в водио-спиртовом растворе в присутствии йцетата натрия и при 50-75 С вводят во взаимодействие с с4-амино-4-меркапто-2,3,5,6-тeтpaгидpo-4H(тиo)пиpaн-4-yкcycнoй кислотой формулы
Н$
оУ
(Ш);
полученный «б-изомер трет-6утил-4.карбокси-А- талимидо-1,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа)-3-азаспиро 4 ,5 декаи-2-ацетата формулы
вводят во взаимодействие с бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, полученный бензиловый сложный эфир формулы
в которой Bz - бензильная группа, вводят во взаимодействие при пониженной температуре с гидразином, растворенным в диметил(|)ормамиде, полученный продукт подкисляют соляной кислотой , полученный гидрохлорид трет-бутил-о(.-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата формулы
HN
ЙООВг , Ш)
i
подвергают гидролизу с помощью газсн образного хлористого водорода в нитпометане при температуре не выше , во избежание эпимеризации, полуЧенный гидрохлорид в -амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа)-3-аза-спироС4,5}декан-2-уксусной кислоты формулы
I HN
(OOBz , (Ш) ОН
вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в хлористом метилене или хлороформе, в присутствии акцептора кислоты при температуре от -20 до О С, с помощью карбодиимида циклиэуют полученную 4-бензилоксикарбонил-о4-триЛенилметиламино-1-, 8-питиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро 4 ,5 -декан-2-уксусну10 кислоту Формулы
(c.Hs)
CooBz , (шш
IJJ в растворителе, выбираемом из хлористого метилена, нитрометана и хлороrfiopMa, при 20-40с, полученный бензил б-триЛенилметиламино-23516-тетрагидро-спиро пенам-2 , 4- 4нЗ (тис) пиран -3-карбоксилат Лормулы
(CgHsb (
COOBz , (к)
обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне, полученный п-толуолсульфонат бензил-6-амино-2 ,3,5, 6-тетрагидро-спиро (lieHaM-2 , 4- 4р (тио)пи0 ран -3-карбоксилата формулы
/7-ТС-Н2И Г Ч /
5 (OOBz , U)
в которой п-ТС - п-толуолсульФокислота,
подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде над катализатором на основе 0 палладия под давлением водорода 24 кг/см и выделяют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты формулы (1) или ее бензилового эфира.
Пример 1. Получение сс-амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н (тио)пиран-4-уксусных кислот формулы ( lit) .
1, сЛ-Амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусная кислота.
1 а) Этил-с|1.-формамидо-2 , 3 ,5 ,6-тетрагидро-4Н-пиран- й -ацетат.
К суспензии 12,5 г (0,5 моля) гидрида натрия в 500 мл безводного
55 тетрагидрофурана добавляют в атмосфере азота и при температуре окружающей среды раствор, содержащий 50 г (0,5 моля) тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 56,5 г (0,5 моля) этил-2-изоцианоацетата в 300 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и 5 остаток извлекают раствором 45 г уксусной кислоты в 500 мл воды,Этот раствор экстрагируют эфиром, затем, органическую фазу промывают.последовательно раствором бикарбоната на трия и водой. После высушивания над сульфатом натрия эфир выпаривают с получением сырого остатка в количестве 160 г, который после п рекристаллиэации из смеси этилацетата с гексаном дает 58 г -{выход 55%) э-тил -о1-формамидо-2 ,3,5 ,6-тетрагидро-4Н-пиран-Л -ацетата, т.пл.. Анализ для С NO. (мол. вес. 213) . Рассчитано,: С 56,33; Н 7,04; N 6,57. Найдено, % : С 56,20; Н 7,10; N 6,60. 16) Этил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 14 , 5j дец-2-ен-4-карбоксилат. 53 г (0,25 моля) Этил-о{.-формамидо--2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран A j aueTaTa и 14,5 г пентасульфида фосфора (форма Р ) суспендируют в 300 мл безводного бензола. После кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч бен зольный раствор декантируют от нерастворимой части, обрабатывают а тивным углем и фильтруют. После выпаривания растворителя остается коричневатое масло, которое перегоняю под давлением 0,5 мм рт.