Способ получения производных оксотиазолидина или их солей Советский патент 1989 года по МПК C07D417/12 A61K31/496 A61P25/28 

где -S(0) А - низтпий алкилен; R - дифенилметил,ил)1 их солей, способных активировать мьпилени-, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных ве- шеств указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л II и |F|

0 C-CH2-S-CH2- N-C(0)-OH ()

и MH(yN-R (III), где А и R -см.

выше, с последуюпшм выделением цапс- вого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Повые ле- щества оказывают влияние на амнезию и обеспечивают 33,6%-ную степень выздоровления против 2,5%-ной с известным аналогом. 2 табл.

i

(Л

С

4:

СО

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, получения производных оксотиазолидина общей ф-лы 1: R-N @ N-C(O)-A-N-CH₂-Y-CH₂-C=O, где Y--S-

-S(O)₂-

A-низший алкилен

R-дифенилметил, или их солей, способных активировать мышление, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л П и Ш: O=C-CH₂-S-CH₂-N-C(O)-OH (П) и NH @ N-R₂ (Ш), где A и R - см.выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают влияние на амнезию и обеспечивают 33,6%-ную степень выздоровления против 2,5%-ной с известным аналогом. 2 табл.

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, в частности новых производных оксотиазолидина или их солей, обладающих способностью Активировать мьшшение, указанное свойств-о предполагает воз можность применения этих соединений в медицине при лечении пациентов, страдающих утратой памяти в связи со старческим возрастом, а также амнезией при лечении пациентов, имеющих различные степени неспособности воспринимать обучение.

Целью изобретения является получение новых производных оксотиазолидина, обладающих повышенной актив- «остью против амнезии.

Исходные соединения, необходимые для получения целевого соединения по предлагаемому способу, можно Палуо

см

4, iTb, I ч л r l UlH ТИ , по С:1ОДУ 01ЦИМ СПОс о i.; i м .

Приг(1тивлеице 1 .

Рас TH(ip 4-окс(1Тяа :1олиди на (30 г) и Tfi ра г иарпфура ie (300 мл) добав- KaimHNfH к суспе}1 зин гидрида нария (бО/ -ная суспензия в минеральном масло) (22,6 г) в тетрагидрофу- ране (850 NLTI) при комнатной температуре. Посдс этого смесь подогревают до кипения с обратным холодильником П(Х ле нагревания смеси с обратным х лодил1)Ником дополнительно 3() мин добавляют KannHNM этилбромя.цетат (60 ш) при этом же режиме. Смесь нагррпактт с обратны;- холодильником еще 1 ч и затем охла щают. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат вьптаривают в вакууме и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, применяя для отм)1вки из адсорбента хлороформ Получают этил-4-оксо-3-тиазолиди1тал ацетат (78,5 г ) в виде светло-коричневого порошка.

Температура плавления 35-39 С.

ПК (нуйол): 1700, 1635 .

ЯМР (дейтерированный хлороформ, сЛ): 1,28 (ЗН, триплет, J 7 Н) , 3,58 (2Н, триплет, J l,0 Н), 4,Т2 (2И, синглет); 4,22 (2Н, квартет, J 7,5 ,48 (2Н, квартет, J 1,02 Н).

Приготовление 2.

Следуюци1е соединения приготовляю способом, подобным указанному в при готовлеш1И 1 .

(1)Этил 3-(4-оксо-З-тиазолидини нрошюнат в виде бесцветного масла,

ИК (нуйол): 1720, 1660см- .

ЯМР (дейтерированный хлороформ, сГ): 1,28 (ЗП, триплет, Y 7Н) 2,62 (2Н, триплет, Y 7 Н); 2 Н, триплет, J IH); 3,67 (2 Н, триплет, J 7 Н); 4,18 (2 Н, квартет J 7 Н) и 4,48 (2Н, триплет, J

1 Hj).

(2)Этил 2-(4-оксо-3-тиазолиди-

нил) пропионат в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1725, 1670 см .

5IMP (дейтерированный хлороформ, 1,28 (ЗН, триплет, J 7,5 Н ,. i,49 (ЗН, дублет, J 7,5 Hj); 3,57 (2Н, триплет, J 1,0 Н2)4,19 (2Н, квартет, J 7,5 Н); 4,39 (1Н, дублет, J 11,0 Н-г); 4,51 (1Н, дублет, J - 11,0 И) и 4,89 (1Н, квартет, J 7,5 П). Приготовление 3.

