Способ получения 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производных Советский патент 1978 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/36 

производным, замещенным у карбоксильной группы. Замещенными у карбоксильной группы производными соединения U могут быть такие соли, как магниевая, кальциевая соль триэтиламина и т.д., такие эфиры как метиловый, этиловый,пропиловый, бутиловый, амиловый, триметилсилиловый, 2-мезидэтиловый, 2-йодэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, бензиловый, 4-метоксибензиловый, 4-нитробензиловый, фенациловый, фенэтиловый, тритиловый, дифенилметиловый, бис-(метокси фенил) -метиловый, 3,4-диметоксибензиловый, (1-циклопропил)-этиловый этинилоБЫй, 4-окси.-3,5-ди-трет.-бутилбензиловый и т.д., активированный ами ангидрид кислоты, галоидангидрид и т.п. Замещенные у аминогруппы производные соединения Д могут представлять собой продукты реакции соединения 1 и такого снлилпроизводного, как бис-(триметилсилил)-ацетамид и т.п. Реакционноспособными производными замещенными у карбоксильной группы замещенного фенилглицидина формулы IJJ могут Ьыть галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активи рованный сложный эфир и т.п. , Реалсцию обычно ведут в таком раст ворителе, как ацетон, диоксан, адето нитрил, хлороформ, хлористый метилен хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, пиридин или другой органический растворитель инертный в условиях реакции. Гидрофильные растворители .из указанных вы ше можно применять в смеси с водой. Когда замещенный фенилглицин формулы Ш применяется в форме свободной кислоты или соли, реакцию ведут предпочтигельно в присутствии такого конденсирующего агента, как М,Н-дициклогексика рбодиимид, N -циклогекси -.N -морфолиноэтилкарбодиимид, N -ци клогексил- N -(4-диэтиламиноциклогек сил)-карбодиимид, N, N -диэтилкарбодиимид, М/ N -диизопропилкарбодиимид, N -ЭТИЛ- N -(2-диметиламинопропил)-карбодиимид, N, N-карбонилди-(2-метилимидазол), пентаметиленкетен- -циклогексила.шн, дифенилкетен- N ;;7Циклогексиламин, алкоксиацетилен-1-алкоксн-1-хлорэтилен, триалкилфос фит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, хлорокись фосфора, треххлори тый фосфор, хлористый тионил, хлорис тый оксалил, трифенилфосфин, соль 2-этил-7-оксибензоксазолин, внутримолекулярная соль гидроокиси 2-этил 5-(метасульфофенил)-изоксазолия, хл ристый днметИламмоний и т.п. Можно также применять соль замещенного фенилглицина формулы Ш в виде соли щелочного или щелочноземельного мета ла, аГ|«4ОНИя, и такого органического основания, как триметиламин, дициклогексиламин и т.д. Реакцию можно вести в присутствии такого основания, как бикарбонат щелочного металла, N, N -диалкилбензиламина, пиридина и т.п. Когда основание или конденсирующий агент представляет собой жидкость, то его можно применять в качестве растворителя. Температура реакции не ограничена, и обычно реакцию ведут при охлаждении или при комнатной температуре. Некоторые группы, защищающие аминогруппу , представленные X в формуле замещенного фенилглицина формулы Щ , удалять во время реакции или при последующей обработке и получать непосредственно целевые соединения формулы I , имеющие свободную аминогруппу. Когда продукт реакции имеет защищенную аминогруппу, защитную группу можно удалять, применяя соответствующую реакцию. Реакцию удаления аминозащитной группы можно осуществлять обычными способами, например, разложением кислотой, восстановлением с помощью катализатора и т.п. в зависимости от вида защитной группы. Осадок, образующийся во время реакции, выделяют из реакционной смеси обычным способом и продукт реакции очищают, например, перекристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей. Предлагаемое соединение можно превращать в соли взаимодействием с гидроокисью, бикарбонатом или к.арбонатом щелочного металла или с органическими основаниями, предпочтительными являются натриевые соли. Предпочтительный способ получения солей состоит в растворении кислоты в растворителе, в котором соль не растворяется. К полученному раствору добавляют раствор образующего соль соединения или основания,, В результате этого в осадок выпадает соль. П р и.м е р 1. 2,97 г Н -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-метокси-4-оксифечил)-глицина и 1,01 г триэтиламина добавляют к 50 мл хлористого метилена и смесь охлаждают до-10 - . К этой смеси добавляют при перемешивании раствор 1,17 г хлористого пивалоила в 5 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при температуре от О до в течение 2 часов. После охлаждения до -20°С к полученной смеси добавляют за один прием раствор 3,34 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового .эфира 7-а лин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,94 г 2,6-лутидина в 30 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 1,5 часа при -10°С и 1час пр комнатной температуре. После удаления растворителя из реакционной омеси при пониженном давлении к остатку добавляют 80 этилацетата и 80 мл серной кислоты и смесь взбалтьовают, Этилацетатный сло.1 отделяют и промывают 40 мл 5%-ной серной кислотой, на сьвценным водным раствором хлористого натрия, три разапо 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и, наконец, один раз насыщенныгл водным раствором хлористого натрия. Раст вор высушивают сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, удаляют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток измельчают в диизопропиловом эфире и получают 4,86 г порошка. Порошок очищают на хроматографической колонке с 120 г силикагеля с применением смеси бензол ацетон 5;1 для элюирования. Получают 3,58 г 2,2,2-трихлорэтиловый эфир -трет.бутоксикарбонил- 5 -2-(3-метокси-4-оксифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. И.К.(нуйол): 3370, 1788, 1583,1740см H.M.P.ffCDCe ; 1,41 (9Н,с), 2,,с 3,30 (2Н, АВ-кв), 3,83 ЗН,с}, 4,88 (2Н, ЛВ-кв) , 4,94 (1Н, § :i 4 гц) , 5,15 (1Н, Д, ГЦ), 5,6-5,0 (ЗН,м) , 6,8-7,1 (ЗН,м). Пример 2. 3,35 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- t N трет.буток сикарбонил- Э -2-(З-метокси-4-оксифенил)-глицинамидj-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (3,25 г), полученного, как описано в примере 1, 3 г цинкового порошка и 3 мл ледяной уксусной кислоты добавляют к 30 мл диме тилформамида и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа.. Фильтрат этой реакционной смеси добав ляют при перемешивании к смеси 60 мл этилацетата и 60 мл 3%-ной соляной кислоты. После тщательного смещения отделяют этилацетатньай слой, который промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сул фатом магния и концентрируют при пони женном давлении. Получают 2,31 г 7-f N -трет.бутоксикарбонил- В -2-(3-метокси-4-оксифенил)-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. И.К.(нуйрл: 3350,1780,1700,1518 см Я.М.Р. d 1,38 {9Н,с), (ЗН,с), 3,4 (2Н, 4 В-кв), 3,78 (ЗН,с}, 4,99 .(1Н, д-,а«4,5гц), 5,21 (lH,g-, 3 8 Ц) , 5,62 (lH,tf,A3 4 ГЦ , 7гц), 6,6-7,2 (4Н,м) , 8,93 (lH,g-, J9 ГЦ). П ри м е р 3. 3,43 г -трет, бутоксикарбонил- D -2-(З-метокси-47 , -оксифенил)-глицинамидЗ-З-метил-31цефем-4-карбоновой кислоты, полученной , как описано в примерах 1 и 2, до бавляют к муравьиной кислоте и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления муравьиной кислоты при пониженном давле нии остаток растирают в порошок в эфи ре и добавляют к нему 20 мл 5%-ного водного раствора ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают 30минут, а затем фильтруют и получают порошок светложелтого цвета. Этот шорошок промывают последовательно ацетонитрилом и эфиром, высушивают. Получают 7- D -2-(З-метокси-4-окси-фенил)-глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 183-185 С Тразл,). , . И,К.(нуйол):2500,3500,1775,1697,1570см я;м.P.,lO (ЗН,с) , 3,36(2Н, ДВ-кв), 3,93-{ЗН,с), 5,08 {1Н,д,4гц) 5,32 (1Н,с), 4,70 (1Н,д,), 7,07,3 {ЗН,м). У.Ф. Я (рН 6,4, фосфатный буфер) 237 м , Е 274 Я (рН 6,4, фосфатный буфер) 266 MXJ, Е 193 П е р 4. 2,97. г, N -трет бутоксикарбонил-ВЬ -2-(3-мeтoкcи-4-oкcифeнил)-глицинa и 1,11 г триэтиламин добавляют к 25 мл .