ст. при 130 135с. Таким образом получают 30 г . (выход52%) этил-8-окса-1-тиа-3-аза -спиро 4,5 дец-2-ен-4-карбоксилата, который без дальнейшей очистки используется- для следующего синтеза. 1в) с1-Амино-4-меркапто-2 ,3,5 ,6-тeтparидpo-4H-пиpaн-4-yкcycнaя кислота (формула (1м); X 0). 2г (0,0087 -моля) этил-8-окса-1-тиа-3-аза-спирр 4 ,5j дец-2-ен-4-кар боксилата растворяют в 100 мл 6н. соляной кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрируют под вакуумом в роторном испарителе. Полученный смолисты остаток растирают три раза с 50 мл бензола, который затем выпаривают при пониженном давлении для удалени остаточных следов воды и соляной ки слоты. Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор обрабатывают активным углем, затем лиофилизуют. Растирани лиофилизата с безводным эфиром дае-в 1,6 г хлоргидрата о1-амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4уксусной кислоты (выход ).Продукт дает только одно пятно при хроматографии в тонком слое двуокиси кремния (элюент: бутанол, уксусная кислота, вода 4:1; 1) , R 0,3 т.пл. 196-157С (разложение). 2. -Амино-4-меркапто-2,3,5,6-тaтpaгидpo-4H-тиoпиpaн-4-yкcycнaякислота. 2а) Этил-х -формамидо-2 ,3,5 ,6-тетрагидрО74Н-тиопиран- Л - ацетат. к суспензии 29,г гидрида натрия (1,21 моля) в 1,4 л безводного тетрагидрофурана добавляют при интенсивном перемешивании и в атмосфере азота -смесь 127,2 г (1,1 моля) тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она и 124 г (1,1 моля) этил-2-изоцианоацетата в 800 мл безводного тетрагидроЛурана. Происходит выделение водорода, которое сопровождается небольшим повышением температуры (около 3540С). Продолжают .перемешивать в течение ночи, затем растворитель выпаривают на роторном испарителе под вакуумом (при температуре около 25°с).Остаток затем осторожно обрабатывают (реакция экзотермическая) раствором 99 г (1,65 моля) уксусной кислоты в 1,4 л воды. Водную Лазу экстрагируют хлороформом и органическую фазу промывают по очереди 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания над сульфатом натрия хлороформ удаляют под вакуумом с получением сырого остатка весом 210 г. После перекристаллизации из бензола и хроматографирования на двуокиси кремния маточного раствора получают 173 г этил-о -формамидо-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран- А4-ацетата, плавящегося при 112-113°С. Выход 67%. 2 б) Зтил-1,8-дитиa-3-aзa-cпиpo 4 , 53 дец-2-ен-4-карбоксилат . 57,2 г. (0,25 моля) этил-обгФормамидо-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-Л Л-адетата и 15 г (0,0675 моля) пентасульфида фосфора (форма Р 5) суспендируют в 600 мл безводного бензола. После кипячения с обратным холодильником в течение при перемешивании бензольный раствор декан-, тируют от нерастворимой части и выпаривают досуха -С получением остатка ввсом 55 г. Этот остаток перегоняют пол давлением 5-10 мм рт.ст. При 154-162 с перегоняется около 27,2 г этил-1,8-дитиа-3-аза-спиро |4 ,5 дец-2-ен.-4-карбоксилата, выход составляет 45%. Прюдукт используют в сыром виде для последующего синтеза. 2 в) о1-Амино-4-меркапто-2,3,5,6-тeтpaгидpo-4H-тиoпиpaн-4-yкcycнaякислота (формула ( lU) : X S ), 2742 г (0,11 моля) этил-1,8-дитиа-3-аза-спиро 4 ,5}дец-2-ен-4-карбоксилата растворяют в 865 мл 6н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 5ч. Затем раствор концентрируют в вакууме в роторном испарителе. Остаток несколько раз обрабатывают безводным бензолом для удаления остаточных следов воды, затем растирают в эфире и отфильтровывают. Таким образом получают 27 г (или около 100%) хлоргидрата с1.-амино-4-меркапто-2,3,5,6-тётрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусной кислоты. Продукт дает тольKQ ОДНО ПЯТНО при тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (элюент: бутанол, уксусная кислота, вЬда 4:1:1), RI 0,45, т.пл.193-197°С.
