Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно 6-амино-спиро пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоновых 5 кислот или их сложных бензиловых эфиров, которые могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных веществ.
Известен способ получения биологи-JQ чески активных 6-амино-2 3 ,5 ,6 тетрагйдроспиро пенам-2, 4 (тио ) пира1 3-карбонов.ых кислот или их сложных бензи.повых эфиров, заключающий- . ся в том, что трет-бутил-2-формил-2фталимидоацетат вводят во взаимодействие с о1-амино-4-мёркапто-2,3,5,6- , тетрагидро-4Н-(тио ) пиран 4-уксуснрй кислотой в водно-спиртовом растворе, в присутствии ацетата натрия при 50-. 20 75С, полученный i--изомер трет-бутил4-карбокси-сЛ-фталимидо-1,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа )-3-азаспиро .53декан-2ацетата переводят в бензиловый эфир по свободной карбоксигруппе взаимо- 25 действием с бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, который затем вводят во взаимодействие при юнижениой температуре с гидразином, ЗО
растворенным в диметилформамиде, полученный продукт подкисляют солянбй кислотой, обращующийся гидрохлорид трет-бутилс{г-с1мино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиэ(или 8-окса-1-тиа )-3азаспиро 4. 5 декан-2-ацетата подвер-. гают гидролизу газообразным хлористым водородом в нитрометане при температуре не выше О С с расщеплением трет-бутилового сложного эфира до свободной кислоты. Образующийся продукт вводят во взаимодействие с д рифенилметилхлоридом в-хлористом метилене или хлороформе в-присутствии акцептора кислоты при температуре от ,-2р до .Полученную 4-бензилоксикарбонил-о трифенилметиламино-Т78дитиа(или 8-окса-1-тиа )-3-азаспиро 4.5 декан-2-уксусную кислоту подвергают циклизации обработкой карбодиимидом в растворителе, выбираемом из хлористого метилена, нитрометана и хлороформа, при 20-40 С. Подученный бензил- б-трифенипметиламино-2,3 ,5, 6-тетрагидроспиро пенам-2 ,4 - 4Hj (тио )пиран)-3-карбсксилат обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне. Полученный п-толуолсульфонат бензил 6-амино-2,З,5,б-тетрагицроспиро| пенам-2,4 (тио ) пиран}-3-карбоксилата подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде над катализатором на основе палладия под давлением водорода 2-4 кг/см и вьщеляют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты или ее бензилового эфира 1.
Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм и усиление бактерицидного действия антибиотиков пенициллинового ряда.
Цель достигается способом получения б-амино-спиро пенам-2,4 -пиперидин -3-карбонових кислот или их сложных бензиловых эфиров формулы
()
-R,
iCOOR
где RJ - атом водорода или бензил; R - метил, фенил или бензил,
заключающийся в том, что трет-бутил2-формил-2-фтали и1идоацетат формулы
(п)
вводят во взаимодействие с альфа-амино-4-меркапто4-пиперидин-уксуснойкислотой формулы
или бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения реакционной сме си, полученный трет,-бутил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3,8-диазоаспиро 4.53декан-2-ацетат формулы
Ог-
Л S( -яrrVcHI/ с
i
С с
К //
о о O-tert.
где R,2 имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с гидразином в диметилформамиде или диоксане при 0-20°С, полученный трет-бутилаль фа-амн но-4-бен зилокси карбонил-1тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетат формулы
нV-CH
I с
VI I
о o-tert. н
0-СЯ.
где R имеет указанные значения, обрабатывают газообразным хлористым водородом в нитрометане при О-2О С, полученный дигидрохлорид альфа-амино35 4-бензилоксикарбонил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-уксусной кислоты формулы
(Ш)
N«2
где R. имеет указанные значения, (в водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия при 50-75с, полученный гамма-изомер трет-бутил-4карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспиро 4. 5J декан-2-ацетата формулы
Г
IV
где R2 имеет указанные значения,
;эпимеризуют в альфа-изомер путем нагревания в пиридине или диэтиламине при температуре кипения растворителя полученный альфа-изомер вводят во взаимодействие с диазофенилметаном
V S-C -Вг
jN
2асе Ья-С
А
-сн I
МП н ( о
о ои
где R имеет указанные значения, в дихлорметановом или хлороформном растворе вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в присутствии 50 акцептора кислоты температуре от -20 до , полученную 4-бензилоксикарбонил-альфа-три фенилглетиламино- тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан- -уксусную кислоту форглулы
ГЛ
с,я,),с-лгн Kg-с к-а.
с v
I/ си-с.
I;
VHi / ic o о он (
о-СИ.
