1
Изобретение относится к способу получения трет алкилоксикарбоншщидразидов - соединений, имеющих практическое значение для производства защищенных аминокислот, .используе «ах в синтезе пептидов.
Известен способ получения третбутилокарбонилгидразида,путем гидразинолиза нитрофенилового эфира угольной кислоты, выход целевого продукта .
В извеетвой синтезе используется в качестве исходных сйеДинений ;такие опасные и вредные вещества как фосген и металлический натрий н калий, что существенным образом усложняет технологическое оформление процесса. Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.
С целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса в предлагаемом способе трет-алкил-карбамат подвергают нитрованию нитратом меди в уксусном ангидриде с последующей обработкой полученного при зтом трет-апкил-Мнитрокарбамата гидразингидратом, отделением избытка гндраэингидрата от целевого продукта борной кислотой и
выделением целевого продукта извест«шми приемами.
npeдлaгae Я:lй способ разработан в , двух вариантах А и Б). Вариант А имеет более простой процесс и дает более высокий выход. Вариант Б дает такой же выход, как и известный спо,соб, однако имеет перед последним то {преимущество, что в нем не применяетЬя металлический натрий и эфир.
По варианту А нитрование трет-алкилкарб 1мата (I) проводят в присутствии ацетата двухвалентной ртути. При этом образовавшийся трет-алкил- Nнитрокарбамат переходит в нерастворимую ртутную соль (П). Последнюю обработкой сероводородом переводят в свободный трет-алкил N -нитрокарбамат 1111). Реакция с гидразингидратом t 111) Дает 4рет-ал(илоксикарбонилгидразид (IV},: ШаМ еляемый экстрагированием хлористым Метиленом с последующей обработкой экстракта борной кислотой и безводньв4 сульфатом магния (для удаления следов гидразингидрата и воХВл}. Общий выход трет-бутилоксикарбонилгидр.аэида, полученного по |варивнту А - 55% в расчете на трет-бутанол}. По варианту Б нитрование проводят без добавки ацетата ртути. После реа ции смесь обрабатчлвают водой для гид лиза уксусного ангидрида, подкисляют бисульфатом калия, трет-алкил-N -нит карбамат ( III) извлекают хлористым м тиленом, экстракт промывают водой, с шат безводным сульфатом магния, филь руют. Через фильтрат пропускают стру аммиака. Образуется осадок, состоящий из а1-1мониевой соли трет-алкилN-нитрокарбамата (V) и ацетата аммония. Эту смесь обрабатывают гидразингидратом. При этом образуется трет-алкилоксикарбонилгидразид (IV) который выделяют такой же обработкой, как в случае варианта А (см. выше) . Полученньй продукт очищают вакуумной перегонкой. Выход получен ного по варианту Б трет-бутилоксика бонилкидразида 30% .( в расчете на трет-бутанол). Трет-бутил- N-нитрокарбамат (ТПа) а также его соли не описаны в литературе. Их строение доказано элементарным анализом, а также данными ИК, УФ, и ЯМР спектров. БОК-гидразид, полученньй описываемым методом идентифицирован сравнением с БОК-гид разидом, полученным ранее описанным методом, по ИК спектрам, а также отсутствием депрессии точки плавления смешанной пробы. Пример. Синтез трет-бутилоксикарбонилгидразида (БОК гидразида) . Вариант А. Ртутная соль трет-бутил- М-нитрокарбамата ( II а ) . В 2,5л колбу вводят 800 мл уксусного ангидрида, 117,1 г (1,0 моль трет-бутилкарбамата и 171,5 г (0,5 мрля) ацетата двухвалентной ртути, охлаждают,до и засыпают 300 г мелкорастертого нитрата меди Си () . Перемешивают 2 ч, л поддерживая температуру смеси +8 - + 13С погружением колбы в баню со льдом (происходит экзотермическая реакция). Затем реакционную смесь вы ливают в 1 л воды со льдом, фильтрую через нутч-фильтр, осадок на фильтре промывают водой, подкисленной уксусной кислотой, а затем спиртом