Пример И. Получение трет-бутил-4-карбокси-о{.-фталимидо-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро р, Sj двкан-2-ацетатов формулы (IV) и соответствующих сложных бензоловых эфиров формулы ( V ).
1а) трет-Бутил-4-карбокси-«1-фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,Sjдекан-2-ацетат (формула (IV) :Х 0).
В колбе при комнатной температуре смешивают 28,9 г (0,1 моля) трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетата, 22,75 г (0,1 моля) хлоргидрата oir -амино-4-меркапто-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусной кислоты, 12,3 г ацетата натрия, 430 мл этанола и 350 мл воды Перемешивают в атмосфере азота, и постепенно нагревают до образования раствора (б5-70с) . Поддерживают перемешивание в течение всего времени, за которое реакцион-. ная смесь постепенно принимает комнатную температуру. Оставляют стоять в течение ночи, затем отфильтровывают образовавшийся осадок белого цвета (44 г). Этот продукт содержит смесь о(г , f) - и -диастереоизомеров.
с -Изомер, единственно совместимый со стереохимией природного пе- нициллина, может быть вьщелен-кристаллизацией смеси в пиридине,Эпимеризация до термодинамического равновесия маточных растворов в пиридине
при обогащает их о.-изомером, который снова может быть вьщелен путем кристаллизации. Один и тот же процесс повторяют до тех пор, пока о1.-изомер невозможно выделить кристал лизацией. Таким образом, получают 21,5 г с -изомера трет-бутил-4-карбокси-о--фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата, выход составляет 46,6%, т.пл. 199200°С (разложение).
Анализ для 2 О у S / (мол. вес . 462 Рассчитано,%: С 57,14; Н 5,63;
N 6,06.
Найдено, % : С 57,10; Н 5,70 ; N 6,10.
1 б) трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-о1-фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро t4 ,5} декан-2-ацетат (формула ( ): X О ) ,
К раствору 4,62 г (0,01 моля) oL-изомера трет-бутил-4-карбокси- -фталимидо-8-окра-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата в 50 мл диметилформамида добавляют сразу 3,3 г (0,019 моля) бромистого бензила, затем в течение 20 мин добавляют 1,32 (0,013 моля) триэтиламина в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при слабом перемешивании в течс-ние ночи при комнатной температуре. Таким образом полученный прозрачный раствор выливают в смесь воды со льдом, которую экстрагируют бензолом. После промывки органической фазы 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем воды, выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизуют из эфира с получением 4,7 г (0,00085 моля) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-с -фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 , 5 декан-2-ацетата (выход 85,2%) т.пл. 168-169 с. (Другой опыт с колчествами, в десять раз превышающими указанные, дает выход 93,6%).
Анализ для (мол. вес. 55
Рассчитано,%: С 63,04; Н 5,79; N 5,07
Найдено,%: С 63,05; Н 5,80; N 5,03.
2а) трет-Рутил-4-карбокси-с -Пталимидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетат (формула (W): X S}.
К смеси 178 г (0,616 моля) трет-бутил-2-Лормил-2-(Ьталимидоацетата и 150 г (0,616 моля) хлоргидрата о -амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусной кислоты в 2,11 л обычного этанола добавляют сразу при комнатной температуре раствор 75,7 г (0,924 моля) ацетата натрия в 2,11 л воды.
Нагревают при температуре около 55-60 с для завершения растворения (в течение времени около 5 мин). Оставляют смесь стоять до принятия ею комнатной температуры и теремешивают в течение ночи. Образовавшийся осадок (185 г) отЛильтровывают и маточный раствор концентрируют до полного выпаривания этанола, затем остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия затем выпаривают под вакуумом с получением остатка весом 200 г. Осадок и.остаток, которые содержат смесь , РГ- и З -диастереоизомеров, объединяют и эпимеризуют до получения с --изомера, единственно совместимого со стереохимией природного пенициллина. Способ тот же самый, что и описанный выше в п.1 а). Таким образом, получают 159,6 г -изомера трет-бутил-4-карбокси-о(гфталмидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4,5 декан-2-ацетаТа,т.пл. 210-212 0.
Анализ для 52( 478)
Рассчитано,%: С э5,2; Н 5,44; N 5,85.