где R имеет указанные значения, подвергают циклизации обработкой карбо65 дииглидом в среде по крайней мере одHOTo раствори 1еля , Bu6npaef oio m хлороформа, дихлорМетана и нитроме тана, при 20-50 С, полученной бензи б-трифеннлмотнла№1Носпиро пенам-2, ПИПepHj н - 3-клрбоксилат формулы Я и fl у I I .S. / (cr,Hp, (r j H-c-c -ЯClT/V-CH,-V где RI имеет указанные значения, обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне и в случае необходимости для получения соединения формулы J в которой R - .атом водорода, получ ный ди-п-толуолсульфонат бензил-бамино-спиро пенам-2,4 -пиперидинЗкарбоксилата формулы f г- ЩП-С-С с N-Ry-2f,-TS 2 , , , 2 Р --СН о где R имеет указанные значения P-TS п-толуолсульфокислота, подвергают гидрогенолизу в спиртов среде с помощью паллариевого катал затора под давлением водорода 2 4 кг/см и отделяют целевой продук в виде свободной кислоты или ее сл ного бензилового эфира. Получение исходных альфа-аминомеркапто-1-К2 -4-пиперидинуксусныхкислот формулы III. 1 стадия. 1а. Этил-лльфа-формамидо-1-мети пиперидин- i ацетат. В суспензию 24,35 г гидрида нат рия в 635 МП сухого тетрагидрофура (примерно 50% ) вводят при интенсив ном перемешивании и комнатной температуре раствор 57,4 г (0,51 моль этил-2-изоцианацетата и 57,4 г (0,51 моль) 1-метил-4-пиперидона в 380 МП тетрагидрофурана. Перемеши вание реакционной смеси гродолжается в течение 3 ч, после чего реакционную смесь оставляют на ночь. По ле выпаривания избытка растворителя в вакууме остаток осторожно обраба тывают раствором 76 г ледяной уксу ной кислоты в 634 мл воды. После разложения реакционную смесь подщел чивают карбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. После выпаривания растворителя получают 53,5 г этил-л.льфа-формамидо-1-1-метилпипери дин-Д --ацетата. Выход 46,6%; т.пл. 116-117°С (этилацетат ). Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния: одно пятно. Элементный анализ для .. (молекулярный вес 226,281 ): Вычислено,%: N 12,38. Найдено, %: N 12,31. |б) Этил-1-бензил-альфа-формамидо- пиперидин-Д ацетат. Получают аналогично примеру I а за исключением того, что вместо 1метил-4-пиперидона используется соответствующее количество 1-бензил-4пиперидона, а вместо дихлорметана используется бензол. Выход 60%. Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния: одно пятно. Элементный анализ для С (молекулярный вес 302,379 ); Вычислено,%: С 67,77;Н 7,33jN 9,26. Найдено,%: С 6б,77;Н 7,29;N 8,94. I в ) Этил-альфа-формамидо-1-фенилпиперидин- д -ацетат. Получают аналогично примеру 1 а, только вместо 1-метил-4-пиперидона используется соответствующее количество 1-фенил-4-пиперидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего выдерживают при 40-45С, вслед за чем ее перемешивают в течение 3 ч при обычной температуре , и в конце концов выдерживают в течение ночи. Выход 59%; т.пл. 135-13б с: (этИлап.етат ). Элементный анализ для С .. (молекулярный вес 288,34): Вычислено,%: С 66,64;Н 6,99;N9, 72. Найдено,: С 67,89;Н 6,87;N9,75. I I стадия, 11а) Этлл-З-метил-1-тиа-З,8-ди- i азаспиро 4. - 2-ен-4-карбоксилат. К раствору 56,6 г (0,25 моль) этилал ьфа-формамидо-1-метилпиперидин-Дацетата в 265 мл ацетонитрила добавляют сразу 11,1 г пятисернистого фосфора. После нагревания реакционной смеси -с обратным холодильником в течение. 1,5- ч ее охлаокдают и фильтруют, после чего выпаривают фильтрат, извлекают остаток 500 мл бензола, фильтруют реакционную смесь, вновь выпаривают досуха и дважды разгоняют получая в результате зтнл-8-метил-1тиа-3,8-диазаспиро 4.5}дек-2-ен-4карбоксилата с выходом 40%,т.пл. 115116°С при 0,001 мм рт.ст. . ИК-спектр (пленка ): 1750 см (сложный эфир ). Элементный анализ дпя (молекулярный вес 242,326): Вычислено,%:С 54,52; Н 7,49 ; Ч 11,56; S 13,23. Найдено, %: С 54,36; И 7,3-7} N 11,53; S 12,97. Мб. Этил-8-бенэил-1-тиа-3,8-диазаспиро Г4.5 дек-2-ен-4-карбоксилат. Получают согласно способу, который описан в разделе I б, однако,йсходя из этил-1-бензил- 1льфа-формам допиперидин- д -ацетата. Нагреваю ра-створ этого продукта до введения пятисернистого фосфора, причем реа ционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение только 45 мин. Остаток пропускают через колонку с Киэельгелем Мерк-бО, используя в качестве элюента хлороформ, получая при этом этил-8-бензил-1-тиа-3,8-ди азаспироС4.5 дек-2-ен-4-карбоксилат с выходом 33%,т.пл. бТ-бб С., ИК-спектр (КВ ) : 1.742 см (сложный эфир ). Масс-спектр: М м/е 318. Элементный анализ для С- . (молекулярный вес 318.445 ): Вычислено,%: С 64,12; Н 8,96; N 8,80; S 10,07. Найдено, %: С 65,78; Н 7,14; N. 8,54; S 9,52. 11в. Этил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 дек-2-ен-4-карбоксилат К раствору 144 .г (0,5 моль) этил альфа-формамидо-1-фенил-пиперидинД -ацетата в 600 г/ш ацетонитрила, нагретому до 60-65°С, добавляют в атмосфере азота срезу 22,3 г пятисернистого фосфора (0,10 моль). Реакционную смесь нагревают при кипеНИИ с обратным холодильником в тече ние 90 мин, добавляют еще 11 г пяти сернистого фосфора и продолжают нагревание с обратным холодильником еще в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают почти досуха, остаток извлекают 1 л бенэо ла, декантируют и вновь экстрагирую двумя порциягии по 500 мп бензола. оекзольные фазы объединяют и выпаривают досуха, получая 111 г этил 8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 дек-2-ен-4-карбоксилата с неочищенном виде, который используется непосредственно на стадии Ilia без до полнительной очистки. Масс-спектр: М м/е 304. III стадия. Ilia. Альфа-амино-4-меркапто-1метил-4-пиперидинуксусная кислота(д хлоргидрат ). Раствор 113 г (0,466 моль ) этил8-метил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4. 