тетрагидрофурана, смесь охлаждают до и добавляют раствор 1,36 г хлористого пивалоила в 5 МП тетрагидрофурана, перемешивают при 10 мин. К полученной смеси добавляют за один прием при перемешиваНИИ раствор 2,14 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,01 г триэтаноламина в 30 мл.50%-ного водного ацетона при 0®С и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, После удаления при пониженном давлении органического растворителя из реакционной смеси к остатку добавляют 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл этилацетата. При добавлении 10%-ной соляной кислйты до рН 2 водного слоя, отделяют ацетатный слой. Водный слой дважды (50мп) экстрагируют этилацетатом и полученный экстракт объединяют с ранее полученным этилацетатным раствором. После сушки раствора над сульфатом магния удаляют этилацетат при пониженном давлении. Остаток измельчают до порошко,образного состояния в диизопропиловом эфире. Получают 3 г -трет.бутоксикарбонил- BU -2-(3-метокси-4-оксифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-130 С (разл.). И.К.{нуйол) 3350, 2650, 1770, 1718, 1695, 1680, 1518, 1275, 1250, 1160, 1055, 1032, 860, 782, 720 см Пример5.2,0 г -трет. бутоксикарбонил-UU -2-(З-метокси-4-оксифенил) -глицинамид}- 3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной , как описано в примере 4, растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и раствор перемешивают 4 часа при 40°С. После удаления из раствора муравьиной кислоты при пониженном давлении, остаток измельчают в порошок в ацетонитриле. этот порошок добавляют при растирании стеклянной палочкой к 10%-ному водно му ацетонитрилу, а затем фильтруют. Полученный порошок промывают ацетони трялом и эфирюм, высушивают. Получаю 1,1 г )L -2-(З-метокси-4-оксифенил)-глицинамидЗ 3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 193-197 (разл.). И.К.(нуйол): 1760, 1690 см. У.Ф.А(рН 6,4 фосфатный буфер) 237м Е 275 мАке ( 6,4 фосфатный буфер) 2б5,5 м/, Е «189. Примере. 5 гЫ -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-нитро-4-оксифенил -глицина растворяют в 100 мл безводного хлористого метилена. К раствору добавляют 1,9 г 2,6-лутидина и смесь охлаждают до 10 - -15°С. К этой смеси по каплям добавляют 1,9 г хлористо го пивалоила и смесь перемешивают 3 ч са при . Затем к этой смеси добавляют за один прием раствор, полученный прт; добавлении 10 мл бис-триметилсилил-ацетамида к суспензии 3,4 7-амине-3-метил 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 50 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа, а затем еще 3 ча са при температуре от -10 до -15 С. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляю этилацетат и 5%-ную серную кислоту и отделяют этилацета .ный слой, к которому добавляют водный раствор бикарбоната натрия и отделяют водный слой Этот слой подкисляют серной кислотен и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают последо вательно водой и водным насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают нал сульфатом магния и после уд ления растворителя при пониженном да лении получают порошок 7-Г -трет. бутоксикарбонил- D -2-(З-нитро-4-оксифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 150-155с (разл.). И.К.СнуйСл): 1755, 1700, 1690,1670см Я.М.Р.(УТ)М50 1,40 (9Н,с), 2,03 {ЗН,с), 3,38 (2Н, широк.с), 4,99 (1Н д,), 5,32 (1Н,д, 3«8,5 ГЦ), , f,60 (H,g-,A 3 5,8 ГЦ)-, 7,10 (1Н, А 7,2-7,55 (1Н,м), 7,65 {lH,g-, g- 3 2 ,0 , 8,0 ГЦ), 8,05 (1Н,А а 2 гц), 9,13 (1Н, А, 3 9 ГЦ) . Пример7. 5 г 7-IN -трет. бутоксикарбонил- 1) -2-(З-нитро-4-оксифенил)-глицинамид -3-метил-3-цефем -4-карбоновой кислоты, полученной ка описано в примере 6, растворяют в 40 муравьиной кислоты и раствор перемеши ают при комнатной температуре 4,5 часа. После удаления растворител при пониженном давлении остаток измельчают до порошкообразного состоя ия в эфире, фильтруют и получают по рошок, который промывают последовательно эфиоомг этилацетатом и ацетонитрилом, а затем суспендируют в 40мл ацетонитриле. К суспензии добавляют при перемешивании 4 мл воды и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 час. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, высушивают. Получают 2,64 г -2-{З-нитро-4-оксифенил)-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 170-172 С (разл.). И.К.(нуйол): 3200, 1763, 1702, 1628, 1546 см . H.M.P.DjOtCES : 2,15 (ЗН,с), 3,4 (2Н, А, 3 4 ГЦ) , 5,13 (1Н,А , 3 5 ГЦ) , 5,54 (1Н,с), 5,70 (1Н,А, гц) , 7,38 (1Н,А, 3« 5 ГЦ), 7,91 (lH,A,g-3 2,5, 8,5 гц) , 8,45 (1Н,А,,5 гц),.; У.Ф. (рН 6,4 фосфатный буфер) 242 М(0, Е- 434. .Пример8. К раствору 1 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(3-нитро-4-оксифенил)-глицина в 20 мл хлористого метилена добавляют 0,38 г 2,6-лутидина и смесь охлаждают до температуры от -10 до . К этой смеси по каплям добавляют раствор 0,385 г хлористого дивалоила в 1 мл хлористого метилена и смесьперемешивают 2 час при -20 С. К этой смеси при той же температуре в один прием добавляют раствор, полученный при добавлении О,64г 2,6-лутидина к суспензии 1,91г пара-толуолсульфоната 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты 20 мл хлористого метилена при охлаждении льдом, и перемешивают в течение 15 минут. Эту смесь продолжают перемешивать 3,5 часа при -20 С, затем удаляют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат и воду. Отфильтровывают нерастворимые вещества, фильтрат промывают этилацетатом. Получают 0,27 г 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7-L N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-нитро-4-оксифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. После фильтрования продукта этилацетатный слой и этилацетат, использованный для промывки, объединяют, промывают 5%-ной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный гелеобразный остаток промывают эфиром. Получают 1,09 г целевого продукта. Общий выход 1,36 г. И.К.(нуйол): 3320, 3270, 1775, 1735, 1685, 1665, 1630 см Я.М.Р.УТ),40 (9Н,с) , 2,10 () , -3,49 (2Н, широк.с), 5,05 (2Н, АВ-кв) , 5,07 (1Н, А а 4,5 гц) , 5,35 (1Н,А , ГЦ), 5,69 (lH,g-,g-, ,5 гц. 8,0 ГЦ), 7,10 (1Н,.А, ,5 гц) , 7,27,5 (1Н,м), 7,63 (1Н,А,д, ,0, 8,5 ГЦ), 8,04 (1Н,.Д/ 3 2 гц) , 9,2 (1Н,А, D 8 ГЦ). ПримерЭ. К суспензии 3820 мг гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефемг-4-карбоновой кислоты в 50 мп безводного хлористого метилена по каплям добавляют 810 мг триэтиламина и 245 мг N,N -диметиланилина при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 м нут. 3440 мг Б - N -трет.бутоксикарбонил-2-(3-мезиламинофенил)-глицина, 1010 мг триэткламина и 4 капли Н,М-ди метилбензиламина добавляют к 50 мл безводного хлористого метилена и смес перемешивают при охлаждении льдом. К этой смеси по каплям в течение 10 мин .добавляют раствор 1085 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 мл безводного хлористого метилена при температуре в пределах от -25 до -30° Всю смесь перемешивают при этой температуре 15 минут, а затем к ней добавляют в один прием ранее полученную смесь, охлажденную до -15°С. Полученную смесь перемешивают при температуре от -25до 4 часа, и промывают последовательно водой, 3%-ной соляной кислотой и водой. Отделенный органическуй слой.промывают 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают. После удаления хлористо го метилена при пониженном давлении остаток растворяют в 10 мл этилацетата, К раствору добавляют эфир и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 4195 мг 2,2,2-трихлорэтилового эфира - N -трет.бутоксикарбонил-2-{3-мезиламинофенил)-глицин амид -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 204-205с (разл.), 3985мг полученного таким образом 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-ГН -трет.бутоксикарбонил- В -2-(3-мези тиламинофениЛ)-глицинамидЗ-3-метил-3-цефем-4-карбЬновой кислоты растворяют в 17 мл дйметйлформамида. К раст вору при перемешивании и охлаждении льде добавляют 5,0 мл уксусной кисло ты и 3985 мг цинкового порошка и смесь перемешивают при указанной-температуре 2 часа. После удаления фильт рованием нерастворимых веществ фильтрат промывают 3 мм дйметйлформамида. Промывную жидкость и ранее полученный фильтрат объединяют и добавляют к 100 5%-ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Затем добавляют 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют трижды 50 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, трижды экстрагируют 50 мл 5%ного водного раствора бикарбоната натрия и водный слой подкисляют соляной I кислотой, Водный раствор снова экстра гируют этилацетатом, экстракт промывают водой и высушивают. После удаления растворителя пониженном давлении остаток растворяют в 10 мл эт лацетата. Раствор выдерживают при комнатной температуре 1 час и добавляют к нему эфир. Получают 2687 кристаллов 7-1N-трет.