Найдено,% : С 56,1; Н 5,50; . N 5,80.
2 б) трет-Бутил-4-бензилоксикарб6нил-(-фталимидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетат (формула ( .) : X S) .
К раствору 3,26 г (0,019 моля) бромистого бензила и 4,8 г (0,01 моля ) о6-изомера трет-бутил-4-карбокси- -фталимидо-1,8-дитиа- 3-аза-спиро 4,5 декан-2-ацетата в 50 мл диметилформамида по каплям и при поддерхсании температуры около 25 С с помощью ледяной бани добавляют 1,34 г (0,013 моля) триэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Таким образо полученный прозрачный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстра гируют бензолом. Гензольную Лазу отделяют, затем промывают последова тельно водным 5%-ным раствором бика боната натрия и водой. Сушат, концентрируют досуха и перекристаллизо вьшают сырой продукт из смеси бензо ла с гексаном. Таким образом получе ный трет-бутил-4-бензилоксикарбонил -вС-фталимидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4,5 декан-2-ацетат (4,2 г или 74% т.пл.197-198°С. Анализ для (мол.вес. 568) Рассчитано,: С 61,3; Н 5,64; N 4,93 С 62,0; Н 5,62; Найдено, % N 4,88. Пример 1(1 . Получение трет-бутил-с -амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа (или В-окса-1-тиа)-3-аза-спиро 4 ,5 дскан-2-ацетатов формулы ClV) и соответствующих с{.-амино-4-бе зилоксикарбонил-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа) -3-аза-спиро 4 , 5 декан-2-уксусных кислот гЬормулы ( 1( ) . 1 а) трет-Бутил-о6-амино-4-.бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаспиро 4 , 5 декан-2-ацетат (формула (VI ) : X О ) . К суспензии 4,4 г (0,008 моля) трет-бутил-4-бензилокси-карбонил- -фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро4 ,5 декан-2-ацетата в б мл безводного диметилформамида при по каплям и в атмосфере азота добавляют 4,4 мл раствора безводного диметилЛормамида,содержащего 2моля на 1 л гидразингидрата (или 0,0088 моля). Оставляют температуру постепен но подниматься до комнатной (около 30 мин). К таким образом полученному прозрачному раствору желтого цвета по каплям добавляют 7,7 глл 1,18 Н. соляной кислоты. Реакционная смесь мутнеет, затем кристаллизуется в массе. Спустя 1 ч осадок отфильтровывают, снова растворяют его в хлороформе, который содержит немного метанола, фильтруют, высушивают и выпаривают досуха. Полученный остаток растирают с гексаном и получают таким образом 3,3 г (0,0072 моля) хлоргидрата трет-бутил-о6-амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата (выход 90%), т.пл.156157 С. 1 б) о амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаспиро р 5 декан-2-уксусная кислота (формула (VII ) : X 0) .. Пропускают путем барботирования сухой газообразный хлористый водород в суспензию 6,6 г (0,0144 моля) хлоргидрата трет-бутил-е -амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаi-спиро 4 ,5} декан-2-ацетата в 150 мл :безводного нитрометана при 0°С. Спустя 15 мин продукт большей частью растворяется, и барботирование хлористого водорода продолжают в течение 1 ч. Отфильтровывают рт нерастворимой части, затем раствор нитрометана дегазируют, под давлением 20 мм рт.ст. в роторном испарителе при комнатной температуре, чтобы удалить максимальное количество газообразного хлористого водорода. Затем добавляют 700 мл безводного эфира и охлаждают до -5°С в течение 4 ч. Таким образом получают осадок, кото-. рый отфильтровывают, промывают.эфиром и сушат под вакуумом для получения окончательно 4,2 г (0,0104 моля) хлоргидрата с6-амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро4, 5 декан-2-уксусной кислоты (выход 72,5%) ,.