Под термином силильное производное фталидного эфира 6 - аминопе1шциллановой кислоты понимается продукт реакции между фталидным эфиром 6 - аминопеш1Шллановой киипоты и oiлилирующим агентом, таким, как галоидтриалкиЛсилан или дигалоиддиалкилсилан или соответствующий аршт- или аралкилсилан, а также гексаметилдисилазан. В основном предпочитают галоидтриалкилсиланы, особенно триметилхлорсилан. Силилироваиные производные фталидного эфира 6 -аминоненициллановой кислоты чрезвычайно чувствительны к влажности и гидроксильным соединениям, и после реакции с реакционноспособным производным соединения II силильная группа промежуточного ацетилированного соединеьшя может быть уда/1ена гидролизом или алкоголизом. Примерами защищенной аминогруппы являются протонированная аминогруппа {X - NHj), которая после реакщги аиилирования может бьггь превращена в свободную аминогруппу простой нейтрализацией; бензилоксикарбониламиногруппа (Х NH COjCHaPh) : или замещенные бензилокси карбониламиногруппы, которые затем превращаются в NHj путем кат.аяитической гидрогенизации, и различные группы, которые после реакции ацилироBaifflH дэют аминогруппу при слабокислотном гидролизе. Щелочный гидролиз не всегда целесообразен, так как в щелочных условиях происходит гидролиз фталидной группы. Примеры грзттпы X, которая затем может быть превращена в NHj мягким кислотным гидролизом, включают аминогруппы формулы III или их таутомерные модификации и а - оксиаршшденовые группы общей формулы IV или также таутомерные модификации последних В формулах III и IV пунктирные линии обозначаю1 водородные связи; в структуре III RI - низшая алкильная группа; водородный атом или вместе с R образует карбоциклическре кольцо; R3 Низщая алкильная, арильная или низщая алкоксигруппа. В формуле И X представляет остаток замещенного или незамещенного бензольного или нафталинового кольца. Примером группы X, которая может быть превращена в NH2 после адилирования фталидного эфира 6 - аминопенициллановой кислоты реакционноспособным производным II, является азидная группа. В этом случае конечное превраще1ше в NHj может бьпь достигнуто или каталитическим гидрированием или электролитическим восстановлением. Выбор реакционноспособного производного общей формулы II зависит от химической природы а заместителя X. Так, когда X является стойкой к кислоте группой, такой как протопи ров а raia я аминогрупла NH3, или азидогруппа, то часто удобно превращать кислоту II в галоидангидрид, например, путем обработки хлористым тионилом или пятихлористым фосфором и получать хлорангидрид кислоты. Од1ико таких реагеьггов обычно избегают, когда X является лабильной кислотой группой типа III или IV. В таких случаях часто удобнее применять смещанные ангидриды. Для этой цели особенно удобными смешанными ангидридами являются алкоксил1 равьиные ангидриды, которые получают обработкой соли щелочного металла или третичного амина и кислоты II подходящим алкилхлорформиатом в безводной среде при комнатной температуре или ниже. Другие реакционноспособные N - ацилирующие производные кислоты If включают реакционноотособный промежуточный продукт, образующийся insitu при реакции с карбодиимидом или карбошшдиимидазолом. Фталидный эфир 6 - аминопенициллановой кислоты, применяемый в вьплеуказанном процессе, может быть получен, хотя и с плохим выходом, путем реакции прямого сочетания 6 - аминопенициллановой кислоты с 3 - бромфталидом вприсутствии основания. При этом процессе происходит некоторая эпимеризация у Cg атома, Гораздо лучцшй выход фталидного эфира 6 аминопеницилл новой кислоты получается путем сочетания N - защищенного производного 6 -аминопенициллановой кислоты (например трифенилметил производного) с 3 - бромфталидом и затем удаления защитной группы (например мягким кислотным гидролизом в случае трифенилметильного производного). Другими типами N замещенной 6 - аминопенивдллановой кислоть, являются 6 - адиламинопенициллановые кислоты. Приемы удаления 6- ацильной боковой цепи из бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина хорошо известны и состоят из обработки эфира 6 ациламинопени1щллановой кислоты пятихлористь1М фосфором для образования иминохлорида, затем обработки имидахлорида спиртом для образования иминоэфира и затем гидролиза имино-связи для образования эфира 6аминопеницилланрвой. кислоты. В настоящем случае можно исходить из фталидного эфира пенициллина G или пенициллина V (например полученного путем реакции натриевой или калиевйй соли пенициллина с 3 - бромфталидом) и расщеплять ацильную боковую цепь для получе1шя фталидлого эфира 6 - аминопеьшциллановой кислоты. Пример. Фталид - 6 - 9минопеницилланат. А. 10,8 г (0,05 моля) смеси 6 - аминопенициллановой кислоты и 6,9 мл (0,05 моля) триэтилами(И перемешивают в 20 мл сухого аистома в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют раствор 10,65 г (0,05 моля) 3 - бромфталица в 20 мл сухого ацетона и получившуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 150 г сухого диэтилового эфира и отфильтровывают. Прозрачный желтый фильтрат промьшают 100 мл 1 и. бикарбоната натрия и 100мл 11асыщенного солевого раствора. Затем добавляют раствор 9,5 г (1 экв) моногидрата паратолуолсупьфокислоты в сухом ацетоне. При этом быстро выкристаллизовьгаается соль этой кислоты с фталидом эпи - 6 - аминопеницнллаиата. 