бутоксикарбонил- D -2-(3-мётиламинофенил)-глицинамидЗ-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 187189С (разл.). При м ер 10. К суспензии 26,8 г гидрохлорида 2,2,2- трихлорэтилового эфира7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты а 500 мл безводного хлористого метилена добавляют при охлаждении льдом раствор 7 г триэтиламина и 25 мл безводного хлористого метилена и раствор 2,14 г 2,6-лутидина в хлористом метилене. Затем постепеннй добавляют 26,0 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-метиламинофенил)-глицина, 15 г дициклогексилкарбодиимида и смесь переметяивают при охлаждении льдом 1,5 часа. После удаления фильтрованием нерастворимых веществ фильтрат промывают 4 раза 100 мл охлажденной льдом 5%-ной соляной кислоты; один раз водой, три раза 10%-ным водным раствором бикарбоната иатрия и один раз насыщенным водндал раствором хлористого натрия, а затем высушивают над сульфатом магния. Раствор обрабатывают активированным углем и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и раствор вьщерживают при комнатной температуре 16 час. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 31,3 г в форме бесцветных пластинрк 2,2,2-трихлорэтил вого эфира 7-ГМ -трет.бутоксикарбонил- Б -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид - 3 -метил-3-цефем- 4 -карбоновой кислоты, т,пл. 189-191°С (разл.), 12,01 г полученного эфира растворяют в 40 мл дйметйлформамида. К раствору последовательно добавляют при охлаждении льдом 15 мл ледяной уксусной кислоты и 12 г цинкового порошка и смесь перемешивают при той же температуре 1 час. После окончания реакции нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат к промывную жидкость выливают в 300 мл 3%-ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют три раза 150 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водой и снова экстрагируют три раза 150 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор промывают этилацетатом и при добавлении 10%-ной соляной кислоты устанавливают рН 2. Полученный продукт экстрагируют три раза 150 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высу(инвают над сульфатом магния и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают этилацетатом и. эфиром. Получают 8,38 г 7- N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 188-189°С (разл.). И.К. (нуйол): .3330, 3290, 3240, 1769, 1720, 1690, 1668, 1524, 1308, 1220, 1146, 912, 890, 772 см. fi.M.P.cfDMSOdj, : 1,40 (9Н,с), 2,00 (ЗН,с), 2,99 (ЗН,С), 3,37 (2Н, широк.с 4,96- (1Н, А 4,4 ГЦ), 5,30 (1Н, ши рок, А 3 8гц), 5,63 (1Н,АД, 3 ГЦ) 6,0-7,50 (4Н,м). 8,28 г полученной таким образом ки лоты добавляют к 140 мл муравьиной кислоты при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температур 1,5 часа. После удаления муравьиной кислоты при и пониженном давлени остаток растворяют в 30 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают 20 м этилацетатсм, обрабатывают активированным углем и добавляют к нему 10%ный водный раствор гидроокиси натрия до рН я 2. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 6,18 г -{3-меэиламинофенил)-глицинамид -3-метил -З-цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 199-199, (разл.). э +131 (С 1, о,1н. нее ), У.ФЛмАкс (РН 6,4 фосфатный буфер) 263,5м Е 172., АЛА.КС (рН 6,4 фосфорный буфер) 228м ,0, Е 299. Я.М.Р.с D O+DCb; 2,08 {ЗН,с) , 3,19 (ЗН,с), 3,21, 3,44 (2Н, АВ-кв Л« 18гц 5,04 (1Н, А, 3 5 ГЦ) , 5,37 {1Н,с) , 5,6 (1Н, А, 3 5 ГЦ), 7,4-7,67 {4Н,м). И.К.(нуйол): 3610, 3510, 3330, 1750, 1700, 1600, 1526, 1380, 1366, 1328см Пр и м е р 11. Раствор 1,32 г эти лового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена охлаждают до . К этому раство ру по каплям в течение Ю минут добавляют раствор 4,4 г N -трет.буток сикарбонил- В -2(3-этансульфамидофеНил)-глицина и 1,22 г триэтяламина в. 20 мл хлористого метилена и 2 капли К, N -диметидбензиламина.. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. . . . . 3,82 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,9 г триэтиламина и 0,1 N( N -бис- (триметилсилил-.) -ацетоамида растворяют в 40 мл безводного хлористого метилена. Этот раствор по капля добавляют в течение 10 мин к ранее по лученной смеси при -15°С. Полученный перемечшвают при той же темпе ратуре 2 часа, затем дважды промывают 2%-ной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток измельчают до порошкообразного состояния в небольшом количестве этанола. Получают 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7- N -трет, бутоксикарбонил- D -2-(З-этансульфами дофенил)-глицинамид -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. . И.К.(нуйол): 3400, 3230, 1762, 1735, 1690 см Я.М.Р. : 1,28 (ЗН, т, 3 « 7 гц) , 1,38 (9Н,с), 2,16 (ЗН,с), 2,75-3,50 (Н,м) , 4,82, 4,92 (2Н, АВ-кв, ), 4,95 (1Н, д, 3 5 ГЦ), 5,24, (1Н, д, 3 6 ГЦ), 5,81 (1Н, д,Д, ГЦ, а8 ГЦ), 7,25 (4Н,с). 4,2 г полученного эфира растворяют в смеси 15 мл безводного диметилформамида и 45 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют при-охлаждении льдом . 3,6 г цинкового порошка и смесь перемешивают 2 часа. Затем фильтрованием отделяют цинковый порошок, фильтрат выливают в смесь 40 мл соляной кислоты и 40 мл этилацётата, а затем отделяют этилацетатный слой. Водный слой дополнительно экстрагируют 20 мл этилацётата. Этилацетатный слой и экстракт объединяют, промывают 20 мл 2%ной соляной кислоты и 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промывают диизопропиловым эфиром. Получают в виде маслообразного продукта 3,2 г -трет.бутоксикарбонил- Б -2-(3-этинсульфамидофенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.И.К. (пленка): 3300, 1765, 1700 Я.М.Р. : 1,22 (ЗН, т, ,5 ГЦ) , 2,09 (ЗН,с), 2,75-3,75 (4Н,м), 4,96 (1Н, д, 34,5 ГЦ), 5,26 (1Н,с), 5,67 (1Н, д, ,5 ГЦ), 7,25 .(4Н,с). Раствор 3,1 г полученной 7-1 -трет.бутоксикарбонил- D -2-3-этинсульфамидофенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл муравьиной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Затем из раствора удаляют муравьиную кислоту при комнатной температуре и пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в эфире и отфильтровывают. Этот порошок добавляют к 20 мл 10%-ного водного раствора ацетонитрила, перемеищвают в течение 1 часа при охлаждеНИИ льдом и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 1,7 г 7-)-2-(3-этансульфамидофенил)-глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбаминовой кисоты в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 179-182 С (разл.). 1и.К. (нуйол) : 1770, 1695, 1600 смЛ H.M.P. NcKHCO,: i,29 (ЗН, Т, 2 7,5 ГЦ), 1,90 (ЗН,с), 2,75-3,67 (4Н м) , 4,96 (1Н, д, 3- 4,5 ГЦ), 5,25 {1Н,с), 5,59 (1Н, д, J 4,5 ГЦ), 7, (4Н,с). Пример12, 1г 2,2,2-трихлор зтилового эфира 7- N -трет.бутоксикарбонил- Л -2-(3 мезиламинофенил)-глицинамид 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к 20 мл охлажденной льдом муравьиной киолоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После удаления му равьиной кислоты при пониженном давлении к маслообразному остатку добавляют воду. При добавлении и охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают рН8-9. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора. Получают 0,78 г 2,2,2 -трихлорэтилового эфира -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид -3-метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 107-ИО°С (разл.). И.К.(нуйол): 3350, 1785, 1740, l685cм Пример 13. К суспензии 5,9 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилйвого эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-.4-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена добавляют раствор 1,55 г три этиламина в 10 мл хлористого метилена и раствор 0,16 г 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена. К полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 5,8 г N -трет.