т.пл.152-153°С. 2 а) трет-Бутил-оС-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4,51декан-2-ацетат (формула (VI): Х S) . К суспензии 156,3 г (0,275 моля) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-с6-фталимидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5}декан-2-ацетата в 170 мл безводного диметилформамида добавляют (при ) 151,5 мл раствора диметилформамида, содержащего 2 моля в 1 л гидразингидрата (или 0,3025 моля) . Добавление осуществляется в течение 1,25 ч и сопровождается полным растворением продукта. Оставляют температуру повышаться до комнатной в течение 1 ч и прикапывают при 20-25 С 309 мл 1н. соляной кислоты. Отфильтровывают образовавшийся осадок фталгидразида и маточный раствор выпаривают досуха. Оста: ок растворяют в метаноле и осаждают эфиром. Таким образом получают 119,1 г хлоргидрата трет-бутил-ci-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа- 3-аза-спиро 4,5 декан-2-ацетата (выход 91,5%), т.пл.178-181°С. Анализ для С.Н N 0. Е (мол.вес.475) . ° С 53,00; -Н Рассчитано,%; N 5,90. S 52,98; Н Найдено,% : N 5,85. 2 б) о1.,-Амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-З-аза-спиро (4,Б декан-2-уксусная кислота (формула (VII): X S). Пропускают путем барботирования сухой газообразный хлористый водород в суспензию 39,1 г (0,0824 моля) хлоргидрата трет-бутил-оС-амино-4-бензилрксикарбонил-1, в-дитиа-З-аза- -спиро 4 , 5 декан-2-ацетата 1з 1, 3 л безводного нитрометана при температуре от О до в течение 1 и 1-, 5 ч. После фильтрования получают ,21,1 г хлоргидрата с/.-амино-4-бензил оксикарбонил,8-дитиа-З-аза-спиро 4,5 декан-2-уксусной кислоты (выход около 801), т.пл.170-173 С (разложение) .
Пример IV . Получение бензил--б-тpифeнилмeтилa fинo-2 , 3 , 5 | б-тетрагидро-спиро пенам-2 , 4HJ (тис пирай -3 карбоксилатов формулы ( 1У). 1) Бензил-б-трифенилметиламино-2, 3 , 5 6-тетрагидро-спиро пенам 2 , 4- 4Н пиран -3-карбоксилат (формула (W: X - 0) , .
В 750 мл безводного хлористого метилена смешивают 43 г (0,107 моля ) хлоргидрата о1-.амино-4-бензилоксикарбонил 8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4,5 декан-2-уксусной кислоты и 100 г (0,36 моля) хлористого трифенилметила. Охлаждают до -20 С. В течение 1 и 0,5 ч добавляют 100 г (1 моль) триэтиламина в, 200 мл безводного хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют стоять втечение ночи при . Затем ее выливают в смесь воды со льдом, которую подкисляют до разбавленной фосфорной кислотой. Водную фазу экстрагируют хлороформом, э-кстракт затем промывают водой. После высушивания . и выпаривания получают 160 г аморфного продукта, который снова растворяют в 800 мл сухого нитрометана.К . этому новому раствору добавляют. 55Р. (0,437 моля)диизопропилкарбодиимида (ДКИ) в 100 мл хлористого метилена. Постепенно появляется осадок N,N -диизопропилмочевины. Оставляют реакционную смесь стоять в.течение ночи. Осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме при получении 147 г твердого продукта. Первая кристаллизация из смеси бензола с гексаном, последующая из смеси эфира с гексаном дает окончательно 46,5 г бензил-б-трифенилметилг МИНо-2, з, 56 тeтpaгидpo cпиpotпвнaм-2,4- 4н пиранЗ-3-карбоксилата, выход 73,6% т.пл. 144-145с.
Айализ для CjjHjj NjO S .(мол.вес 590 Рассчитано, % : С 73,22; Н 5,76;
N 4,74. 1айдено, % г С 71,30; Н 6 ,01;
N 4,80.
2) Бензил-б-трифенилметиламино-2 ,3 ,5,б тетрйгидро-спиро fnenaM-2,4- 4н тиопиранЗ-3-карбоксилат (формуЛа (IK) : X S).