2-ен-4-карбоксилата в 5 л примерно 6 Н. соляной кислоты нагревают при кипении с обратным холодилы.иком в течение 4 ч, обесцвечивают раствор активированным углем и выпаривают досуха. Остатки воды удаляют путем обработки бензолом и изопропанолом. Остаток растворяют в 1,5 л этиловог спирта, концентрируют раствор до объема примерно 400 мл и оставляют кристаллизоваться, получая 104,7 г дихлоргидрата альфа-г1МИНо-4-меркапт 1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты с выходом 81%, т.пл. 201-202 0 (с разложением). ИК-спектр (КВГ): 1730 си (карбонил ). С водным раствором Fe .С 1 j дает темно-синюю окраску. Элементный анализ для С„ Н 2HCI (молекулярный вес аг/мнокислоты 204,298; 4- 2 HCI 277,288): Вычислено, %: С 34,66; Н 6,54; N 10,11; с 25,58. Найдено,%: С 34,38; Н 6,63; N 10,14; С1 25,97. I I 1.6. Альфа-амино-1-бензил-4меркапто-4-пиперидиНуксусная кислота (дихлоргидрат )/ Способ.получения соответствует случаю ( 1а. При этом исходят из этил-8-бензил-1-тиа-3,8-диазаспиро .5 дек-2-ен-4-карбоксилата. Полученный продукт растирают с изопропиловым спиртом и сушат. Выход 95%, т.пл. 172-174 С (содержит изопропиловый спирт). ИК-спектр (КВГ ) : 1730 см (карбок сил ) . Элементный анализ для Qjд Н ,j,S . 2HCI (молекулярный вес аминокислоты 280,396; + 2 НС) 353, 326); Вычислено,%: С 45,58; Н 6,28; N 7,93; С1 20,07; S 9,07. Найдено,%: С 46,18; Н 6,37; N 7,47; с 19,31; S 8,28. J I 1с. .Альфа-амино-4-меркапто-1фенил-4-пиперидинуксусная кислота (дихлоргидрат ). Нагревают с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч раствор 111 г этил-8-фенил-1-тиа-3,8-ди азаспиро| 4.53дек-2-ен-.4-карбоксилата, полученного согласно разделу I 16, в 4 л 6 и. соляной кислоты, : обесцвечивают полученный раствор активированным углем и выпаривают досуха. Остатки воды удаляют путем обработки в, 2 л бензола и 1 л изопропилового спирта. Остаток извлекают 1 л эфира, отфильтровывают кристаллы и сушат их, получая 109,2 г дихлоргидрата альфа-амино-4-меркапто1-фенил-4-пиперидинуксусной кислоты. Выход 64% (для последовательных стадий II IB и 11с), т.пл. 198-200 с (с разложением ).т ИК-спектр (КВС ) : 1725 см (СО ); 745 см (фенил ). Элементный анализ для ,2,5 2НС1 (молекулярный вес 339,29 ): Вычислено,%: С 46,02; Н 5,97; N 8,26;.С1 20,90. Найден р,%: С 43,6; Н 6,15; N 7,60; С1 20,63. Пример 1. Получение б-амлгюспиро jJneHaM-2, 4 -пиперилин -3-клрбоновых кислот.
Стадия 1.
1,1 трет-Вутил-4-кар6окси-8-метилальфа-фталимидо-1-ти а-3,8-диаз аспиро 4.5 декан-2-ацетат (гамма - изомер )
К раствору 166,9 г (0,57 моль) трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетата в 1150 мл этанола, предварительно нагретому до , добавляют раствор 160 г (0,57 моль) дихлоргидрата альфа-амино-4-меркапто-1метил-4-пиперидинуксусной кислоты и 235,6 г (1,73 моль) ацетата натрия (сокристаллизованного с тремя молекулами воды), растворенного в 1150 мл воды. Реакционную смесь перемеиивают в течение примерно 10 мин и оставляют стоять на 24 ч. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 223 з гамма-изомера третбутил-4-карбокси-8-метил-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8-диаз аспиро f4.5 декан-2-ацетата, выход 81%, т.пл, 276278е (с разложением). .
ИК-спектр (КВГ-) : 3290 см (NH ).
Элементный анализ для (молекулярный вес 475,575):
Вычислено,%: С 58,09; Н 6,15; N 8,84; S 6,74.
Найдено,%: С 58,19; Н 6,20; N 8,48; S 6,71.
1.2.трет-Бутил-8-бензил-4-карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-З,8диазаспиро 4 .5 Здекан-2-ацетат (галшаизомер ).
Способ получения аналогичен описанному в разделе 1.1, однако исходят из соответствующего количества дихлоргидрата альфа-амино-1-бензил4-меркапто-4-пиперидинуксусной кислоты. Выход составляет 72% (2 порции). Маточные воды из первой порции экстрагивают бензолом и. кристаллизуют остаток, образуняцийся после выпаривания из этилацетата, т.пл. 208-209 С° (с разложением).
ИК-спектр (КВг или СНС-1а,):3300 см(NH).
Элементный анализ для (молекулярный вес 551,673 )j:
Вычислено,%s С 63,12; Н 6,02; N 7,61; S 5,81.
Найдено,: С 60,92 Н 6,06; N 7,80; S 5,62.
1.3.трет-Бутил-4-карбокси-8фенил-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспиро 4,5 декан-ацетат (гаммаизомер ).
Данное соединение получают согласно способу, описанному в разделе 1.1, однако при этом исходят из соответствующего количества дихлоргидрата альфа-амино-1-феНил-4-меркапто-4-пиперидинуксусной кислоты.
Полученный продукт промывают последовательно водой, ледяным этанолом и эфиром, выход 68%, Т..ПЛ. 211-21зРс
ИК-спектр (КВГ ) : 3270 см-(МН); 1710 (карбок-сил ).
Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС )4Н(фталилЬ ные ) синглет 8,0 ппм,- 5Н(фенильные ) мультиплет 7,4-6,6 ппм; Н-альфа дублет 5,2 ппм; ЮН (пиперидиновые Н) мультиплет 1,5-4,0 ппм; 9Н (трет-бутильные) синглет 1,4 , Н-альфа и Н/i cnapewHtaef ,3 Гц.
Стадия 2.
2.1.трет-Бутил-4-карбокси-8-метил-альфа фталимидо-1-тиаЗ,8-диаэаспиро 4,5 декан-2-ацетат (альфа-изомер ). ,
В течение 24 ч на.гревают при кипении с о.братным холодильником 183,9 г (0,38 моль) гамма-изомера,
полученного согласно разделу 1.1,
в 920 мл пиридина. Полученный раствор фильтруют при нагревании, промывают осадок пиридином и затем этиловым эфиром, после чего сушат его. После
8 ч осушки в глубоком вакууме при 140С получают первую порцию 110 г (29,9%) альфа-изомера, имеющего т.пл. 278-280с (с разложением),
Пиридиновый фильтрат концентрируют таким образом, что остается примерно 5 МП пиридина на 1 г продукта, и повторяют те же .операции. После пяти последовательно повторяемых операций получают желаемый альфа-изомер
С ВЫХОДОМ 91,1%. .
ИН-спектр (КВг) : (NH ). Элементный анализ для ,0 S (молекулярный вес 475,575):
Вычислено,%: С 58,09; Н 6,15; N 8,84; S 6,74.
