Способ получения производных бензодиоксола Советский патент 1976 года по МПК C07D241/04 C07D317/50 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИОКСОЛА

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных бензодиоксола которые обладают биологической активностью и могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получения аналогичных производных бензодиоксола путем взаимодействия соответствующего гапоидпроизводного с соответствующим N-монозамещенным пиперазином при нагревании до 150° С в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

Описьшают основанный на известной в органической химии реакции способ получения производных бензодиоксола общей формулы I

где RI - атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,

Rj - алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, фенил, фенил, замещенньш галоидом, трифторметилом, алкилом с 1-5 атомами углерода, алкоксилом с 1-5 атомами углерода, RI и Вг вместе образуют цолиметиленовую цепь - (CHj) п-, где п - 4, 5 или 6,

Het - представляет собой пиридил, метоксипиридил, пиримидинил, пиридазинил, пирази НИЛ, метштиразилии, хиназолинил, тиазолил - 1. 3, метилтиазолил -1,3, диметилтиазолил - 1, 3, фенилтиазолил, заключающийся в том, что галоид производное соединение общей формулы II

10

О

CHj-2

где HI и Rj имеют указанные выщв значения,

2 - атом хлора, брома, подвергают взаимо действию с N-монозамещенным пиперазином общей формулы III

20

N NH

Het V-У

где Het имеет указанные вьшю значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде шш в виде его соли известными приемами. « 3. Процесс проводят в полярном растворителе выбранном среди спиртов с высокой точкой кипения таких как бутанол или пенганол, или, предпочтитель в алифатическом амиде, таком как диметилформа мид или диметилацетамид, или в неполярном растворителе, выбранном среди, ароматических углеводородов, таких, как толуол или ксилол, в присутствии акцептора галогенводородной кислоты, образующейся в процессе реакции, при ПО-140°С. В.качестве акцептора используют соли угольной кислоты, такие как бикарбонат шш карбонат натрия jjjm калия, карбонат калия, или третичные органические основания, такие как диметиланилин, пиридин, риэтиламин, эти соли или основания можно также заменить избытком соответствующего N-монозамещенного пиперазина формулы III. Производные соединения формулы I - слабые основания, которые могут быть превращены в соли присоединением кислот. В качестве кислот для образования этих солей могут быть использованы минеральные кислоты, например соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная кислота, органические кислоты, например уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, и авелевая, бензойная. Производные общей формулы I и их соли могут быть очищены путем кристаллизации или хроматографически. Точки плавления определены в капиллярной трубке (кап) или в блоке Кофлера (К). , Пример. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) -пиперазинил - 5 - метил - 2 - фeнилбeнзo(d)диоксол -1,3. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч раствор 8,5 г (0,0344 моль) 5 - хлорметил -2 - фенилбензол (d) диоксола - 1, 3 (т.кип. 135-137° С/0,05 мм рт.ст.), 11,3 г (0,0689 моль) 1 (2 - пиримидинил) - пиперазина в 250мл безводного ксилола. По истечении этого времени высушивают осадок хлоргидрата 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и вьшаривают ксилол под . Кристаллический остаточный продукт промывают водой, затем вновь кристаллизуют из 70 мл даклогексана. В результате получают 10,2 г 1 - (4-(2 - пиримидинил) - пиперазинил - 5 - лктил - 2-фенилбензо (d) диоксола - 1, 3 в виде бело-кремовых кристаллов, плавящихся при (К) 106° С. . Исходный 5 - хлорметил - 2 - фенилбензо (d) диоксол -1,3 (Пд 1,597) получают путем хлорирования SOCIj 5 - оксиметил - 2 - фенилбензо (d) диоксола -1,3, плавящегося при 75° С, приготовленного восстановлением при помощи LiAIH, 5 -карбометокси - 2 - фенилбензо (d) диоксола - 1, 3 (т.кип. 155-157°С/0,05 мм рт.ст., 1,583), . Примеры 2-24. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают приведен11ые ниже соешшения. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2 - метил - 2 - этилбеизо (d) диоксол -1,3, т. пл. (кап.) 90-92°С (петролейный эфир), исходя из . 1 - (2 - пиримидинил) , - пиперазина и 5 бромметил - 2 -метил - 2 - эгалбензо (d) диоксола - 1,3. Указанное исходное бромпроизводное получают путем бромирования 2,5 - диметил - 2 - этилбензо (d) диоксола -1,3 (т. кип. 102° С/20 мм рт.ст., п 1,5002) N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии перекиси бензоила. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диоксол- 1, 3, т. пл. (кап.) 85-88°С (петролейный эфир), исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и 5 бромметил - 2,2 - диклопентаметиленбензо (d) диоксола - 1, 3. Указанное исходное бромпроизводное путем бромирования 5 - метил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диоксола - 1, 3 (т. кип. 94° С/0,05 мм рт.ст., п 1,5297) N - бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии перекиси бензоила. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2,2 - циклотетраметиленбензо (d) диоксол , 3, т. пл. (кап.) 72-74°С (циклогексан), исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и 5 бромметил - 2,2 - циклотетраметиленбензо (d) диоксола - 1, 3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2,2 - циклогексаметилбензо (d) диоксол 1, 3, т. пл. (кап.) 80-83°С (петролейньш эфир), исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазинил и 5 бромметил - 2,2 - диклогексаметиленбензо (d) диоксола -1,3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2 - метилбензо (d) диоксол -1,3 т.пл. (кап.) соответствующего монохлоргидрата 270-272°С (метанол) , исходя из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазинаи5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола-1,3метил - 2 - п - фторфенилбензо (d) диоксола - i,3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2 м - фторфенилбензо (d) диоксол -1,3, т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 220-223 С (абсолютный этанол), исходя из 1 - (2пиримидинил) - пиперазина и 5 - хлорметил - 2- м фторфенилбензо (d) диоксола- 1,3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 -метил-2-л -толилбензо (d) диоксол- 1,3,т.пл. (кап.) соответствующего дихлорпщрида 212-214° С (безводный метанол), исходя из 1 - (2- пиримидинил) - пиперазина и 5 - хлорметил - 2-м - толилбензо (d) диоксола -1,3. I - 14 - (2 - Пйримидинил; - пиперазинил - э етил 2 - м - меток сифе нилбензо (d) диоксол - 1, , т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргадрата 08-212°С (этанол), исходя из 2 - (2 - пирими