бутоксикарбонил- 13 -2-(4-мезиламинофенил)-глицина и 3,5 г дициклогексилкарбодиимида. Смес перемешивают при той же температуре 3 часа, а затем профильтровывают, Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл этилацетата. Эту смесь промывают по следовательно 5%-ной соляной кислотой водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, су1лат и концентрируют раствор. Получают 10,8З 2,2,2-трихлорэтилового эфира -трет.бутоксикарбонил- D -2-(мезилами нофенил)-глицинамид -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты; пл, 129-136, (разл..) .. И.К. (нуйол) : 3.290 , 1770 , 1680 см . Я.М,Р.:С1)Сез : 1,43 (9Н,с), 2,20 (ЗН,с), 3,32 (2Н, АВ-кв), 4,8-5,0 (ЗН,м), 5,2-6,6 (ЗН,м), 7,0-7,7 (4Н,м Г7,9 (1Н, широк.с) . 12,5 мл уксусной кислоты и 10 г цинкового порошка добавляют при охлаждении льдом к раствору 10 г 2,2/2-трихлорэтилового эфира 7- N -трет, бутоксикарбонил-I) -2-(4-мезиламинофенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 33 мл диметил формамида. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, а затем фильтруют, фильтрат добавляют к 100 мл смеси 5%-ной соляной кислоты, 50 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата и экстрагируют трижды 100 мл этилацетата. Экстракт дважды экстрагируют 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой промывают зтилацетатом, добавляют к нему 10%-ную соляную киолоту до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают, затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 7,8 г -трет.бутоксикарбонил-D° -2-(4-мезиламинофенил)-глицинамид}-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 180-200°С (разл.). И.К.(нуйол): 3300, 1770, 1710 (плечо), 1695, 1680 . Я.М.Р.( Зб : 1,40.(9Н,с), 2,02 (ЗК,с), 2,95 (ЗН,с), 3,2-3,7 (2Н,м), 4,97 (1Н,д), 5,2-5,8 (2Н,м), 7,30 (4Н, АВ-кв). 4,6 г -трет.бутоксикарбонил- Ъ -2(4-мезиламинофенил)-глицинамид|-3-мет1Ш-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к 70 мл муравьиной кислоты при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при той же температуре 2 часа, а затем концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Водную смесь промывают этилацетатом, добавляют к ней водный раствор бикарбоната натрия до рН 6, выпаривают до половины первоначального объема, абсорбируют на 460 г смолы Амберлайт ХАД-2, предварительно промытой етанолом и водой, и элюируют водой и ме-. танолом. Элюат концентрируют, фильтруют образовавшиеся кристаллы и промывают их метанолом. Получают 2,1 г -2(4-мезиламинофенил)-глицинамидЗ-З-метил-З-цефем-4-карбоновойкислоты; т.пл. 205-207 0 (разл.). И.К.(нуйол): 3175, 1760, 1670 см. H.M.P.dD.Oa : 1,80 (ЗН,с), 3,05 (ЗН,с) , 3,15 (2Н, АВ-кв), 4у85 (1Н, д), 5,12 (1Н,с), 5,54 (1Н,Д), 7,35 (4Н, АВ-кв). Приме р.14. 2,066 г N -трет, бутоксикарбонил-.и -2- (3-мeзилaминoфet) НИЛ)-глицина, 0,606 Р триэтиламина и 15 мл N, N -диметилбензиламина добавляют к 20 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до температуры в пределах от -10 до . К этой смеси при той же температуре по каплям добавляют в течение 2 мин раствор 0,820 г изобутиловогр эфира хлормуравьиной кислоты в 10 МП тетрагидрофурана и перемешивают при той же температуре 30 мин., 1,070 г 7-амино-3-метил-3-цефем-4карбоновой кислоты и 0,581 г триэтиламина добавляют к 30 мл 50%-ного водного раствора тетрагидрофурана при охлаждении льдом. Этот раствор в один прием добавляют к ранее полученной смеси, охлажденной до -€°С. Полученную- смесь перемешивают в течение ча с.а при охлаждении льдом и в течение 5 час при комнатной температуре, после чего удсщяют тетрагидрофуран при пониженном давлении. К остатку добавляют 15 мл насыщенного- водного раствора 6и.карбоната натрия и полученный водный раствор прсфйлвают дважды 10 мл этилацетата. Проливную жидкость экстрагируют 10 МП насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный экстракт объединяют с полученным ранее водным раствором и добавляют 30 мл этилацетата. Добавлением 10 %-нрй соляной кислоты устанавливают рн 2. Водный слой и этилацетатный слой тщательно смешивают при взбаЛтБгеаняи и фильтруют. От делив этилацетатный слой, годный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата Этот экстракт и ранее полученный этилацетатный слой объединяют и промывают 10-мл воды, промывную воду дважды экстрагируют 5 мл этилацетата и полученный экстракт объединяют с этилацетат-ным раствором, полученным ранее. Смешанный раствор промывают 10 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и после удаления растворителя получают 3,47 г пастообразного остатка. 3,42 г этого остатка добавляют к 30 мл безвод ного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. Образовавшиеся кристаллы высушивают. Получают 2г326 г ,Н -трет.бутоксикарбонил- В -2-(З-мезиламинофенйл)-гли цинамид -3-метил-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. (разл.). ) 57°(С-1, метанол). Пример 15. N.-трет.бутоксикарбонил- В -2-СЗ-мезиламинофенил)-глицина и 1,01 г триэтиламина растворяют в 25 мл безводного хлористого ме тилена. Этот, раствор по каплям в течение 5мин добавляют к раствору 1,36г изобутилового эфира хлормурэвьиной кислоты в 35 мл безводного хлористого метилена при температуре в пределах от -10 до -15 С и перемеишвают при той же температуре 15 мин. 3,5 г N,N -бис-(триметилсилил)- . ацетамида растворяют в суспензии 3,44 7-амино-З- (5-Л5етил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки . лоты в 30 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь по каплям добавляют к ранее приготовленному раст вору смешанного ангидрида при -15 С и перемешивают при той же температуре 1,5 часа, а затем при еще 3 часа Полученную смесь промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, высушивают и удаляют растворитель. Маслообразный : остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем при элюировании хлороформом. Получают 3,8 г маслообразной 7г N -трет.бутоксикарбонил-D-.2- {3-мезиламинофенил) -глицинамид -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. И.К. (пленка): 3300, 1780, 1728, 1685, 1670 см-. 2,23 г этой кислоты растворяют в 35 мл муравьиной кислоты и перемешивают 4 часа при 18-20 с. Полученную смесь измельчают до порошкообразного состояния в этилацетате, фильтруют и получают 1,95 г -2-(3-меэиламинофенил)-глидинамидЗ-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Этот продукт добавляют к 30 мл ацетона, перемешивают 1 час при 15-20®С, выдерживают в спокойном состоянии и отделяют декантацией надосадочный слой. К остатку добавляют 30 МП ацетона и смесь перемешивают 3 часа при 15-20 С, а затем отфильтровывают осадок, который промывают ацетоном и эфиром. Получают чистый целевой продукт в виде светло-желтого порошка.( И.К.(нуйол): 1765, 1690, 1605 см . Я.Н..Ъ О-йИ : 2,97 (ЗН,с), 3,01 (ЗН,с), 3,38, 3,78 (2Н,.АВ-кв,) , 4,26, 4,47 (2Н, АВ-кв, гц), 5,12 (1Н, д, а « 4 ГЦ), 5,35 {1Н,с), 5,71 (1Н, д, J 4 ГЦ). При м е р 16. 2,0 г дициклогексилкарбодиимида добавляют при перемешивании и охлаждении льдом к раствору 5,2 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-мезиламин-4-оксифенил)-глицина. 5,52 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,74 г 2,6-лутидина в 180 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час, а затем при комнатной температуре еще 3 часа, отфильтровывают нерастворимый продукт, фильтрат конденсируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и с помощью фосфорной кислоты устанавливают рН 2. Затем отделяют этилацетатный слой, промывают его водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления из раствора этилацетата остаток измельчают в изопропилсаом эфире до порошкообразного состояния и получают 6,75 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира -трет.бутоксикарбонил- I) -2-(З-мезиламин-4-оксифенил)-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата; т.пл. 185-188,5°С (разл.). И.К.(нуйол): 1766 см Я.М.Р. i40 (9Н,с) , 2,16 СЗН,с), 3,01 (ЗН,с), 3,34,3,59 (2Н, . АВ-кв, 0 18 ГЦ), 4,87, 5,07 (2Н, АВ-кв, ,5 ГЦ), 5,07 (1Н, д, 3 4,5 ГЦ), 5,35 1Н, Д, а 8 ГЦ), 5,80 (1Н, Д, Л 4,5 ГЦ), 6,3-6,5 (1Н,м),.