Найдено, %s С 57,28; Н 6,08; N 8,73; S в-,72.
2.2.трет-Бутил-8-бензил-4-карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-З,8диазаспиро 4.5 декан-2-ацетат (аль- .
фа-изомер ).
В течение ь ч нагревают с обратНЫ1.1 холодильником 123 г гамма-изомера, полученного согласно разделу 1.2, в 2 л дизтилакмна, послечего оставляют реакционную смесь стоять на ночь. Реакционную смесь затем фильтруют, промывают осадок небольшим количеством диэтиламина, после чего этиловым эфиром. Осадок сушат и получают 103,9 г желаемого альфаизомера, выход 84,5%, т.пл. 230232 С (с разложением).
ИК-спектр (КВГ):3348 см- (NH ). Спектр ЯМР (СОСЦ-ТМС) :Н дублет 4,2 ппм;спаренный с Н (амина), ,5 Гц (спаривание сопротивляется при обработке О 2.0).
Масс-спектр: М- м/е 551. Элементный анализ для (молекулярный вес 551,673): Вычислено,%: С 63,12; Н N 7,61.
Найдено,4: С 63,35; Н 6,99; N 7,83.
2.3.трет-Бутил-4-карбокси-8фенил-альфа-фталимидо-1-ти а-3,8-диП аспиро . 5 декан-2-ацетат ( альфаизомер ). 127 г (0,236 моль) гамма-изомера, полученного согласноразделу 1.3, нагревают в атмосфере азота при в течение 8 ч в 700 мл пи ридина. Полученный раствор оставляю стоять в течение 2 сут в холодильни ке, причем кристаллизуется альфаизомер. Его отфильтровывают, промывают несколькими порциями смеси л дяных ацетона с гексаном (2:8), после чего промьовают чистым гексаном. Таким способом получают 25 г ж лаемого альфа-изомера. Так же как описано в разделе 2.1 указанные операции могут повторятьс несколько раз с целью достижения бо лее высокого выхода альфа-изомера, т.пл. 229-230°С (с разложением).. ИК-спектр (КВГ):3325 (МН ). . Элементный анализ для (молекулярный вес 537,62): Вычислено,%: С 62,55; Н 5,81; N 7,82. Найдено, %: С 61,47; Н 5,72; N 7,б13. ; Стадия 3. 3.1. трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-8-метил-альфа-фталимидо-1тиа-3,8-диазаспиро 4.5)декан-2-ацетат. Суспензию 100 г (0,21 моль) альфа-изомера трет-бутил-4-карбокси-8метил-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 2.1, в 1,5 л хлороформа нагревают при кипении с обратным холодильником, пос ле чего медленно вводят npw тщатель ном перемешивании 0,41 М раствор диазофенилметана в хлороформе (примерно 40%-ный избыток для достижения практически полной этерификации ;После стояния реакционной смеси в те чение ночи избыток диазофенилметана разлагаЬт в результате добавления муравьиной кислоты и промывают полу ченный раствор водным насыщенным ра вором кислого карбоната натрия. Орг ническую фазу сушат над безводным сульфатом наптрия и затем выпаривают досуха. После кристаллизации из ацетонитрила получают 94,6 г третбутил-4-бензилоксикарбонил-8-метилальфа-фталимидо-1-тиа-3,8-диазаспир 4.5 декан-2-ацетата с выходом 79,6% т.пл. 173-175°С. ИК-спектр (КВГ ):3340 (NH ). Тонкослойная хроматография на окиси кремния: одно пятно. Спектр ЯМР ( ТМС):Н, дубле 3,72 ПШ1, спаренный с Н, (амина), ,3 Гц. Элементный анализ для Сх Hj (молекулярный вес 565,7); Вычислено, %: С 63,70; Н 6,31; N 7,43; S 5,67. Найдено.%i С 63,62; Н 6,31; N 7,43; S 5,70. 3.2. трет-Вутил-8-бенэил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3,8-диазаопиро 4.53декан-2-ацетат. Способ получения аналогичен описанному в разделе 3.1, однако при этом используют альфа-изомер третбутил-8-бензил.-4-карбокси-альфа-фтали лидo-l-тиo-3,8-диазаспиро 4 . 5Jдeкан-2-ацетат/ полученный согласно разделу 2.2. Выход 80%, т.пл. 193-193,5С (ацетонитрил ). Тонкослойная хроматография на окиси кремния: пятно. ИК-спектр (КВГ ):3345 (NH ). , Спектр ЯМР (CDCI - ТМС ):Н4 дублет 3,.78 ппм, спаренный с Нз, амина. 3 13;3 Гц; Лг-СГН, синглет 3,45 ппм. Элемеитный анализ дпя (молекулярный вес 641,798): Вычислено,%: С 67,37; Н 6,13; N 6,55. Найдено,%: С 66,86 ; Н 6,07; N 6,48. 3.3. трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-ал ьфа-фталимидо-1-ти а3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетат. К 24 г (0,0447 моль) альфа-изомера трет-бутил-4-карбокси-8-фенил-альфафталимидо-1-тиа-З,8-диазаспироП4.5J декан-2-ац.етата, полученного согласно разделу 2.3, имеющегося в виде раствора в 200 мл N ,N-димет1 лформамида, добавляют 17 г (0,10 моль) бромистого бензила, растворенного в 20 мл того же растворителя. Полученную р кционную смесь переметоивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в лед, экстрагируют тремя порциями по 500 мл этилацетата и промывают органическую фазу последовательно небольшим количеством воды, водным насыщенным раствором кислого карбоната натрия и вновь небольшим количеством воды. Сушат и,выпаривают досуха. После пе рекристаллизации из этилацетата получают. 18,8 г трет-бутил-4-бенэ«локсикарбомил-8-фенил-альфа-фталимидо-1тиа-3,8-диазаспиро 4.5jдекан-2-ацетата с выходом 66%, т.пл. 184-185°С. ИК-спектр (KBI-) : 3340 (.NH); 1735, 1710 (СО) и 750 см (фенил), Элементный анализ для С Н, Ч°б (молекулярный вес 627,74): Вычислено,%: С 66,96; К 5,94; N 6,70. Найдено,%: С 67,34; Н 5,76; « .54. Стадия 4. 4.1.трет-Бутил-альфа амино-4бензилоксикарбонил-8-метил-1.