Способ получения 6-метокси- карбоксипенициллинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D499/72 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 

замещенный нитро-, метил- или метоксигруппой, подвергают ацигированию хлорангйд идом кислоты общей формулы Kt- IH «SOOH I.(Ш) где R имеют вышеуказанные зна чения, в безводном органическом раст ворителе при температуре от О до 5°С и выделяют целевой продукт в вида свободной кислоты или ее соли. Пример 1. а) Бензил-бс --метокси-6|5- (2-фeнoкcикapбoнилтиeн-3-илaцeтaмидo -пеницилланат. Раствор 1,6 моль бенэил-6 о1-ме т;окси-6 р -аминрпеницилланата .Е 15 4Л метиленхлорида, не содержа14егоспирта, и 0,2 моль пиридина обрабатывают при 0-5 С раствором хло рангидрида кислоты, полученного из 2 моль кислого фенилтиен-3-илмалоната в 4 мл метиленхлорида. Через 2,5 ч раствор промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривс1ют. Хроматография на силикагеле дает целевой диэфир с выходом 52,2%. ЯМР-спектр (CDCCj), (f 1,35. i (6Н, s, гем-диметилы), 3,55 (ЗН, S, ОСНа), 4,52 (1П, Б, протон С) 5,09 (1Н Б, протон 2), 5,27 (2Н, s, OCHgPh) , 5,69 (111, , протон Cg) 7,09-7,88 {13Н, m, фенильный и тие:нильный протоны). б) Натриевая сдль 6 at-метокси-6 |Ъ- (2 феноксикарбонил-тиен-3-илаце тамидо)-пенициллановой кислоты. Раствор 150 мг диэфира из п. а в 10 мл абсолютного этанола,.3 мл воды и 1 н. раствор бикарбоната натрия (Гэкв.Т обрабатй ают 2оо мг 10%-ног палладия на угле в течение 2,5 ч при 3,5 атм. После сушки вымораживанием получают указанное в заголовке соеди нение в виде его натриевой соли с вы ходом 62%. ЯМР-спектр (DgO) , с 1,4 и 1,6 (бН, 2s, гем-диметилы), 3,45 и 3,60 (ЗН, 2s, ОСН), 4,34 (1Н, з, протон С.) , 5,1 (1Н, S, протон 2) 5,6 (1Н, S, протон Су), 7-7,7 (8и„ т, фенильный и тиенильный протоны). Пример 2. а) Бензил-6р-{Ь ,L-2- (изобутилоксикарбонил) -тиен-З-ил-ацетамидо -6 оС-метоксипеницил ланат. 1,21 г кислого изобутил-3-тиенил малоната мягко нагревают с обратной перегонкой в 20 мл сухого метилен-хлорида, не содержащего спирта, с диметилформамидом (2 капли), затем в течение 15 мин добавляют раствор 0,5 мл тионилхлорида в 10 мл сухого метиленхлорила, не содержащего спир та. Обратную перегонку продолжают еще 45 мин, после чего раствор охлаждают и выпаривают в вакууме. Да4лее добавляют 5 мл толуола и раствор снова выпаривают в вакууме. Затем приливают 5 мл толуола и выпаривание повторяют, Бензил-6 | -амино-боС-метилтиопеницилланат, п-толуолсульфонат (1,57 г) взбалтывают со 110 мл охлажденного на льду этилацетата и 75 МП 0,5 н. раствора бикарбоната натрия, Слои разделяют, органическую фазу промывают охлажденной на водой (2 X 75 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют 6 27 мл сухого перегнанного метанола, и приливают к нему 12 мл сухого пегрегнанного диметилформамида. Растйор охлаждают до -10°С и обрабатывают 0,57 мл пиридина. После дальнейшего охлаждения до -20°С добавляют 0,813 г хлорной ртути и смесь перемешивают при -10°С та течение 15 мин. Далее приливают 110 мл сухого эфира и раствор фильтруют через целит. После дальнейшего разбавления сухим эфиром (450 мл) раствор промывают водой (6 X 75 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Полученный бензил-6 р-амино-6 ot-метоксипеницилланат растворяют в 40 мл сухого не содержащего спирта метиленхлорида и к раствору приливают 0,45 мл пиридина и хлорангидрид кислоты в 10 мл сухого не содержащего спирта метиленхлорида. Смесь перемешивают при О-5°С в течение 2 ч.Затем приливают 20 мл воды и выпаривают в вакууме хлорид. Остаток взбалтывают с 75 мл этилацетата и 55 мл воды и разделяют слои. Органическую фазу промывают 40 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, 40 мл воды, 40 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, водой (3 X 40 мл), сушат выпаривают в вакууме и 1,44 г желто-коричневой смолы. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетат - петролейный эфир 60-80°(10-15-20%) и получают 910 мг чистого эфира в виде-Йены. Тонкослойная хроматография: R i 0,16 (SiOg; этилацетат/петролейный эфир 6 0-80,1: 3), ,91 (S±0,j ; хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50 ;7). Л ллакс (ССВх): 3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 1173, 1108, 1018 и 696 см 0,92 (6Н, ЯМР-спектр (СС04.) : d, J i7H2 -cH;g , 1,28 (6Н, Sf гем-диметилы), 1,94 (IH, m, -СН-СНМе,,) , 3,42 (ЗН, з, 6-сС-метокси), 4,01 (2Н, d, J l7Hz -OCH2CHC) 4,40,(1Н, s, протон С|), 4,78 (1Н, S, I || ,25 (2Н, S, -ОСИ Ph) , 5,56 (1Н, S, протон С), 7,29 и 7,42 (7Нг т, -OCHgPh, тиенильный протон-4, -CONH), 8,06 (2Н, а, тиенильные протоны 2 и 5), б) ,L-2-(Изобутилоксикарбонил)-тиен-З-илацетамидо-G сб-метокснпенициллановая кислота.