17 6,90 (IH, д, 3- 8 ГЦ), 7,20 (IH, д, 3 2 ГЦ) , 7,52 (111, д, 3 2 ГЦ) , 8,0-8,3 (2Н,м). 3,5мл уксусной кислоты и 2,6г цинкового порошка добавляют при охлаждеНИИ льдом к раствору 3,0 г 2/2,2-трихлорэтилового эфира -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-мезиламин-4-оксифенил)глицинамид -3-метил-3цефем-4-карбоновой кислоты в 9 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре 40 минут. После окончания реакции цинковую пыль от фильтровывают, промывают небольшим ко личеством диметилформамида, а затем фильтрат и промывную жидкость объединяют. К смеси добавляют этилацетат и разбавленную фосфорную кислоту и отделяют этилацетатный слой. Экстракт промывают водой и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают порошкообразную 7-j N-трет.бутоксикарбонил- D -2-(3-мезиламин-4-оксифенил)глицинамид -3-метил -З-цефем-4-карбоновую кислоту. И.К.(нуйол): 1765 . H.M.P.DjO.-tNoHCOj. 1,40 (9Н,с) , 1,90 (ЗН,с), 3,05 (ЗН,с), 3,00, 3,39 (2Н, АВ-кв, 3 18 ГЦ), 4,90 (1Н, Д, 3 4,5 ГЦ), 5,08 (1Я,с), 5,52 (1Н, д, . 3 4,5 ГЦ), 6,8,7,4 (ЗН,м). Раствор 1,45 г 7- N -трет.бутокси карбонил- D -2-(З-мезиламин-4-оксифенил)-глицинaмид -3-мeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 6 мл муравьиной кислоты перемешивают 1,5 часа при 40°С. После окончания реакции удаляют муравьиную кислоту при пониженном дав лении и к остатку при перемешивании добавляют 30 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды и смесь перемешивают 30 минут. Образовавшийся порошок фильтруют, про мывают ацетонитрилом и эфиром и получают 1,13 г -2-(3-мезиламин-4-6к сифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 186-192 (разл.). И.К. (нуйол): 1760 см . Я.М.Р.ЗЧ)20 i-nct : 2,12 (ЗН,с), 3,20 (ЗН,с), 3,25, 3,50 (2Н, АВ-кв, 5,09 (1Н, Д, 3« 4,5 ГЦ), 5,33 (1Н,С) 5,66 (1Н, Д, ,5 ГЦ), 7,15 (1Н, Д, 3« 8 ГЦ), 7,40 (1Н, д,д, 32 гц), 7,53 (1Н, д, 3 2 ГЦ). Пример 17. Раствор 140 мг три этиламина в 5 мл хлористого метилена и 15 мл 2,6-лутидина добавляют к раст вору 540 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл безводного хлористого метилена при