-тиа3, 8-диазаспиро |4 .5 декан-2-ацетат. К раствору 113,2 г {0,2 моль ) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-8метил-альфа-фталимидо-1-тиа-З,8-диазаспирор.5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 3.1, в 730 мл диоксана, добавляют 1з,4 г гидразингидрата. Спустя 24 ч добавляют еще б г гидразингидрата и фильтруют реакционную смесь спуст еще 24 ч. Смесь выпаривают и остато растворяют в 1 л бензола и фильтрую Спустя 24 ч, после чего, отогнав растворитель, пропускают вновь полу ченный: остаток через колонку, запол ненную кизельгелем бО-Мёрк, используя в качестве элюента смесь бензол с метанолом (9:1 ). Таким способом получают раствор трет-бутил-альфаамино-4-бензилоксикарбонил-8-метил1-тиа-3,8-диазаспиро 4.53 декан-2ацетата, который используется, непос редственно на стадии 5.1. 4.2.трет-БутиЛ-альфа-амино-8бензил-4-бензилоксикарбонил-8-метил1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2ацетат. К раствору 42 г (0,065 моль ) трет-бутил-8-бензил 4-бензилоксикар бонил-альфа-фталимидо-1-тиа-З,8диазаспиро 4.5 -декан-2-ацетата, по лученного согласно разделу 3.2, в 300 мл диоксана. добавляют 8 г (0,155 моль) гидразингидрата. Реакционную смесь фильтруют спустя 4 су выпаривают фильтрат досуха и извлек ют остаток 600 мл бензола. Спустя 24 ч реакционную смесь фильтруют вновь, выпаривают фильтрат досух и кристаллизуют остаток из ацетонит р1ила. Получают трет-бутил-альфа-ами но-8-бензил-4-бензилоксикарбонил-1тиа-3,8-диазаспироС4.5 декан-2-ацетат с выходом 80%, т.пл. 140-141С. ИК-спектр (КВТ),: 3340 (НН ). Масс-спектр: 511, M-f 512. Элементный анализдля (молекулярный вес 511,694): Вьгчислено,%: С 67,72; Н 7,28; N 8,21. Найдено,%: С 66,34; Н 7,20; N 8,26. 4.3.трет-Бутил-альфагамино-4бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа3,8-диазаспйро 4 5 декан-2-ацетат. 18,6 г (0,03 моль) тpeт-бyтил-4 бeнзилoкcикapбoнил-8-фeнил-aльфaфталиглидо-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетата, полученного соглас но разделу 3,3, диспергируют в виде суспензии в 50 мл N., М-диметилформамида. К суспензии добавляют по каплям при 0°С в атмосфере азота раствор, содержащий 2 г (0,04 моль) гидразингидрата в 20 мл N; N-диметилформамида. Температуру доводят до комнатной и перемешивают реакицонную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают снова до и медленно нейтрализуют ее введением 33,75 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Реакционную.смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего реакционная смесь твердеет в массе, добавляют 300 мл воды и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу прокывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растирают с эфиром, фильтруют и осадок промывают эфиром. Таким способом вьщеляют 12,8 г .трет-бутил-альфа-амино4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа3 f8-диазаспироГ4.5 декан-2-ацетата с выходом 86,7%, т.пл. 167-168с (с разложением). ИК-спектр .(КВг) : 3480, 3425 НН ); 1720 (СО) и 760 см-( фенил ). Элементный анализ для H-e-N. 0-5, (молекулярный вес 497,64): Вычислено,%: С 65,16; ,09; N 8,44.: Найдено, %: С 63,92; Н 7,10; N 8,83. Стадия 5. 5.1.Альфа-амино-4-бзнзилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3,8-диазаспиpof4.53декан-2-уксусная кислота (яяхлоргидрат ). После выпаривания раствора третбутил-ал амино-4-бензилоксикарбонил-8-метиЛ 1-тиа-3,8-диазаспйро1;, 14.5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 4.1, остаток растворят ют в 1 л нитрометана и озслаждают полученный раствор дЬ . , пропуская при этом ток газообразного HCI в течение 1,5 ч. Продукт оставляют в течение 2 ч при , после выпаривают избыток растворителя и НС1 в вакууме при , заменяя нитрометан на изопропиловый спирт. Осадок фильтруют , сушат и получают в результате :40,2 г дихлотадрата альфа-аминр-4бензилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3,8 диазаспиро |4. Sj декан-2-уксусной KHCJлоты с выходом 44,4%, т.пл. 171-172ГС. Масс-спбктр: от.сутствие М наличие М-44 (): м/е 335. Элементный анализ для S. .2нс 1 (молекулярный вес кислрты 379,488; дихлоргидрата 452, 418): Вычислено, %: С 47,79; Н 6,02; N 9,29; S 7,09; С1 15,67. Найдено, %: С 46,01; Н 5,97; N 9,09; S 6,82; СI 15,44. 5.2.Альфа-амино-8-бензил-4-бенз.илоксикарбонил-1-тиа-3,8-диазаспи .5jдекан-2-уксусная кислота (дихлоргидрат ).
Способ получения аналогичен описанному в разделе 5.1, однако остаток извлекают бензолом вместо изопропилового спирта. Таким способом получают 56,5 г дихлоргидрата требуемой кислоты с выходом 91,1%, т.пл. около (разложение).
Спектр ЯМР (СОСЬ - ТМС ):HOOC-CHN дублет 5,25 ппм; Н/г. ДУблет 4,08 ппм; НА синглет 3,65 ппм.
Элементный анализ для .02.4Н29 2НС1 (молекулярный вес кислоты 455,586 дихлоргидрата 528,516):
Вычислено, %: С 54,54 Н 5,91-, N 7,95; СГ 13,41.
Найдено,%: Q 52,36; Н 5,97; N 7,57; С1- 13,19.
5.3. Альфа-амино-4-бензилоксикарбошш-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспи..5 декан-2-уксусная кислота (дихлоргидрат).
- Ток газообразного НС1 пропускают через суспензию 11 г (0,0206 моль ) трет-бутил-альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 4.3, в 200 мл нитрометана. Спустя 1 ч получают практически прозрачный раствор, который фильтруют через гифлосель (hyflocel) и выпаривают растворитель досуха. Остаток извлекают эфиром, фильтруют и промывают эфиром. Получают 9,4 г дихлоргидрата альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2-уксусной кислоты fa выходом 95,5%, т.плч 164-167с (с разложением).