и эфиром. Получают более мелкокристалличе кое вещество, готовое к дальнейшему синтезу. Выход 212 г (81%). Аналитическ-ий препарат получают осаждением из аммониевой соли третбутил-N-нитрокарбамата ( Va , см. ниже) ацетатом ртути, т. разл. 172°С Найдено, %: N10,62; С 23,07; Н 3,54. , С, Вычислено, %: N10,71; С 22,97; Н 3,47. ИКС ( в нуйоле) : 3030, 3006, 2950, 1736 СИ . трет-Бутил-N-нитрокарбамат ( III а ) 52,3 г (0,1 моля) ртутной соли tnpem-бутил - N -нитрокарбамата ( II а ) суспендируют в 300 мл ацето на, охлаждают до -20с и, перемешивая и защищая от влаги, пропускают струю осушенного хлористым кальцием сероводорода, пока смесь становится совершенно черной и еще некоторое время (смесь должна иметь сильный запах сероводорода). Фильтруют через плотный стеклянный фильтр, осадок на фильтре промывают ацетоном. Фильтрат упа.ривают на роторном испарителе при комнатной температуре, пока остаток закристаллизовывается. Кристаллы сушат в чашке Петри на воздухе при комнатной температуре. Выход бесцветных кристаллов 28,6 г (88%), т.пл. 59С. трет-Бутил-N-нитрокарбамат. .весьма растворим в спирте, эфире, не растворим в петролейном эфире. В воде растворимость ограничена, раствор имеет кислую реакцию и при нагревании быстро разлагается с выделением газа. Для аналитических целей кристаллизуют из диэТилового эфира - петролейного эфира. Т.пл. перёкристаллизованного вещества 60°С. Найдено, %: К 17,04; С 36,61; вычислено, %;Nl7,28; С 37,04 П 6,22. ИКС (в нуйоле): 3460, 3228, 3107, 1758, 1615 см . ЯМР (в дейтерохлороформе) : 2,7Т синглет. -ОН), 8,46 г{синглет, - С (СНз), Уфе (в воде): 212 нм ( ); 262 нм (g 6000); в 0,01 н NaOH262 нм ( 8600). рК 4,2 (в воде при , определено потенциометрически). Для доказательства строения третбутил-N -нитрокарбамата (llla) синтезируется его чистая-аммониевая соль (ее получают пропусканием сухого аммиака в эфирный pacTBOplIIa) . Это , бесцветные кристаллы,. разл. 130 С, легко растворимые в воде. Найдено, %: N23,34; С 33,96; Н 7,56. CsH,,N,04. Вычислено, %: N23,45; С 33,52; Н 7,31., ИКС (в нуйоле): 3275, 3060, 2985, 2945, 1685 CM- . ЯМР (в BjO ); 8,54 Г синглет С(СНз), рет-Бутилоксикарбонилгидразид (IVа ) , 30 мл гидразингидрата (0,6моля) охлаждают до -20 С, вводят 32,4 (0,2 моля) трет-буТил- N -нитрокарбамата., перемешивают до полного растворения и оставляют на 6 ч или на 10-15 ч. Происходит выделение пузырьков газа и постепенное расслоение жидкости. Затем реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом ( мл). В экстракт вводят борную кислоту и бе водный сульфат, магния (около 30 г к дого) и перемешивают 10 мин, фильтру через складчатый фильтр, осадок на фильтре промывают ПО мл хлористого метилена. Фильтрат упаривают на рот ном испарителе при комнатной тегшер туре. Образовавшееся масло через не торое время закристаллизовывается, при введении кристаллика БОК-гидразида кристаллизация происходит немедленно. Т. пл. 38-39°С. Выход 22,8 г (86%) . Для аналитических целей кристаллизуют из петролейного эЛира. Найдено, %: N21,47; С 45,06; Н 9,31. C,H,N,0 Вычислено, %: N,21,20; С 45,44; Н 9,15. ИКС (в нуйоле) : 3343, ,2991, 2948, 1700, 1632 см-. Вариант Б. A Iмoниeвaя соль тгрет-бутил- N нитрокарбамата ( Va ) . 5,54 г (0,05 моля) трет-бутилкар бамата ( Yd ) растворяют в -40 tjui уксусного ангидрида, охлаждают до 0°С и вводят 1Ь г мелкорастертого нитра та меди Со (N0.)., . Перемешивают 6 ч, поддерживая температуру смеси О - (погружением в баню льдом). Затем приливают 50 мл воды со льдом и перемершвают еще 2 ч. Приливают еще 10 мл насыщенного рас вора бисульфата калия. При этом выделяется осадок кристаллогидрата сернокислой меди, который отфильтро вывают . Фильтрат экстрагируют хлори
Схема синтеза.