К суспензии 1,4 г (0,0033 моля) хлоргидрата (амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-З-аза-спиро J4, 5j декан-2-уксуйной кислоты в 30 мл безводного дихлорметана при добавляют.сразу 3,42 г (0,012 моля хлористого трифёнилметила я затем
-прикапывают раствор 3,25 г (0,0322 моля) триэтиламина в 30 мл дихлорметана. После стояния в течение ночи в холодильнике раствор выливают в 100 мл смеси воды со льдом и подкисляют до фосфорной КИСЛГТОЙ
Органическую фазу декантиругч, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают с получением сырого остатка весом 4,7 г. Этот остаток растворяют в 30 мл нитрометана и туда добавляют при комнатной температуре 1,68 г (0,0134 моля) ДКИ. Перемешивают в Течение ночи. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат выпаривают досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремния. Получают 0,8 г бензил-6-трифенилметиламино-2 , 3 , 5 , 6-тетрагидро-спиро пенам-2,4- 4Н тиопиранJ-3-карбоксилата, который после перекристаллизации из смеси эфира с гексаном плавится при 147-148°С. Анализ для С Н м О 5„ (мол.вес 606). Рассчитано,%: С 71,25; Н 5,61; N 4,62.
Найдено, % : С 71,18; Н 5,62;N 4,59.
Пример V . Получение п-толуолсульфонатов бензил-б-амино-2 , 3 /5, 6- тетрагидро-спиро |пенам-2 ,4- pHj (тио) пиран}-3-карбоксилатов формулы (К)-.
1)п-толуолсульфонат бензил-б-амино 2, 31 5 6-тетрагидро-спиро fneнам-2,4- 4н пиранД-3-карбоксилата
(формула (.У ) : X 0) .
К суспензии 17,.7г (0,03 моля) бензил-6-трифенилметил-амино-2, 3 ,5, -тетрагидро-спиро| пенам-2 , 4- |4н1пиранЗ-3-карбоксилатд в 100 мл ацетона добавляют сразу (в одну порцию) при перемешивании и при комнатной температуре 5,7 г (0,3 моля) моногидрата п-толуолсульфокислоты.После быстрого растворения трифенилметильного соединения п-толуолсульфонат пстепенно осаждается в течение 3 ч. Тогда добавляют 300 мл безводного эфира, интенсивно перемешивают и фильтруют. После ополаскивания осадка эфиром и высушивания получают 13,6 г п-толуолсульфоната бензил-б-амино-2, 3 ,5,б-тетрагидро-спиро |пенам-2,4- 5н}пиран |-3-карбоксилата
(выход 87,2%), т.пл.1бЗ-164 с. Анализ для Сх-,Н.,.1,Ох5-C,HsO,S
(мол.вес 520).- - т ъ
Рассчитано,%: С 55,38; Н 5,38;
N 5,38 Найдено, % : С 55,45; Н 5,45;
N 5,36.
2)п-Толуолсульфонатбензил-6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро{ценам-2,4- |4н тиопиран 3-3-карбоксилат
(формула (Э : X S).
0,4 г (0,0006 моля) бензил-6- трфенилметиламино- з, 5, б-тетрагидро-спиро пенам-2,4- 4Н тиопиран }-3-карбоксилата суспендируют в 3,5 мл безводного ацетона, К этой суспензии прикапывают раствор 0,125 г (0,0006 моля) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 3,5 мл безводного ацетона. Происходит осаждение массы и разбавляют еще 8 мл ацетона. После фильтро вания и промывки осадка на фильтре эфиром получают 0,3 г п-толуолсульфоната бензил-6-амино-2,3Js,6-тетрагидро-спиро |пенам-2,4- f4Hj тиопиранЗ-3-карбоксилата, т.пл.171-173 С. Анализ для С,Н N.O, S , S (мол.вес 536). - 20 г г 2 783 Рассчитано,%: С 53,70, Н 5,22; N 5,22. Найдено, % : С 53,68; Н 5,21; . N 5,27. П Р и м е р VI . Получение 6-ами но-2, 3 , 5, 6-тетрагидро-спиро пенам-2,4- 4Н (тио)пиран -3-карбоновых ,кислот формулы (1). ; 1) б-Амино-2,3,5,6-тетрагидро,-спиро (пенам-2,4-Г4Н пиранJ-3-карбоновая кислоты (формула (1) : К суспензии 3,12 г (0,006 моля) п-толуолсуль()оната бензил-6-амино-2 . , 6-тетрагидро-спиро {пенам-2 , 4 ;- |4н}пиран -3-карбоксилата в 200 мл хлористого метилена добавляют сразу при комнатной температуре 0,660 г (0,006 моля) триэтиламина. Метиленхлоридную Фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Таким образом получают 2,6 г свободного основания Его .