Способ получения 5- п-/ -/6метоксипиридазинил-3/ -сульфонамидо/ фенилазо -салициловой кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D237/18 

ВзаимоцейстБИо осуществляют следующим образом. К п -аминобензолсульфонамвду ( II ) в концентрированной соляной кислоте постепенно прибавляют раствор нитрита натрия, затем к щелочному раствору салициловой кислоты прибавляют соли диавопия.

Однако этим способом невозможно получить азобензолсульфамиды салициловой кислоты, замешенной гетероциклическим остатком при амидном азоте, в достаточно чисто вице, необходимом для медицинского применения.

Этот способ непригоден для получения салазопиридазина.

Проведение диазотирования в указанных условиях, т. 8. постепенное прибавление раствора нитрита натрия к хлоргиирату сульфамидного препарата, находящемуся в избытке соляно кислоты, не дает удовлетворительных результатов исз-за того, что как исходный сульфапирддазин и его хлоргидрат, так и соль циазония плохо растворимы в воде. При проведении циазотирования в больших объемах соляной- кислоты (например, в 55 объемах 1,5%-ной соляной кислоты) удается добиться растворения реакционных веществ, но в разбавленной кислоте соль циазония быстро разлагает ся, что приводит к снижению выхода и загрязнению салазопиридазина продуктами побочных реакций.

Во второй стадии способа - азосочетании, осуществляемом постепенным прибавлением диазониевой соли к щелочному раствору динатриэвой соли салициловой кислоты, вследствие плохой растворимости диазониевой соли сульфапирдцазина ее нужно дозировать в виде суспензии, что технолопгчески неудобно. Соль диазония, находящаяся в твердой фазе , не успевает полностью реагировать в нужном направлении, в результате чего полученный салазопиридин содержит существенное количество примесей, образовавщихся на стадии азосочтания, в дополнение к примесям со стации диазотирования.

Цель изобретения - повыщение выхода и качества целевого продукта.

Эта цель достигается тем, что диазотирэвание натриеьой соли сульфапиридазина ни тритом натрия осуществляют прибавлением водного раствора натриевой соли сульфапиридазнна и нитрита натрия к соляной кислоте и азосочетание образуюш.ейся диазониевой сли сульфапиридазпна с салиштовой кислотой осуществляют прибавлением раствора ди- натриевой соли салициловой кислоты к суспензии диазониевой соли сульфапиридазина.

Натриевую соль сульфапиридазина (которая хорошо растворима в воде) и нитрит

натрия берут в эквимолярных количествах. Концентрация соляной кислоты предпочтительно составляет 13%.

Во избежание протекания прбочных процессов прибавление раствора динатриевой соли салициловой кислоты к суспензии диазониевой соли сульфапирицазина проводят в один прием. Для того чтобы избежать нежелательного нагрева реакционной массы, предварительно охлаждают суспензию соли диазония и раствор динатриевой/соли салициловой кислоты до минус . На 1 моль сульфапирицазина берут 2 моля салициловой кислоты и 7,5 моля едкого натра, концентрация которого составляет 19%. Уменьшение количества салициловой кислоты и едкого натра ухудщает качество и выход салазопиридазина. После выдержки реакционной массы в течение1 час подкислением соляной кислотой до рН 5 выделяют технический салазопиридазин, который затем очищают переосаждением (растворением в 2%-ном бикарбонате натрия и осаждением соляной кислотой). Способ позволяет получать препарат хорощего качества (т. пл. 2О5-2О7°С), содержание основного вещества 98-99% с высоким выходом - 85%.

П р и м е р. К раствору 62 г98%-ног (1,5 г моля) чистого едкого натра в 1,37 г воды при 2О-25°С прибавляют .421 г (1,5 г моля) фармакопейного сульфапиридазина, перемешивают до полного растворения и прибавляют 1О8 г 96,6%ного (1,51 г-моля) азотистокислого натрия. К охлажценной до 0°С разбавленной соляной кислоте, приготовленной из 1,5 л воды и 0,72 л-концентрированной соляной кислоты, в течение 20-30 мин при Q-5°C прибавл5пот раствор натриевой соли сульфапиридазина и азотистокислого натрия. Реакция диазотирования проходит быстро, из раствора выпадает ярко-желтый осадок диазониевой соли сульфапиридазина. После проведения выдержки при О-5°С в течение 1 час проводят определение конца диазотирования (проба с йадкрахмальной бумажкой) и понижают температуру реакционной массы до 6-8°С ниже нуля. Затем к охлажденной суспензии диазониевой соли сульфацирицазина при перемешивании быстро приливают охлажденный до 6-10°С ниже нуля раствор динатриевой соли салициловой кислоты, приготовленной из 415 г (3 г моля) салициловой кислоты, 46О г 98%-ного (11,27 г-моля) едкого натра и 1,95 л воды. Температура реакционной массы поднимается до 5-7°С, затем ее понижают до . Далее выдерживают реакционную массу при до окончания реакции азосочетания, которое устанавливают по пробе с Аш-кислотой. По окончании реакции азосочетания массу разбавляют 21 л воды и при 5-10°С прибавляют 18%-ную соляную кислоту до рН 4,5-5 (расхоауется около 610 мл). Осадок технического салазопирццазина отфильтровывают, отжимают на фильтре и при 35-4О°С растворяют растворе 510 г 99%-ного (6 г,молей)

бикарбоната натрия в 25 л воды, прибавляют во г осветляющего угля и фильтруют. Ks,фильтpaтy при 10-15°С прибавляют (1,4 л), выделившийся осадок промывают водой и сушат при 7О°С. Получают 548 г (85%) салазопириаазина - порошка оранжевого цвета с содержанием 98-99% т. пл. 2О5-2О7°С.

Формула изобретения Способ получения 5-/П- fj -(6-метоксипирицазинил-3)-сульфонамидо -фенилазоЯ-салициловой кислоты формулы

,соон

If-N

CHj-o- y-i4Hj,-soj-/ (yoH

н-а основе динатриевой соли салициловой кислоты с применением процесса диазотирования и азосочетания, отличаюш ий с я тем, что, с целью повышения выхоца и качества целевого продукта, циазотированию подвергают натриевую соль сульфапиридазина путем прибавления водного раствора натриевой соли сульфапиридази на и нитрита натрия k соляной кислоте и образующуюся диазониевую соль сульфайирццазина подвергают азосочетанию прибавлением к- его охлаж;ценной суспензии охлажценного раствора динатриевой соли

салициловой кислоты в растворе едкого натра.