метилй- одида После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре выпавшие кристаллы отсасывают и перекристаллизовы- вают из этанола. Выход 0,Ь2 г.тпл 190-193°С

Рассчитано, %. С 40,97, Н 5 50 N4,78 I 43,29

СюНтзМО (293,15)

Найдено,% С 41,00, Н 5 57 N 4 95 I 43,04

Пример 6. Йодид-2-метил-6 6-N N- диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-е пи- ридиния

Аналогично примеру 52,7 моль 2,6-ди- метил-4,5,6,7-тетрагидро i иено- 2 3-е пиридина, растворенного в 10 мл этанола, смешивают с 0,8 г метилйодида После обработки получают соответствующую четвертичную аммониевую соль в качестве белых кристаллов с т.пл 160 161°С

Пример 7. Гидрохлорид 2-ацетил-б- метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-cj пиридина.

3,2 г (21 ммоль) 6-метил-4 5 6,7-тетрэ- гидротиено-(2,3-с пиридинэ растворяют в 10 мл дихлорэтана и смешивают с 3 3 г трех- хпористого алюминия. К смеси каплями добавляют 1,7 г ацетилхлорида,растворенного в 20 мл дихлорэтана, и перемеривают в течение 16 ч Затем реакционную смесь подают на лед подщелачивают и основание

экстрагируют дихлорметаном

После обычной переработки путем хроматографии последующего перевода в гидрохлорид и перекристаллизации из этанола получают 0,5 г приведенного соединения с

0 тпл 256 257°С

Пример 8 2-бром-6-метил-4 5 6,7-тет- ра гид рот иен ,3-е пиридин

К раствору 3,0 i (0016 моль) 6-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-е пиридина в

5 65 мл воды добавляют каплями при 0°С раствор 4,6 г (0,038 моль) бромида калия и 2,4 г (0,017 моль) брома в 30 мл воды, затем дополнительно перемешивают в течение 3 ч при 10-15°С и полученные кристаллы филь0 труют ледяной водой Эти кристаллы поглощают в разбавленном растворе гидроокиси аммония и экстрагируют дихлорметаном После обычной переработки остаток органической фазы растворяют в 20 мл метанола

5 и подкисляют 2н этанольной соляной кислотой Получают 1,7 г (40% теории) гидро хлорида приведенного соединения в виде бесцветных кристаллов с т пл 260-261°С Пример 9 3-Бром-2,6-диметил0 4,5 6 7-тетрагидротиено{2 3-с пиридин

Аналогично примеру 8 путем бромиро- вания 2 6-диметил-4 5.6,7-тетрагидротиено- Ј 3-е пиридина получают приведенное соединение в качестве светло-желтого кристал5 лического гидрохлорида с т пл 300-302°С Выход 49%

Аналогично примерам 1-9 получают соединения общей формулы (I) сведенные в габл 1

0Биологически опыты

IПроводят опыты по изучению связывания рецепторов в мускариновохоли- нергетичесчих системах трех субтипов 8 соответствии с известными данными

5Результаты опытов сведены в табл 2

В качестве эталона сравнения используют известный сложный метиловый эфир 1-метил-1 2.5,6-тетра гидро никотиновой кислоты (ареколин), обладающий холиноми0 метической активностью

IIПроводят опыты по изучению степени вытеснения мускаринового агониста из его места связывания в соответствии с данными в литературе (Клосс А идр Наунин Шми5 дебер С Арх Pharmacol 1987 с 335, 372-377).

Результаты опыта сведены в табл 3 Сравнение данных табл 2 и 3 свидетельствует о том, что новые соединения проявляют лучшую биологическую активность по сравнению с известным

Новые соединения общей формулы (I) относятся к категории среднетоксичных веществ.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные пиридина общей формулы (I), обладающие хо- линомиметической активностью, более высокой по сравнению с известным препаратом ареколином.

Формула изобретения

Способ получения производных тетра- гидро(фуро- или тиено)-(2,3-е пиридина общей формулы (I) R Н

,

RI

vvН

з

где RI - водород, хлор, бром, Си-Сд-алкил. ацетил;

Ra - водород, бром или С1-С4-алкил;

Ra - водород или Сч-Сч-алкил;

RA - водород или Ci-Ci-алкил;

X - кислород или сера, или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, отличающий- с я тем, что соединение общей формулы (II)

Н

где RI-RI и X имеют указанные значения, подвергают восстановлению с последующим, если необходимо, алкилироьанием полученного соединения, где Ra водород, или ацилированием полученного соединения, где RI - водород, или галогенировани- ем полученного соединения, где RI или Ra - водород, и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или в виде четвертичной соли с метилйодидом.

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуро- или тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H). где Ri-H, CI, Вг, С1-С4-алкил, ацетил; R2-H или Ci-Ci-алкил; Кз и RA - Н или С1-С 1-ал- кил; Х-0 или S. или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, которые обладают холиномиметической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соединения Ф-льц X-C(RihC((HhN(R3)). где и X указано выше, с последующим, если необходимо, алкилированием полученного соединения, где Ra-H, или ацилирова- нием полученного соединения, где Ri-H, или галогенированием полученного соединения, где RI или . и выделением целевых продуктов. 3 табл. ел С

25

Таблица 2

Продолжение табл.2

Таблица 3