Раствор этил 2-(4-оксо-З-тиазолидинил )-г1ропионата (2,60 г) в смеси 1 Н. водной г идроокисм натрия (12,8 мл) и метанола (64 мл) переманивают 2 ч при комнатной температуре. 0 После выпаривания растворителя в вакууме к остатку добавляют 1 и. хлористоводородную кислоту (19,2 мл) и смесь перемешивают несколько мин. После выпаривания смеси досуха оста- 5 ток смешивают с тетрагидрофураном (50 мл) и полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывают.

Фильтрат выпаривают в вакууме,что дает 2-(4-оксо-З-тиазолидинил) про- 0 пионовую кислоту (2,25 г) в виде

светло-желтого полужидкого BeutecTBa. ИК (нуйол): 1715, 1610 - 1680 см ЯМР (дейтерированный хлороформ, cO)i 1,52 (ЗН, дублет, J 7,5 Н) ; 5 3,65 (2Н, синглет),- 4,44 (1Н, дублет, Л 11,0 Н-,); 4,56 (1Н, дублет, J 11,0 Нг),- 4,93 (1Н, квартет, J 7,5 И2) и 9,85 (1Н, синглет).

Приготовление 4.

0Раствор 4-оксотиаэолидина (3,00 г)

в тетрагидрофуране(40 мд) добавляют каплями к суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (1,28 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре при перемешивании, З-бром-1-хлор- пропан (3,15 мл) добавляют каплями к смеси при действии обратного холодильника и оставляют при нагрева- 0 НИИ с обратным холодильником на 9 ч, После удаления полученного осадка фильтрованием фильтрат упаривают в . Остаток хроматографируют на основном глиноземе, используя g этилацетат для отмывки из адсорбента, затем, для этой же цели 10:1 смесь толуола с зтилацетатом, что дает 3- (3-хлорпропил) -4-оксотиазолидин (2,60 г) в виде бесцветного масла. ИК (пленка): 1760, 1650 см- ЯМР (дейтерированный хлороформ, о); 2,07 (211, квинтет, J 7 Н.)-, 3,55 (2Н-, триплет, J 7 Е);

Приготовление 5.

Следующее соединение получают спо-« С(збом, аналогичным для приготовления 3.

5

0

5

4-оксо-З-трназолидинилуксусная кислота.

Температура плавления 176-178°С (не перекристаллизованная). , ИК (нуйол): 1880, 1735 (плечо), 1705, 1690 смЯМР (днметилсульфоксид-d, ,(/):

3,53 (2Н, триплет, 4,03 (2Н, синглет) плет, J 1,5 Hj.).

J 1,5 Н)-, 4,43 (2Н, триПриготовление 6.

Хлористый тионил (2,0 мл) добавляют каплями к раствору 4-оксо-З- -тиазолидинилуксусной кислоты (1,60 г) в смеси дихлорметана (20 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) при комнатной температуре. После 5 ч перемешивания смеси при той же температуре растворитель выпаривают в вакууме, что дает 4-оксо-З-тиазоли динилацетат хлорид (1,78 г) в виде коричневого полужидкого вещества.

ИК (нуйол): 1770, 1710, 1650 см .

Пример 1. Смесь этил 4-ок- со-3-тиазолидинилацетата (25,0 г) и 1-дифенилметилпиперазина (67,0 г) выдерживают при 135°С 15 ч. Реакционную смесь хроматографируют на основном глиноземе. Отмывают из адсорбента смесью толуола и этилацетата (20:1), что дает светло-коричневый порошок (46,4 г), который перекрис- таллизовывают из смеси этанола с н-гексаном, что дает 1-(4-оксо-3- -тиазолидинил) ацетил-4-дифенилметил пиперазин (30,7 г) в виде коричневых призм.

Температура плавления 147-148 С.

ИК (нуйол): 1670 (плечо), 1660 см

ЯМР (диметилсульфоксид d,/): 2,10 - 2,38 (4Н, мультиплет)} 3,37- 3,63 (6Н, мультиплет)-, 4,13 (2Н, синглет) -,

4,32 (1Н, синглет); 4,37 (2Н, синглет) и 7,07 - 7,52 (10 Н, мультиплет) .