ОСи(КОз)2-ЗН20Q
OCNH, (СНз СО), 0; Нд (ОСОСН,) . („,.,.0 гI
R-OCNHNH; Ж
О 1 Си Шз)г ЗПгОЛСИзСОг 0;
II
-OCNHz
ZHjO; IKHSO ; 4.NH3
1
zie Е-гпрет а/гки/}-;
Зля (I-I)i а-(СИз)зСВариант А
п
-HgS
HzS О
КгНц-НгО
ROC-N NtJe
-KaOi-HzO Ш Вариант В
е/О
NH
0
Y NzlU ИгО
-NHj -NzO -HjO
R-OCN INll2 IE тым метиленом ( мл), объединенные экстракты промывают 30 мл воды и сушат безводным сульЛатом магния. Температура растворов во время всей обработки не должна превышать +5°С. После осушки через фильтрат про-. пускают струю сухого aMfmaKa до щелочной реакции раствора и появления белого осадка. Осадок употребляют в дaльнeйI Jeм синтезе. Вес осадка 14,5 г с содержанием аммониевой соли трет-бутил- N -нитрокарбс1мата (Va ) 4,5 г (определено осаждением ацетатом ртути). Выход 50% от теоретического. ЯМР ( в BjO ) : 8,54t синглет, -С( Получение трет-бутилоксикарбонилгидразида (IV а ). 14,5 г осадка, содержащего 4,5 г (0,025 моля) аммониевой соли третбутил- N-нитрокарбамата, при перемешивании растворяют в 15 мл Тгидразингидрата и выдержаивают 10-12 ч. Добавляют 10 мл воды для растворения осадка (уксуснокислый гидразин) и экстрагируют хлористым метиленом ( мл). Экстракты обрабатывают борной кислотой и безводным сульфатом магния (3 г каждого) , (Фильтруют и фильтрат упаривают на роторном испарителе при комнатной температуре. Получают масло, которое закристаллизовывается в кристаллическую массу, имеющую запах af «iaKa. Т. пл. , После перегонки в вакууме (70-72°/ , 3,5 мм. рт. ст.) получают кристаллическую массу, т. пл. 38-40 С. Вьдход 2,15 г (65%) . ИКС (в нуйоле): 3343, 2991, 2948, 1700, 1632 см. Сходным образом получают и другие трет-алкилоксикарбонилгидразиды.
Формула изобретения
Способ получения трет-алкилоксиКарвонилгидраэидов, о т л и ч а юП и и с я тем, что,,с целью повышения выхода целевого продукта i упрощения технологического процесса, трет-алкмлкарОамат подвергают нитрованию нитратом меди в уксусном ангидо иде с последующей обработкой полученного при этом трет-алкил-Nнитрокарбамата гидраэингидратом, отделением избытка гидраэйнгидрата от целевого продукта борной кислотой и выделением целевого продукта известными приемеи и.