6 - а (транс) изомер. ЯМР: (CD3)jSO): 5 7,84 {4Н, сингпет, фталидная ароматика) ; 5 7,58 (1Н, с. СО.О.СН); 6 7,30 (4Н, квартет сульфонатиой ароматики) ; 5 5,35 (1Н, дублет, С-5 протон, 1 2 Гц);« «4,89 (1Н,синглетС 3 протон); ,70 (1Н, дублет, протон, I 2 Гц); 6 2,30 (ЗН, синглет СН ); 6 1,48 (6Н, дублет, гем-ди СН,). ИК (КВг, таблетки): силыа 1е линии при 1780, 1210,1170, 1010,970,628,574 . Из остаточного масла, полученного из маточного раствора, выделяют небольшое количество (окопо 5%) достаточно чистого образца «цс-изомера фталида 6 - аминопениципланата в виде его соли Паратолуолсульфокислоты путем повторной дробной кристаллизации 6 - (транс) изомера из смеси ацетон: эфир (3:1). 6 - а (цис) изомер. ЯМР: (CD3)iS01; б 7,84 (4Н, синглет, фталидная ароматика) 5 7,58 (1Н, синглет -CO.p.CH-),S 7,30 (4Н, квартет сульфонатной ароматики) 6 5,50 (1Н, дублет, протон. 3 Гц); 6 5,14 (1Н, дублет, npoton, J 4Гц); 6 4,68 (1Н, синглет, протон); 5 2,27 (ЗН, синглет, СНз); S 1,53 (6Н, дублет, гемдиметилы). ИК (КВг, таблетки, диск): сильные линии при 1780,1210, 1170, 1010,970, 682, 574 см , В. Раствор 9,8 г (0,02 моля) 6 - тритиламинопенициллановой кислоты в 100 мл сухого ацетона охлаждают до 0°С, добавляют 2,9мг (0,02 моля) триэтиламина,затем 4,1 г (0,02моля) З-бромфталниЬ 20мл сухого ацетона, реакционную смесь перемешива 2 ч при 0С и затем 1 ч при комнатной температуре. Осевший бромид триэтиламмония отфильтровывают, вьтаренный фильтрат растворяют в 50 мл этилацетата и после двух промьшок холодным бикарбонатом иатрия (2 х 150 мл) и ледяной водой (2 х 150мл) этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и после уддления растворителя в вакууме получают фталид 6 - тритиламинопеницилланат в виде белого аморфного твердого вещества. ЯМР: 1(СОз) 5 7,4 (20 Н, широкий синглет с малым уступом при S 7,8, ароматические протоны и СО О СН) ; б 4,41 (2Н, мультиплет, Р - лактамных протонов); S 4,15 (1Н, широкий синглет протон); б 1,38 (6Н, дублет гем-диметилы). ИК (КВг, таблетки, диск) сильные линии при 1745,980,750,708см-. 5,9 г (0,01 моля) фталида 6 - триэтиламинопенигшлланата в 200 мл ацетона, содержащем 0,2% воды, обрабатьшают 1.9 г (0,01 моля) моногидрата паратолуолсульфокис.оты. После отухчасового стояния при комнатной TewiepaTypte добавляют 0,25 мл воды и медленно 250 мл петролейного эфира (т.кип. 40-60°С), получают осадок паратолуолсупьфоната фталида 6 - аминопеницилланата. После фильтрования и последовательных промывок петролейным эфиром получают неочищенную соль. Образец перекристаллизовьшают из смеси ацетонэфир. Выход 85%. ЯМР: (CDj),SOl: б 7,84 (4Н, синглет, фталидная ароматика); 5 7,58 (1Н, синглетСООСН-); б 7,30 (4,49 квартег сульфонатной ароматики); б 5,50 (1Н, дублет, ft лакгамный, 4 Гц) ; б 5,14 (1Н, дублет, Р- лактамный, J 4 Гц); б 4,68 (1Н, симглет, протон); б 2,27 (ЗН, синглет. SCHj); б 1,53 (6Н. дублет, гем-диметилы). Вычислено,%: С 53,08; Н4,61; N 5,39; S 12,31. CjjH,4N3SjO,. Найдено,%: С 52,32; Н 4,60; N 4,94; S 12,27. С. Ф1ВЛИД бензилпенициллииовый эфир. 20 г (0,054 моля) калиевой соли бензилпекишшлина растворяют в 50 мл сухого дкмегилформамида и охлаждают до 0° С. К этому перемешиваемому раствору добавляют раствор 11,5 г (0,054 моля) 3 - бромфталидд в 20 мл сухого днметнлформаМИДа. Реакционную смесь нагревают до комнатно температуры и затем перемешивают 2 ч. Смесь выливают в брО мл ледяной воды и сильно пер( мешивают. Выделнвцшйся белый осадок отделя т. собирают и хорошо промьшают водой. После перекристаллиэовьшают из горячего изопропиловаго спирта и получают 10,5 г (41,9%) белого кристаллического продукта с т.пл. 169° С. ИК (вазелиновое масло): 1770, 1678, 1524, 970 см-. ЯМР: (CD3)iSO(D2O)l содержит пики при б 7,88 (4Н, мультиплет, фталидная ароматика); 6 «7,61 (Ш, синглет СаО СН-) ; ,28 (5Н, синглет, ароматика); б 5,55 (2Н, мультиплет, - пактам-. ные); б 4,55 (1Н, синглет,Сз протон); б 3,56 (2Н, синглет, PhCH,CO); б 1,53 (6Н, , гел1-диметилы). Испытание чистоты гидроксиламином дает 109,2%. Вычислено,%: С61,80; Н4,72; N6,02; 56,86. Cj4HijN3SO«. Найдено,%: С 61,55; Н4,9; N5,87; 56,72. 11,6 г (0,025 моля) фталида беизилпе1шциллинового эфира растворяют в 250 мл сухого хлорисого метилена и охлаждают до -25° С. Затем добавяют 5.60 мл (0,025 моля) N - метилморфолина и отом раствор 6,0 г пятихлористого фосфора в