18 перемешивании и охлаждении льдом, К ЭТОЙ смеси добавляют при перемешивании и охлаждении льдом раствор 530 мг трет, бутоксикарбонил- 1) -2-(3-этилa шнocyльфaмидoфeнил)-глицинa в 5 мл хлористого метилена. После добавления 330 мг N, N-дициклогексилкарбодиимида смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. После удаления фильтрованием нерастворимого продукта фильтрат промывают хлористым метиленом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и фильтруют нерастворимый продукт. Этилацетатный слой промывают холодной 5%-ной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насьцценным водным раствором хлористого натрия и высушивают. К раствору добавляют этилацетат и отфильтровывают нерастворимый продукт. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и получают 1,07 г аморфного 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- N -трет.бутоксикарбонил- ТЗ -2-(3-этиламиносульфамидо-г фенил)-глицинамид3-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 70-73 С (разл.). , И.К.(нуйол): 3290, 1770, 1680 см . 1,2 мл уксусной кислоты и 0,96 г цинкового порошка добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,94 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира -трет, бутоксикарбонил- -2-(3-этилам1 но; сульфамидофенил)-глидинaмид -3-мeтил-3-цeфeм-кapбoнoвoй кислоты в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре I час. Прсле окончания реакции цинковую пыль отфильтровывают, промыЬают этилацетатом и промывную жидкость объединяют с фильтратом. Полученную смесь выливают в 20 мл 5%-ной соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насьрценным водным раствором хлористого натрия и экстрагируют 5%ным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяют, добавляют к нему 10%-ную соляную кислоту до рН 1-2 и двазкды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают, концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,68 г аморфного 7- N -трет.бутоксикарбонил-2-(3-этиламиносульфамидофенил)-глицинамид -З-метил З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 122-128 с (разл.). И.К.(нуйол): 3300, 1765, 1690 см . Я.М.Р.ВгО+NaHCOj:i,03 (ЗН,т), 1,40 (9Н,с), 1,93 (с), 2,4-3,5 (4Н,м), 5,0 (1Н, д), 4,30 (1Н,с), 5,60 (JH, д), 7,30 (4Н,м).