ИК-спектр (КВУ ):-1730 (СО ); .755 (фенил ).
Элементный анализ для (5.3 27 N, 2HCJ (молекулярный вес 514,54):
Вычислено,%: С 53,69; Н 5,68; N 8,17; СГ 13,78.
Найдено,%: С 51,55; Н 5,83; N 7,84; С1- 12,92.
Стадия 6..
6.1. 4-Бензилоксикарбонил-8-метил альфа-тритиламино-1-тиа-3,8диазаспиро 4.5 декан-2 уксусная кислота.
В суспензию в 1,2 л дихлорметана, охлажденного до , переводят 53,91 г (0,118 моль) дихлоргидрата альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3, 8-диазаспиро 4.5 декан-2-уксусной кислоты, полученной согласно разделу 5.1 и 98,7 г (0,354 моль) хлористого тритила, после чего медленно обрабатывают полученную суспензию в течение 0,5 ч 95,5 г триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 2-3 ч при ОС, после чего оставляют ее на комнатной температуре.
После фильтрования, промывки водой и сумки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают в
вакууме, переводят остаток после выпаривания в суспензию в изопропиловом спирте и перемешивают механической мешалкой в течение 15 ч. Реакциную смесь фильтруют и сушат отфильтрованный твердый остаток, получая 88 г 4-бензил-оксикарбонил-8-метилальфа:-тритиламино-17тиа-3, 8-диазаспиро 4.5 декан72-уксусной кислоты, которая содержит в качестве примеси трифенилметанол. Полученный продукт используют на следующей стадии (7 Л непосредственно без очистки.
6.2. 8-Бензил-4-бензилоксикарбонил-альфа-тритиламино-1-тиа-3|, 8-диазаспиро 4 . 5Ддекан -2-уксусная кислота.
Получают согласно способу, описанному в разделе 6.1, но исходят из дихлоргидрата альфа-амино-8-бензил4-бензилоксикарбонил-1-тиа-3,8-ди азаспиро 4 .5 }декан-2-уксусной- кислоты, полученной согласно разделу 5,2 Получают 80 г желаемой кислоты, содержащей в качестве примеси трифениметанол. Этот продукт используют непосредственно без очистки на следующей стадии (7.2). Т.пл. 148-1490 б. 3.4-Бензилоксикарбонил-8-фенилальфа-тритиламино-1-тиа-З,8-диазаспиро 4 .5 декан-2-уксусная кислота,
9,1 г .(0,0177 моль) дихлоргидрата альфа-амино-4-бензил-оксикарбонил 8 фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро 4 . 5 декан-2-уксусной кислоты, полученной. согласно разделу 5„3, переводят в суспензию в 150 м.п ди хлорметана. Полученную суспензию охлаждают до и добавляют к ней сразу 18,6 г (0,0668 моль клористого тритила. Эту суспензию медленно обрабатывают (в течение 1 ч ), поддерживая при этом -20с, 17,6 г, (0,17 ПОЛЬ ) триэтиламина;в 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь пермешивают в течение 1 ч при температуре от -10 до -20 С, после чего оставляют в течение ночи в холодильнике. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (рН примерно 11 ) и нейтрализуют ее до значения рН 6 в результате добавления 85%-ной фосфорной кислоты. Водную фазу, трижды экстрагируют 100 мл дихлорметана, экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия, Выпаривают в глубоком вакууме досуха при нагревании на водяной бане до 20-25°С.
Полученная 4-бензилоксикарбонклфенил-альфа-тритиламино-1-тиа-З;, 8диазаспиро 4.53декан-2-уксусная кислота используется без специальной очистки на следующей стадии (7.3).
Стадия 7.
7.1. Бензил-1 -метил-6-тритиламино-спиро пенам-2 ,4 -пиперидин - 3карбоксилат. Смесь 88 г 4-бензилоксикарбонил-8 метил-альфа-тритиламино-1-тиа-З,8диазаспиро 4.5 декан-г2-уксусной кислоты, полученной согласно разделу 6.1, и 88 г диизопропилкарбодиим да в 300 мл хлороформа оставляют пр комнатной температуре на 3 недели. После фильтрования и выпаривания растворителя и избытка реагентов в вакууме остаток пропускают через ко лонку, заполненную Кизельгелом 60-Мерк, используя хлороформ в качестве элюента. После двух циклов пропускания через колонку получают 25,2 желаемого соединения, загрязненного 1,3-диизопропилмочевиной. После объединения элюированных раст воров и их концентрирозвания досуха получают бензил-1-метил-б-тритилами но-спиро пенам-2,4-ш пepидинJ-3карбоксилат, выход 35%. ИК-спектр (KBh):3342 (NH ); 1785 (беталактам) и 1745 (сложный эфи Спектр ЯМР (СНС1 - ТМС ): СГН2- синглет 5,12 ппм; Hj синглет 4,60 пп Н дублет 4,35 ппм; Н дублет. 4,43 ппм; Н и Н спаренные 4,1 37 Масс-спектр: М м/е 603. 7.2. Бензил-l -бензил-6-тритиламино-спиро пенам-2,4 -пиперидин}-3 карбоксилат. Реакцию между 8-бензил-4-бензилоксикарбонил-альфа-тритиламино-1-ти3,8-диазаспиро (4.57 декан-2-уксусной кислотой, полученной согласно разде лу 6.2, и диизопропилкарбодиимидом .{80 г), можно проводить в 400 мл хлороформа, дихлорметане или всмеси нитрометана и хлороформа, либо выдерживая реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 н дель , либо проводя реакцию при повышенной температуре (50С ) в течение 12 ч. Как в одном случае, так в другом отделяют фильтрованием обр зевавшуюся 1,3-диизопропилмочевину, выпаривают растворитель и избыток реагентов и пропускают остаток чере колонку, наполненную Кизельгелем 60-Мерк, используя в качестве элюен та хлороформ. В результате проведения всех указанных операций в обоих случаях получают бензил-1 -бензил-6 тритиламино-спиро 1пенамг2,4-пиперидин -3-карбоксилат, кристаллизую.