Пример 2. Следующие соединения получают способом по примеру 1 .

(а) (4-Оксо-тиазолидинил)- -пропионил }-4-дифенилметилпиперазин в виде слегка желтовато-коричневых призм.

Температура плавления 184-185 С (перекристаллизован из смеси этанола с этилацетатом).

ИК (нуйол): 1655, 1635 см

-

-

10

15

4931076

ЯМР (дейтерировйиш 1и х.ггор(тформ, Г): 2,28-2,45 (4Н, муЛьтиплет) ; 2,58 (ЗН, триплет, J 611,); g3,35-3,72 (8Н, мультиплет);

4,25 (1Н, синглет)-, 4,Д8 (2Я, триплет, J 2Н2) и 7,08-7,48 (10 Н, мультиплет).

(б) 1-L2-(4-Оксо-З-тиазолидинил) пpoпиoнилJ-4-дифeнилмeтилпиnepaзин, в виде коричневатых призм.

Температура плавления 151-152°С (перекристаллизован из смеси этил- ацетата и н-гексана).

ИК (нуйол): 1670, 1640 см V

ЯМР (дейтерироранный хлороформ, tf): 1,33 (ЗН, дублет, J 7 Н)-, |2,40-2,48 (4Н, мультиплет); 3,37 - 3,68 (6Н, мультиплет), 4,20 (1Н, синглет); 4,40 (2Н, триплет, J IH); 5., 11 (IH, квартет, J 7 Н и 7,08 - 7,48 (10 Н, мультиплет).

Пример 3. Следующее соединение получают аналогично примеру 1.

(а) Соль 1-(4-оксо-З-тиазолиди- нил) ацетил-4-дифенилметилгомопипе- разина, образованная моносерной кислотой (перекристаллизована из этанола) .

Температура плавления 198-199 С.

ИК (нуйол): 1665, 1645 см

ЯМР (диметилсульфоксид - d, сГ): 1,83-2,20 (211, мультиплет);

2,97-3,97 (8Н, мультиплет); 3,52 35 (2Н, синглет); 4,23 (2Н, синглет); 4,42 (2Н, синглет),- 5,70 (1Н, синглет) и 7,17-7,83 (10 Н, мультиплет).

20

25

30

Пример 4. К 1-(4-оксо-3- -тиазолидинил) адетил-4-дифенилме- тилпиперазину (1,00 г) добавляют воду (1,5 мл) и 1 Н. хлористоводородную кислоту (3,5 мл). Смесь интенсивно перемешивают 10 мин, остав- ляют стоять 10 мин при и перемешивают 30 мин при , затем 24 ч при окружающей температуре до осаждения кристаллов. Кристаллы отделяют фильтрованием и высушивают при пониженном давлении, что дает соль 1-(4-окео-3-тиазолидиНИЛ)-аце- тил-4-дифенилметилпиперазина, образованную монохлористоводородной кис- отой (0,9 г).

Температура плавления 220-222 С (разложение).

ИК (нуйол): 1680 (плечо), 1660 см 1 Следующие соли получают способом о примерам 1-4.

714931

(а)Соль 1--(4-оксо-З-тиазолнди- иил) ацет11Л-4-дифенилметилпиперазина, образованная 1/2 серной кислотой.

ИК (нуйол): 1650 .

(б)Соль 1-(4-оксо-З-тиазолиди- иил )-aцeтнл-4-дифeнилмeтилrrипepaзи- нa, образованная монобромистоводород- ной кислотой.

ИК (нуйол): 1650 см .Ю

При-мер 5. а) В раствор эти- левого эфира 4-оксо-З-тиазолидинил- уксусной кислоты (145 г) в 1,45 л уксусной кислоты по каплям добавляют раствор перманганата калия|5 (206 г) в 3,19 л воды при в те- чеш1е часа. К этой смеси медленно Добавляют 19 г гидросульфита натрия до тех пор, пока не исчезнет окрашивание смеси. К реакционной смеси до- 20 бавляют хлористый натрий до насыщения, и экстрагируют смесь 1 л хлороформа (2 раза), объединенные экстракты промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. 25 Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха, получая остаток. К этому остатку добавляют этиловый спирт, и смесь выпаривают в вакууме. Эту опера1Д1ю повторяют. К остатку добав- зо ляют диэтиловый эфир, и смесь перемешивают в течение часа при охлаждении ее льдом, чтобы получить кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и выпаривают досуха, получая этиловый эфир 4-оксо-З-тиазолидинил-ацетат- -1,1-диоксида (137,8 г). Температура плавления 52-54 С.