Смесь 500 мг 7.I N -трет„бутоксикарбонил- D -2(3 зтиламиносульфамидофенил)-глицин 1мид 3-мехил-3-цефем-4-карбоцовой кислоты и 8 мл муравьиной кислоты перемешивают при комнат- 5 ной температуре 2 часа, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют Б.воде. К полученному раствору добавляют этилацетат и смесь взбалтывают. JQ После концентрирования отделенного вод ного слоя к остатку добавляют 5%-ный ВОДО1ЫЙ раствор гидроокиси натрия, адсорбированный на смоле ХАД-2 (фирмы Роом и Гаас) , npoivMsaioT его водой и . элюнрух т метанолом, Метанольный экстракт концентрируют при пониженном давлении и о,статок промывают ацетонитрилом. Получают 350 мг ;2(3- . -этиламиносульфамидофенил)-глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 162-16б°С.

И,К.(нуйол); 3200, 176Q, 1690 см. Я.М.Р.бЧЗгО 1.1,03 (ЗН,Т) , 3,03 (2Н, KB), 3,0 j,45 (2Н, д, д, 3 19 гц), 4,95-{1Н, д), 5,27 (1Н, широк.с), 5,6l25 (1Н,д), 7,30 (4Н,м).

Пример 18. К суспензии 3,61г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого ме 30 тилена добавляют за один прием 0,95 г триэтиламина при 5°С. К этой смеси при перемешивании в течение часа при комнатной температуре добавляют 3,37 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-3-(3- 35 -метилуреидо-)-фенилглицина и 2,88 г , ,M,N-дициклогексилкарбодиимида. Не,растворимый продукт отфильтровывают и остаток концентрируют, а затем к нему добавляют этилацетат. Полученный pacT- Q вор промывают трижды 5%-ной соляной кислотой., водой, три раза водным раст-teopOM бикарбоната натрия, водой и три раза, водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают и концентри-. руют. Концентрат выдерживают на и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 3,96 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7 { N. -трет.бутоксикарбонил- D -2- 3- (3-мети.луреидо) -фенилЦ-глицинамидо 5-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 152-160 С (разл.).

И.К,(нуйол): 3320, 1782, 1731 см . Я.М.Р.(БМ60 (Зб : 1,42 (9н,с) , 2,08 (ЗН,с), 2,63 {ЗН, д, 3 5 ГЦ) , 3,47 55 (2Н, т, 3 20 ГЦ) , 4,8-5,4 (4Н,м) , 5,95 (1Н, д, ГЦ), 6,7-7,6 (4Н,м), 8,37 (1Н,с), 9,05 (1Н,- д, 3 7 гц) .

5,7 г цинкового порошка и 5,7.мл ледяной уксусной кислоты добавляют npiT 5®С к раствору 5,7 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-{ N -трет.бутокси- . карбонил- ТЗ -2- З- (3-метилуреидо-) -фенилЗ-глицинамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 57 мл диме- 65

тилформамида. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и фильтруют, к фильтрату добавляют немного льда, 5%-ной соляной кислоты и этилацетата. ОтделенньШ органически слой дважды промывают водой и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и удаляют растворитель. Получают 3,29 г 7--J N -трет.бутоксикарбонил- D -2- З-(З.-метилуреидо)-фенил -глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 143-150 с

(разл.).

И.К.(нуйол): 3370, 1780 см .

Я.М.Р. dgj 1,38 (9Н,с), 1,99

(8Н,с), 2,63 (ЗН, д, ГЦ), 3,28, 3,45 (2Н, АВ-кв, 3 1В ГЦ), 4,96

(1Н, д, ГЦ), 5,28 (1Н, широк.д,

ГЦ) , 4,62 (1Н, д,д,.3 5 гц, 837ц 5,97 (1Н, широк.д,3 5 гц) , 6,8-7,6

(4Н,м), 8,44 (1Н,с), 9,02 (1Н, широк, д, . ГЦ) .

3,18 г 7- N -трет.бутоксикарбонил- и (3-метилуреидо)-фенилЗ-глицинамидо -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к 60 мл муравьиной кислоты при перемешивают при комнатной температуре 2 часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток измельчают до порошкообразного состояния в 70 мл эфира, фильтруют и добавляют к 10 мл 5%-ного Водного ацетонитрила. Раствор перемешивают 30 минут, а затем фильтруют. Получают 2,2 г кристаллов. 7-| D -2 -{З- (3-метилуреидо) -фенил -глицинамидо -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислОты .т.пл. 215-218 С (разл.). И.К.(нуйол): 3350, 1760 см. Я.М.Р.(}Ч))Се- : 2,2 (ЗН,с), 2,85

(ЗН,с), 3,23, 3,51 (2Н, АВ-кв, 4,95 (1Н, д, 3- 5 гц), 5,33 (1Н,с), 5,7 (1Н, д, ГЦ), 7,2-7,7 (4Н,м).