щийся из эфира с выходом 25-40%, т.пл. 191-192°С (ацетонитрил }. ИК-спектр (КВК ) : 3320 {NH ); 1790 (бета-лактам) и 1750 (сложный эфир .). Спектр ЯМР (): -соо-ся синглет 5,50 ппм; синглет 4,12 ппм; Hj синглет 4,50 ппм; Н дублет 4,32 ппм; Н дублет 4,39 ппм; Н и Н(, спаренные Э 4 Гц. Мас с-спектр: Мм/e 679. Элементный анализ для Ct,j f (молекулярный вес 679,891): Вычи.слено, %: С 75,92; Н 6,08; N 6,18; 5 4,71. Найдено,%: С 78,00; Н 6,01; N 6,56; S 4,39. 7.3. Бензил-1-фекил-6-тритиламиноспиро пенам-2,4 -пиперидщнД-3-карбоксилат. К 32 г 4-бензилоксикарбонил-вфенил-альфа-тритиламино-1-тиа-З,8диазасш1ро |4. 5j декан-2-уксусной кислоты (неочищенной, полученной на этапе 6.3), переведенной в суспензию в 150 МП безводного ниорометана/, добавляют по каплям раствор 10 г (0,079 моль) диизопропилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают.в вакууме при нагревании при помощи водяной бани до 2 . Остаток после промывания его гексаном хроматографируют на колонке, наполненной двуокисью кремния (элюентыбензол, затем хлороформ). Получают 7,7.4 г бензил- -фенил-6тритш1амино-спиро| пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоксилата с выходом 61% (для двух последовательных стадий 6.3 и 7.3), т.пл. 200-201 С. ИК-спектр (КВГ) : 1775 (СО беталактама) и 1745 см (сложный эфир). Элементный анализ для Q N, О-S (молекулярный вес 665,82): Вычислено, %: ,С 75,76; Н 5,90; N 6,31. Найдено,%: С 76,74; Н 5,82; N 6 , 30 . . Стадия 8. 8.1. Ди-п-толуолсульфонат бекзил6-амино-1-метил-спиро1 пеНс№1-2,4 пиперидин}-3-карбоксилата, г (0,0266 моль) бензил-1Смесь 16 гиламино-спиро енам -2,4 метил-6-тритиламинопиперидин -З-карбоксилатаТ полученного согласно разделу 7.1,и 10,1 г (0,053 моль) п-толуол сульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в 160 мл ацетона. После фильтрования и сушки получают 15 г (выход 79,9%) желаемого продукта, т.пл. 182-183°С. ИК-спектр (КВг):2930 ( 1794 (бета-лактам) и 1745 см сложный эфир). Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): Н синглет 4,98 ппм; Hg- дублет 5,18 ппм;. Н дублет 5,57 ппм; Ни а спаренные, ,1 Гц. Элементный анализ для з, (гдалекулярный вес основания 361,472; соли О 705,886): Вычислено,%: С 54,45; Н 5,57; N 5,95; S 13,62. Найдено, %: С 54,12; Н 5,54; N 5,98; S 13,46. 8.2. Ди-п-толуолсульфонат бензил 6-амино-1 -бензнл-спиро пснам-2 , 4пиперидин -3 карбоксилата. 18,7 г (0,027 моль) бензил-l -бе зил-6-тритиламино-спиро пенам-2,4 пиперидин}-3-карбоксилата, полученн го согласно разделу 7.2, перемешивают при комнатной температуре с 10,3 г п-толуолсульфоновой кислоты 100 мл ацетона. Спустя 5 ч реакцион ную смесь фильтруют и сушат остаток Выход 80%, т.пл. .около 158°С (с.разложением). ИК-спектр (КВг):1790 (бета-лакта и 1740 см {сложный эфир). о Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС) : 2V-CHjсинглет 4,38 ппм; Н синглет 4,55 п -COOC Kj- у синглет 5,20 ппм; Н Д блет 5,20 ппм; Н дублет 5,56 ппм; Нг- и Hg спареннне, J 5, 3 Гц. Мясе-г:прктп ; nTf VTnTnnp М Масс-спектр: отсутствие М м/е 381: м/е 172; Г/ГЛт СЯд-( y- COjHJ / Элементный анализ для ( (молекулярный вес основания 437,570; соли 781,984): Вычислено,%: С 58,37; Н 5,54; N 5,37; S 12,30. Найдено, %: С 57,78; Н 5,69; N 5,37; S 11,92. 8.3. Ди-п-толуолсульфонат бензил 6-амино-1 -фенил-спироПпенам-2,4пипериди нЗ-3-карбоксилата. Смесь 1,33 г (0,002 моль) бензил 1 -фенил-6-тритиламинЬ-спиро пенам2,4 -пиперидин -3-карбоксилата, пол ченного согласно разделу 7.3, и 0,76 г п-толуолсульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в 10 мл ацетона в течение 6 ч. После фильтрования и осушки получаю 1,40 г ди-п-толуолсульфоната бензил б-амино-l -фенил-спиро(пенам-2,4 перидинЗ-3-карбоксилата с выходом. 92%, т.пл. 168-169 С (с разложением ИК-бпектр ( (СО беталактама) и 1732 см(сложный эфир). Элементный анализ для Ц 41 ъ. (молекулярный вес соли 767,92): Вычислсяо,% : С 57,87; Н 5,38; N 5,47. Найдено, %: С 57,49; Н 5,54; N 5,19. Стадия 9. I 9.1. Ди-п-толуолсульфонат 6-амино1 -м тил-cnиpo пeнa -2 , 4 -пиперидин 3-карбоновой кислоты. Раствор 2,5 г (0,00354 моль) лип-толуолсульфоната бeнэил-б-a tинo-lметил-спиро(пенам-2, 4-пиперидии -3карбоксилата, полученного согласно разделу 8.1, в 1,5 л этилового спирта подвергают гидрогенолиэу в аппарате Парра при давлении водорода 3,2 кг/см, в присутствии 2 г палладия на активированном угле (10% палладия) . Спустя 90 мин после начала процесса реакционную смесь фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и лиофилизируют в 600 мл воды. Получают 1,8 г ди-п-толуолсульфоната 6-амино-1 -метил-спироСпенам-2,4-пиперидин -3карбоновой кислоты с выходом 83%, т.