растворяют снова в 600 мл 96%-нор6 этанола и осуществляют гидрогенолиз при давлении водорода 3 кг в присутствии 5 г катализатора Pd/C с 10% Pd в течение 16 ч. Фильт руют, фильтрат выпаривают досуха, остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и высушивают. Таким .образом, получают 1,22 г (выход 79%) 6-амино -2,з(5,6-тетрагидро-спиро р1енам-2,4 - 4HJпиранЗ-3-карбоновой кислоты, т.пл.189-192°С. Анализ для С оН-дМ О З (мол.вес 25 Рассчитано,%: С 46,5; Н 5,42; N 10,83. Найдено, % : С 46,3; Н 5,89; N 9,30. 2) Аналогично получают 6-амино-2,315 6-тетрагидро-спиро пенам-2,4 - 4Н тиопиран -3-карбоновую кислоту (формула (1) : X S). Анализ для C.-H..N2O5S2(мoл;вec 274 Рассчитано,: С 43,80; Н 5,11; N 10,22 Найдено, % : С 43,50; Н 5,15; N 10,18. ИК-спектр (КВт), 3500-2500 NH СНд и СН СО |У-лактам СОО Формула изобретения Способ получения 6- 1МинО72, 31 5, 6етрагидро-спиро пенам-2,4- f4Hj Лид) ран -3-карбоновой кислоты или ее ожного эфира общей формулы -гЧЭ / « совг , (II де Z - атом водорода или бензольная группа и X - атом серы или кислорода, тличающийся тем, что рет-бутил-2-формил-2-фталимидоацеат формулы О f lj-сн н -Q-mpem-( II О водят BQ взаимодействие с оС-амино4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н(тио)пиран-4-уксусной кислотой форулыЧ )О СНч / H,N (ООН в водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия при 50-75 С, полученный о -изомер трет-бутил-4-карб.окси-е1с-фталимидо-1, 8-дитиа (или 8окса-1-тиа) -3-азаспиро 4 , 5 декан-2-ацетата формулы О .. Q Q a-mpem-ti Rg , ЙООН ,(Ж вводят во взаимодействие с бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, полученный бензиловый сложный эфир формулы Ом Ч-7 рЛ77-(Н9 OOOBi, (И. где Bz - бензильная группа, вводят во взаимодействие при пониженной температуре с гидразином, растворенным в диметилформамиде, полученный продукт подкисляют соляной
кислотой, образующийся гидрохлорид трет-бутил-| -амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аэаспиро f4 , 5 декан-2-ацетата формулы
4 Н
CflOBz ; (И)
подвергают гидролизу газообразным хлористым водородом в нитрометане при температуре не выше , полученный гидрохлорид о миног-4 бензилоксикарбонил-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3 -азаспиро f4 , 5 декан-2-уксусной кислоты формулыH(l-H2TJ
CooBi , cm}
вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в хлористом метилене или хлороформе в присутствии акцептора, кислоты при температуре от -20 до 0°С, полученную 4-бензилоксикарбонил-с -трифенилметиламино-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3 -3-азаспиро 4,S лекан-2-уксусную кислоту формулы
)С-КН
(Зоовз; ЛИР)
подвергают циклизации обработкой карбодиимидом в растворителе, выбираемом из хлористого метилена, .нитрометана и хлороформа при 20-40 С, полученный бензил б-трифенилметиламино- 2 , з,5, б-тетрагидро-спиро пенам-2 f 4- 4н(тио)пиранj-3-карбоксилат формулы
10 () о
N
СООВг ,(Ш
обрабатывают п-толуолсульфокислотой .в ацетоне, полученный п-толуолсульФонат бензил-6-амино-23 I 5, б-тетрагидро-спиро пенам-2 , 4- 4н тио пиран -3-карбоксилата формулы
/7-Td -Hglf
в которой п-ТС - п-толуолсульфокислота,
подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде над катализатором на основе палладия под давлением водорода 24 кг/см и выделяют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты формулы (1) или ее бензилового эфира
Источники информации, принятые, во внимание при экспертизе
1. Патент США № 3159617, кл,260-239.1, опублик.1964.