П р и м е р 19. Раствор 1,79 г этилового эфира хлоругольной кислоты 10 мл хлористом метилене добавляют к раствору 6,46 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-р-(3-метилтиоуреидо)-фенил -глицина и 1,82 г триэтиламина в 75 мл хлористого метилена при температуре в пределах от -25 до в течение 10 мин и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. К полученной смеси при температуре за один прием добавляют раствор 5,73 гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,52 г триэтиламина в 65 мл хлористого метилена. Полученную смесь постепенно нагревают до О С в течение 4 час прн непрерывном перемешивании, концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 150 мл этилацетата. Раствор промывают 5%-ной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элю ируя смесью бензола и ацетона (5:1). Получают 3,83 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- { -треТрбутоксикарбонил- Б -2-Сз-(3 метилтиоуреидо)-фени л -глицинамидо -3-метил-3-цефем 4-карбоновой кислоты т.пл. 121-130с, И.К.(нуйол): 3320, 1778, 1680, 1535, 1367, 1306, 1243, 1217, 1162, 1110, 1950, 787, 718 Я.М.Р.(БМ50 d : 1,39 {9Н,с) , 2,08 (ЗН,с), 2,91 (ЗН, д, 3 4 ГЦ), 3,41 {2Н, широк.с); 4,8-5,1 (2н,м), 5,28 (1Н, широк.д, ГЦ), 5,5-5,8 (1Н,с 7,0-7,75 (5Н,м), 9,10 (1Н, широк.д, 3 7 ГЦ) , 9,48 {1Н,с) , К раствору 3,55 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- N -трет.бутоксикарбонил- Б (3-метилтиоуреидо)-фенил3-глицинамидо -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 3 мл ледяной уксусной кислоты в 15 мл диметилформамида добавляют 3,0 г цинкового порош ка и смесь перемешивают при охлаждении льдом 1,5 часа. После окончания реакции цинковый порошок фильтруют, промывают 50 мл этилацетата и объединяют промывную жидкость и фильтрат. Смесь промывают водой, водный слой от деляют и дважды экстрагируют 30 мл этилацетата. Экстракт объединяют с ра нее полученным этиладетатнам слоем, который промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и четыре раза экстрагируют 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой промывают этилацетатом, добавляют к нему 10%-ную соляную кислоту до рН 2 и экстрагируют пять раз 60 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магни а затем удаляют из него растворитель при пониженном давлении. Получают порошкообразную 7- N -трет.бутоксикарбонил- D-2- З-(3-метилтиоуреидо)-фенил -глицинамидо -3-метил-3-цеФем-4-карбоновой кислоты. И.К.(нуйол): 3320, 1700, 1670, 1540, 1370, 1250, 1165, 1110, 1056, 866, 718 см. H.M.P.iJ-BMSO а : 1,40 (9Н,с) , 2,00 (ЗН, широк.с), 2,92 (ЗН,с), 3,1-3,7 (2Н, широк.с), 4,99 {1Н, д, 3 5 гц) 5,33 (1Н, широк.д, ГЦ), 5,5-5,8 {1Н,м), 7,0-7,0 {4Н,м), 9,07 {1Н, широк.Д, ГЦ), 9,50 (1Н, широк.с). Раствор 2,1 г 7- N -трет.бутоксикарбонил-Б (3- метилтиоуреидо)-фенилЗ-глицинамидо}-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл муравьи ной кислоты перемешивают при комнатной температуре 3 часа. После окончания реакции муравьиную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с 20 мл lp%-Horo водного ацетонитрила. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, высушивают. Получают 1,21 г 1- D-2- З-(3-метилтиоуреидо)-фенил -глицинамидо -3--метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 198-199°С(разл.) . И.К.(нуйол): 3500, 3430,3230, 260-270, 1767, 17.00, 1500, 1412, 1328, 1280, 1230, 1178, 1160, ИЗО, 978, 812, 788, 757, 711 см.Я.М.Р.(1), : 2,07 (ЗН,с) , 3,02 (ЗН,с), 3,34, 3,37 (2Н, АВ-кв:,), 5,09 (1Н,д.., ,5 ГЦ), 5,3 (1Н,с) , 7,52 (4Н, широк.с). Пример 20. 4,76 г натриевой соли ,N -(1-этоксикарбонил-1-пропен-2-ил)- 13 -2-(3-мезиламинофенил)-глицина суспендируют в 35 мл метиленхло.рида. К суспензии добавляют 2 капли -N,N -диметилбензиламина и раствор 6 мл метиленхлорида, содержащего 2,75г этилхлороформиата, при температуре от -14 до и смесь перемешивают 10 мин при той же температуре и затем охлаждают до -50°С. Одновременно к суспензии 2,25 г 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбрновой кислоты в 45 мл метанола добавляют 4,3 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К раствору добавляют 13,5 гп метанола, содержащего соляную кислоту (0,795 ммоль/мл). Раствор добавляют по каплям к полученному ранее раствору при -50с в течение 10 мин, и смесь перемешивают при той же температуре один час, при -ЗОс 2 часа и затем при в течение 30 мин. После удаления растворителя из полученного раствора при пониженном давлении, осадок растворяют в илацетате и водном бикарбонате натрия, и водный слой отделяют. Органический слой экстрагируют водным бикарбонатом натрия и водные слои смешивают, доводят рН раствора до 3,5 с помощью 10%-ной соляной кислоты. Раствор промывают дважды этилацетатом и помещают в колонку, заполненную 150 мл смолы Amber Cite ХА-4. Колонку промывают водой и элюируют 10%-ным водным раствором изопропилового спирта. Элюат концентрируют до объема 200 мл при пониженном давлении и лиофилизуют. Получают 2,96 г порошка 7- D -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт растворяют в 1 н. соляной кислоты, и рН раствора доводят до 4-4,5 с помощью 1 н водной гидроокиси натрия. После выстаивания раствора в охлаж-. даемом месте, выпавшие кристаллы фильтруют и высушивают до получения бесцветных игл чистого конечного соединения; т.пл. 198-200с (разл.). И.К.(нуйол): 3310, 1747, 1695, 1600, 1140 см Я.М.Р.(1ЭСе ЙаО : 2,06 (ЗН,с), 3,17 (ЗН,с), 3,13, 3,50. (2Н, AB-KBj , 3--18ГЦ 5,0 (lH,g- 34,5 ГЦ), 5,41 (1Н,с) , 5,65 (1Н, g-, ГЦ), 7,46 {4И,м . (РН 6 f 4фосфатный буфер) 263 МД1 , Е г 170,5. П р и м е р 21. К раствору 955,7 м натрневой соли Ы - (1-метоксикарбонил -1-пропен-2-ил)- S -2(3 мезиламино фенил)-глицина в 10 мл этилацетата добавляют 2 капли бис-(триметилсилил) -ацетамида и 393,3 мг изобутилхлорформиата и смесь перемешивают один ча К смеси по каплям подавляют при темпе ратуре от -16 до -11 С суспензию 764м 2, 2 д2-трихлорзтил-7-амино-3-метил-3 -цефем-4-карбоксилатгидрохлорида, 212 мг триэтиламина и 15 мл этилацетата, и смесь перемешивают при той же температуре 2 часа. После добавления 1 мл 1 н соляной кислоты, органически растворитель удаляют при пониженном давлении. К осадку добавляют 5 мл метиленхлорида и раствор перемешивают при комнатной температуре одиЕ час. Осажденные кристаллы фильтруют и высушивают пятиокисью фосфора, Получают 1,0525 г 2,2,2-трихлор.этил-7- 13 -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамидо1-3 -метил-З цефем-4-карбоксилатгид.рохлорида; т.пл. 150-155°С (раэл,), И.К.(нуйол): 3300, 3200, 1777, 1730, 1698, 1680, 1150 см . H.M.P.dCDjOD ; 2,15 (ЗН,с), 3,02 (ЗН,с), 3,18, 3,56 (2Н, АВ-кв, 4,59, 5,08 (2Н-, АВ-кв, 3 12гц), 5,0,: (1Н, g- , 3 4,5 ГЦ) , 5,10 (III,с) , 5,73 (1Н, g- , 3 4,5 ГЦ), 7,25-7,50 (4Н,м). У.ф, ,. 270 , ,5. К раствору 517,8 мг 2,2,2-трихлорэтил-7- Э -2-(3-мезиламинофенил)-гли.цинамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорида в 5 NWI 90%-ной уксусн кислоты добавляют 1 г порошка цинка, и смесь перемешивают при охлаждении льдом 3 часа. Реакционную смесь фильт руют и промывают дважды 5 мл 90%-ной уксусной кислоты. Фильтрат и промывные воды совмещают и концентрируют при пониженном давлении. К осадку до бавляют толуол, затем толуол удаляют при пониженном давлении. Осадок раст воряют в 3 мл воды и 6 мл этилацетат и рН раствора доводят до 4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия. После встряхивания раствора водный слой отделяют, промывают этил ацетатом и обрабатывают активированным углем. Раствор концентрируют до объема 2 мл и кристаллизуют при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы фильтруют, прО14Ывают водой, ацетоном и затем эфиром. Получают 212,4 г -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоновойкислоты; т.пл, 194,5-195,5С (разложение) . Пример 22. К раствору 4,66 г -трет.бутоксикарбонил- В -2-(3-мезиламинофенил)-глицина, 1,21 г триэтиламина и 0,1 г N,N -диметилбензиламина в сухом тетрагидрофуране добавляют 1,64 г изобутилхлороформиата при температуре от -10 до 13°С и раствор перемешивают при той же температуре 30 мин. Раствор 3,13 г 7-амино-3-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,1бг триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана и 30 МЛ воды добавляют сразу весь к раствору, полученному ранее, при температуре от -10 до -13С при перемешивании. Смесь перемешивают при -5°С час, и затем при комнатной температуре 2 час. После удаления из полученного раствора тетрагидрофурана, осадок промывают зтилацетатом. После выливания этилацетата в воду, в-одный ; слой подкисляют до рН 2, и хорошо встряхивают. После отделения слоя этилацетата, водный слой экстрагируют этилацетатом дважды. Слой этилацетата ji экстракты соединяют, промывают водой и водным.раствором хлорида натрия и затем высушивают надсульфатом магния. Раствор концентрируют до образования 6.8г пастообразного масла 7- N -трет. бутоксикарбонил- -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамидо -3-(1Н, 1,2,3-триазол-5-ил) -тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты . Продукт очищают в хроматографической колонке на силикагеле,элюент этилацетат:бензол:уксусная кислота 5:5:1. Получают 1,4 г чистого продукта; т.пл. выше 160°С (разл.) Я.М.Р. , ацетон- cig 1,4 (9Н,с) , 2.9(ЗН,с), 3,40, 3,85 (2Н, АВ-кв, 3- 16 ГЦ), 3,9, 4,1 (2Н, АВ-КВ, 3 16 ГЦ) , 5,0 (1Н, g- , а« 5 ГЦ) , 5,4 (1Н, g- , ГЦ), 5,75 (4Н, g;g- , а 5 ГЦ, 10 ГЦ), 7,15-7,5 (4Н,м), 8,55 (1Н,с). 1,35 г 7- tN -трет.-бутоксикарбонил- Т -2-(3-мезиламинофенил)-глицииамидо -3- (1Н-1,2,З-триазол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к 13,5 мл муравьиной кислоты и перемешивают при комнатной темпе- . ратуре 2,5 часа. После удаления муравьиной кислоты из полученного раствора, продукт высаживают 95%-нь)м ацетонитрилом. Порошок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Получают 1,1Зг -2- (3-мезиламинофенил)-глицинамидо -3-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. выше 175°С (разл.). Я.М.Р. ,)20: 3,15 (ЗН,с), 3,6 (2Н, широкое, с), 3,65, 4,25 (2Н, АВ-кв, а 16 ГЦ); 5,1 (1Н, g , 3 з,5 ГЦ) , 5,4 (1Н,с) , 5,7 (1Н, g , ,5 Гц), 7,5 (4Н, широкое, с), 8, (1Н,с). Формула изобретения Способ получения 7-фенилглицинами до-З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей общей формулы CHj-Rj где нитро-, алкокси-, алкансульфонамидо-, алкиламиносульфонамидо-, алкилуреидо- или алкилтиоуреидогрупп Rj - водород или оксигруппа, при усл вии, что ti OKCKVpynna, когда ни трогруппа или алкоксильная группа; RJ - водород или гетероциклическая тиогруппа, где гетероциклическая гру па может быть замещена алкилом, при условии, что В, - водород, когда К алкоксильная группа и В - оксигрупп X - аминогруппа или защищенная амино группа, М - водород или катион, или их функциональных производных, от личающийся тем, что 7-амин -З-цефем-4-карбоновую кислоту формул rr-1 ,,R, где Bg и М имеют вышеуказанные значе ния-, или ее соответствующее функциональное производное подвергают взамодействию с замещенным фенилглициом формулы J J -соон ш . X где R, Bj и X имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособным производным с последующим выделением . целевого продукта в виде свободной кислоты, соли или функционального производного. Источники информации, принят ые во внимание при экспертизе: l.Chanvette R-U-jPemeing-ton Р-А- etc-CheBnistrv of сер tia toaponn Auti bioticsb Org-. Chem:, 5 (1971). 10.05.73 при R - нитро- или алкоксильная группа, Sj- оксигруппа. К,- водород и X амино- или защищенная аминогруппа. 06.07.73 при В - алкансульфонамидогруппа, Bjводород, Hj - водород или гетероциклическая тиогруппа, в которой гетероциклическая группа может быть замещена алкилом, и X - амино- или защищенная аминогруппа. 07.02.74 алкансульфонамидогруппа, Н оксигруппа, Bj- водород и X - аминоили защищенная аминогруппа. 08.02.74 HJ- алкиламиносульфонамидогруппа, алкилуреидо- или алкилтиоуреидогруппа, ЕЛ-, водород, Rg- водород ИЛИ гетероциклическая тиогруппа, которая может быть замещена алкилом и X - аминогруппа или защищенная аминогруппа.