ИК-спектр (на бромиде калия)

1740-1660, 1460 см- .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформе, м.д.). 1,30 (ЗН, триплет, J 7 Гц, (3,88) 2Н, синглет (4,26) 2Н квартет, J 7 Гц (4,29) 2Н, (синглет), 4,68 (2Н, синглет).

б) Смесь этилового эфира 4-оксо- -З-тиазолидинилацетат-1,1-диоксида (137,7 г) 1 н. водного раствора гидроксида натрия (622 нп) и 124 мл метанола перемешивают в течение 2 ч при комнатно температуре. Эту смесь выпаривают и вакууме, получая остаток. Остаток подкисляют до рН 2 шес- тинормальной соляной кислотой при охлаждении льдом, чтобы осадить крис таллы. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат в вакууме, получая 4-оксо-З-тиазоли35

50

,- 55

,

-

Ю

|5 20 25 зо

Q

,

35

50

55

078

дИ1млуксусную кислоту - 1,1-диоксид (63,73 г). Фильтрат промываю т жидкостью, выпаривают досуха, получая остаток. К этому остатку добавляют тетрагидрофуран. Эту смесь перемешивают и фильтруют. Остаток на фильтре промывают теТрагидрофураном. Фильтрат и промывные жидкости объединяют и выпаривают в вакууме, получая сстаток. Этот остаток промывают риэтиловым эфиром, и смесь перемешивают, чтобы осадить кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 22,65 г 1,1-диоксида-4-оксо-3-тиазо- лидинилуксусной кислоты.

Температура плавления 174°С (разлагается) . ПК-спектр (нуйол): 1740, 1655 см -

ЯМР-спектр (в тяжелой воде м.д.): 4,33 (2Н, синглет) 4,66 (2Н, синглет), 4,88 (2Н, синглет).

в) К смеси 86 г 1,1-диоксида 4- -оксо-3 -тиазолидинилуксусной кислоты, 860 мл дихлорметана и 10 мл ди- метилформамида при комнатной температуре добавляют 63,6 г тионилхлори- д,а, 1 смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждают до температуры ниже . В эту смесь по каплям добавляют 112,34 г 1-(дифeнилмeтил)пипe- paзинa и 54,1 г триэтиламина в растворе 500 мл дихлорметана при температуре ниже 10 С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же самой температуре. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и затем хлороформом, выпаривают досуха и подв ергают перекристаллизации из смеси 1 л диметилформамида и 2 л этилового спирта, получают 60,7 г 4-оксо-3-(4-дифенилметилпиперазин- -1-илкарбонилметил)тиазолидин-1,1- -диоксида.

ИК (нуйол): 1675, 1670, 1420 см .

ЯМР (дейтерированный хлороформ): 2,17-2,55 (4Н, мультиплет); 3,2-3,7 ; (4Н, мультиплет); 3,78 (2Н, синглет), 4,25 (ЗН, синглет); 4,65 (2Н, синглет), и 6,95-7,55 (ЮН, мультиплет)..

Последующее испытание приведено для пояснения фармакологической эффективности новых производных оксо- тиазолидина предлагаемым способом.

Испытание 1 (влияние новых производных- оксотиазолидина на утрату памяти, вызванную электросудорожным шоком).

Животные: Самцы ddY мы1ией в возрасте 6 недель, весящие 30-35 г,применяли группами по 20 особей.

Аппаратура: Оборудование, устраняющее возможность пассивного перехода, состоит из двух отделений V-образной формы одинакового размера (светлого и затемненного), которые разделены падающей дверкой. Камера имеет следующие размеры, см: нижний диаметр А, верхний диаметр 10, высота: 10, длина 14.