пл. около 155-160°С (начало разложения) . . ИК-спектр (КВГ):2920 (NH); 1795 (бета-лактам) и Г730 (карбоксил) . Спектр ЯМР (0, - ДСС) ; Н дублет . 5,15 ппм; Н дублет 5,70 ппм; и Hgj спареннне, ,1 Гц. Элементный анализ для N. . (молекулярный вес кислоты 271,355; соли 615,769):. Вычислено,%: С 48,76; Н 5,40 N 6,82; S 15,62. Найдено, %: С 44,71; Н 5,86; N 6,07; S 14,27. J 9.2. Ди-п-толуолсульфонат-.б-амино1 -бензил-спироГпенам-2,4-пиперид1 н . 3-карбоновой кислоты. Способ получения аналогичен описанному в 9.1, но исходят при этом из ди-п-толуолсульфоната бензил-6С1МИНО-1 -бензил-спиро |пенам-2 ,4 -пиперидин -3-карбоксилата с выходом 67,4%, т.пл. 115-120 с (разложение). ИК-спектр (КВГ):2930 (NH); 1790 (бета-лактам) и 1735 см (карбоксил) , Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС) : w-dHjсннглет 4,4 ппм; Hj синглет 4,67 ппм; Hg дублет 5,15 ппм; Н/ дублет 5,53,Н5- и Н спаренные, .Р 4, 7 ju Элементный анализ дляC :t,i,., 2CyHoO S (молекулярныйвое ки.слоты 347,445; соли 691,859): Вычислено,%: С 53,80;Н 5,39; N 6,07. Найдено,;: С 52,05; Н5,65; N 6,00. . Ди-п-толуолсульфонат-6-амино-1 -фенил-спиро пенам-2,4 -пипери дин -3-карбоновой кислоты. Гидрогенолиз проводят согласно способу, описанному в разделе 9.1, исходя и.з ди-п-толуолсульфоната бен зил-6-амино-1 -фенил-спиро fneHaM-2, пиперидинД-З-карбоксилата. Выход 38 т.пл. 228-230°С (с разложением). ИК-спектр (КВУ-):1785 см(СО бета лактама). Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): Н, сингле 4,67 ппм; Hj- дублет 5,13 ппм; Н дублет 5,53 ппм; Н,- и Н, спаренные, ,4 Гц. Элементный анализ для (молекулярные вес соли 677,80): Вычислено,%: С 53,16; Н 5,20; N 6,20. Найдено,%: С 48,88; Н 4,92; N 6,02. Пример 2. Получение соединения, аналогичного пенициллину G. 2.1. Бензил-1-метил-б- 2-(фeнилaцeтaмидo)-cпиpo г;eнaм-2, 4 -пиперидинЗ-3-карбоксилат. Получают свободное основание из его соли-ди-п-толуолсульфоната бензил-6-амино-1 -метил-спиро пенам-2, 4-пиперидин -3-карбоксилата (8,5 г 0,012 моль), указанного в разделе 1.8, в результате растворения в дихлормётана и добавления 2,44 г (0,024 моль) триэтиламина, после чего охлаждают раствор до -10°С и обрабатывают одновременно раствором 1,86 г (0,012 моль) фенил ацетилхлорида в 40 мл дихлормётана и раствором 1,24 г (0,012 моль) три этиламина в 40 мл дихлормётана. Про должительность ввода реагентов примерно 1ч. Перемешивание продолжают в течение 2ч, причем TeNjnepaTypa повышается до ОС, после чего раствор про мывают последовательно водой, насыщенным раствором кисло го карбоната натрия и снова водой. После выпаривания, досуха получают 4,4 г бензил1 -метил-6-(2-фенилацетамидб)-спиро пенам-2, 4 -пиперидин - 3-карбоксила та с выходом 76,2%, т.пл. 124-125 ИК-спектр (КВГ):3318 (NH); 1670 (амид); 1800 (бета-лактам); . 1740 (сложный эфир); 690 и 740 см (монозамещенный фенил). Спектр ЯМР (СОСз- Н синглет 4,52 ппм; Hj дублет 5,47 ппм; Hfc дублет 5,65 ппм; Не и Н спаренн Гц. Масс-спектр: М м/е 479. 2.2. 1 -Метил-6-(2-фениладетамид спиро{ пенам-2, 4-пиперидин -3-карбо новая кислота. Рартвор 4,4 г (0,091 моль) бензил-1 -метил 6-(2-фенилацетамидо)спиро пенлм-2,4-пиперидин -3-карбоксилата, полученного согласно раз делу 2.1, в 800 мл этилового спирта подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра в течение 1 v при давлении водорода 3,2 кг/см2 в присутствии 4.4г палладия на активированном угле (10% палладия). Реакционную смесь фильтруют и обрабатывают осадок в 1.5л смеси метилового спирта с водой (9:1) в течение 1 ч. После выпаривания фильтрата досуха получают 1.6г 1-метил-6-(2-фенилацетамидо)спиро пенам-2,4-пиперидин -3-карбоновой кислоти с выходом 44,8%, т.пл. 189-190с (с разложением). ИК-спектр (КВг):1770 см-(беталактам). Масс-спектр: М - 44 (СО) . Элементный анализ для С, у.,4 (молекулярный вес 389,483): Вычислено,%: С 58,59; Н 5,95; N 10,78; S 8,23. Найдено, %: С 56,7; Н 6,1; N 10,20; S 7,20. Формула изобретения Способ получения 6-амино-спиро heнам-2,4.-пИперидин -З-карбоновых кислот или их сложных бензиловых эфиров формулы РОО: (I) ° сооя, где R - атом водорода или бензил; R 2. - метил, фенил или бензил, отличающийся тем, что трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетат формулы ;со O-twt., вводят во взаимодействие с альфа-амино-4-меркапто-4-пиперидин-уксуснойислотой формулы . Vw/ где RQ имеет указанные значения, (B водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия при 50-75 С, полученный гамма-и- омер трет-бутил-4к арбок си-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспироП4.53декан-2-ацетата формулы О/ Н 5-с Ir-a. Ч K-J у-сн-с I е с Y .(r 