Светлая камера сконструирована из прозрачной пластмассы. Эту камеру освещают от источника мощностью 60 Вт, расположенного над камерой на высоте около 10 см. Темная камера сконструирована из пластмассы, окрашенной в черный цвет. Пол каждой камеры состоит из 24 стерженьков из нержавеющей стали диаметром 2 мм, расположенных на расстоянии 5 мм оди от другого, к стерженькам подводят импульсы переменного тока постоянного напряжения, вызывающие шок воздействием на лапки.

Генератор шока: фирма Ohara - Ika- Sangyo.

Процедура: Животное подвергают тренировочной обработке путем помещения в светлую камеру. Животное приручают 30 с и открывают падающую дверку. Как только животное поместит все 4 лапки на образованную стерженьками решетку на полу темной камеры, падающую дверку опускают и после этого прилагают шоковое воздействие напряжением 60 В на 3 с. Дверку снова открывают перемещают животное обратно в светлую камеру. Тотчас же после достижения пассивного устранения ответной реакции через уши производят электроконвульсивный шок, после чего вводят дозировку испытуемого соединения путем приема через рот. Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5%-ном растворе метил- целлюлозы, вводят, также за 1 ч до испытания. Животное через 24 ч с применением той же самой процедуры за исключением шокового воздействия. Измеряют патентность животного в отношении прохождения через темную камеру.

Если животное не делает nocTvna- тельного шага на протяжении темной камеры в течение 300 с, опыт принимали как прошедший установленный срок.

Испытуемые соединения .

I (соединение по изобретению)

S9-0

CH2CO-N(

II (соединет1е по изобретению)

OiS-1

N CH2CO-N(yNCH

25

А (известное соединение)

30

Ьо

N

CF,

(

2НС1

Результат испытания:

Влияние исследуемых соединений на утерю памяти, вызванную электроконвульсивным шоком (Е, S), показано в табл.1.

Электроконвульсивный шок после пассивного укрепления от дрессировки приводит к полной утрате памяти.

С другой стороны введение испытуе - мых новых производных оксотиазолиди- на с лечебной целью предотвращает в значительной степени вызванньй электроконвульсивным шоком пройал в памяти у мыши, проявляющийся в пассивном устранении ответной реакции, т.е. в результате лечения указанными выше соединениями пониженное время удерживания повышается.

Влияние производных оксотиазолидина на утрату памяти, вызванную электроконвульсивным шоком, приведено в :табл. 1.

150,2t5,4

Р 0,05 Р 0,01; существенное отличИе

от Е.

Предлагаемые производные оксотиа- золидина сравнивали по их активност - против амнезии с известным соединением.

Для выявления активности против амнезии использовали предлагаемый метод испытания - действие электроконвульсивной вызываемой шоком амнезии .

Данные испытаний приведены как активность против амнезии (% выздоровления) .

Активность против амнезии подсчитывают согласно следующему уравнению:

С - В

% выздоровления

А - В

к 100,

А - время задержки (с) у необработанной группы

В - время задержки (с) у группы, получившей электроконвульсивный шок

С - время задержки (с) у группы, получившей электроконвульсивный шок плюс испьп-уемое лекарство.

Активность производных оксотиаэо- лидина против амнезии приведена в габл. 2.

Таблица 2

Р 0,05

Для статистического анализа разброса использован тест Стыодента.

ти ,

Испытуемое соединение: Описано в примере 2 (а)

Но

N//

(CH2)2CON( ;NCH

/.

(по

Однако в примере 5 (в),

1

(CH,)COKQNCH

(in

Метод испытания

После того, как мышам линии 1CR возраста в 6 недель дают перорально испытуемое соединение в виде 0,5%-ной водной суспензии метилцеллюлозы, наблюдения за мышами продолжаются 3 дней.

40 Формула изобретения

Способ получения производных ок- сотиа.з ОЛИ дина формулы

U

.

RI

о

где R , - группа формулы

-A-CO--NQN-R2 ,

Y -S- или 50,где А - низший алкилен ,Е}-дифенилМетил,

или нх орлей, отли ча ющи йс я тем, что реакционноспособное

13149310714

по карбоксильной группе производное Де Y и А - имеют указлмш.ю чначе- соединения формулыния,

подвергают взаимодействик) с соедине- Vни ем формулы /-

ТгХп NQN-Rj

R имеет указанное значение,

Iи целевой продукт выделяют в свободА ьиОпном виде или в виде его соля.