0,9 г бензил-бр-10,Ь-2-(изобутилксикарбонил) -тиен-3-илацетамидо) -боС-метоксипеницилланата в 48 мл перегнанного этанола обрабатывают 11,5 мл воды и 1,6 свежеприготовленного 1 н. раствора бикарбоната натрия. Затем добавляют 0,29 г 10%-ного палладия на угле и смесь гидрируют 1 ч, после чего фильтруют через целит и остаток промывают 10 мл 50%ного водного раствора этанола. Далее добавляют еще 0,29 г катализатора и . гидрогенолиз продолжают до тех пор, пока не закончится удаление бензилового- эфира, что определяют по данным тонкослойной хроматографии на окиси кремния в смеси хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7 с Смесь фильтруют через целит, выпаривают в вакууме для отгонки этанола, промывают 20 мл эфира, сушат вымораживанием и получают 0,5 г продукта в виде его натриевой соли.

Тонкослойная хроматография: Rf 0,68 ( хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50:50:7).

(КВг): 1757, 1606, 1505,

Л)

макс

1335/1102, 1012 и 775 см-.

ЯМР-спектр (DgO) , сГ- 0,91 (6H,d

-Мз

J ПН -СИ,

). 1,40 {6Н,

«35

га, гем-диметилй), 1,92 (1Н, т, ), 3,45 (ЗН, d, -OCHj), 4,07 (2Н, d, J . , Л,33 (IE, d, протон C), 5,20 (1H, s

/-ЯГ-СНС . быстрое уменьшение, ),5,63

S

(IH, d, протон Cj), 7,32 и 7,58 (ЗН, m, тиенильные протоны).

Пример 3. а) Бензил-6 ,L-2-(индан-5-илоксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо -6 с1-метоксипеницилланат.

Как в примере 2 а) ацилирование бензил-6 рь -амино-6 с6-метоксипеницилланата хлорангидридом кислого индан-5-ил-З-тиенилмалоната дает указанно в заголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле с выходом 23%. Тонкослойная хроматография: R - 0,15 (SiO2 :этилацетат/петролейный эфир 60-80°1:3), R - 0,82 (SiOj:хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7) .

лчйкс (ССе): 3310, 1779, 1750 1702, 1483, 1216, 1262, 1230, 1202, 1180, 1157,1139, 1011 и 699

ЯМР-спектр (ССКд ) , (f 1,23 (6Н, S, гем-диметилы), 2,11 (2Н, т, индан-2-метилен) , 2,90 (4И, t, J , индан-1- и 3-метилены), 3,42 (ЗН, d, 6-метокси), 4,40 (1И, s. протон

I (И

Сз), 5,06 (1Н, d, (I I - ),5,18

(2Н, S, -ОС Ph), 5,60 (1Н, S, протон Cj), 7,35 (5Н, S, -OCH2Ph), 6,7 7,6 и 8,14 (7Н, т, тиенильный и и-ядановый ароматические протоны, -CONH-).

б) 6 ,L-2-(Индан-5-илоксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо -6 с6-метоксипенициллановая кислота.

Бензил-6 р),Ь-2-индан-5-илоксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо -6 оС-метоксипеницилланат гидрируют по методу примера 2 б) и получают ука занное в заголовке соединение в виде его натриевой соли. Тонкослойная хроматография : R 0,62 (SiOjjf хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50:50:7).

Пример 4. а) Бензил-6оС.-метокси-6 ,L-2-(4-метилфеноксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо -пени™ цилланат.

Как в примере 2 а), ацилирование 6 fb-амино-6 оС-метоксипеницилланата хлорангидридом кислого 4-метилфенилтиен-3-илмалоната даёт указанное Б заголовке соединение, которое d Hщают хроматографией на силикагеле с выходом 67,4%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,11 (3102; петролейный эфир 60-80°/этилацетат, 3:1), Rf 0,88 (SiOg: хлороформ/ацетон/ /5 ксусная кислота, 50:50:7),

макс {ССе4) : 1178, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019 и 701 см.

ЯМР-спектр (ССе, ), 0 1,24 (6Н,

S, гем-диметилы), 2,34 (ЗНр s, толил-СН ), 3,42 (ЗН, d, 4,39 (1Н, S, протон Сд), 5,02 (1Н, S,

(5,21 (2н, S, ) , : 8

5,58 (1Н, S, протон Cg), 7,0-8,1 (13Н, m, ароматические фенил и тиенил, -CONH-).

б) 6 оС-Метокси-6 ,L-2-(4-мeтилфeнoкcикapбoнил) -тиен-З-илацетамидо -пенициллановая кислота,

1,2 г бензил-6 oL-м токси-б p)-{D,I.-2- (4-метилфеноксикарбонил)-тнен-3-илацетамидо -пеницилланата растворяют в 60 мл перегнанного этанола и обрабатывают 6 мл воды. Затем добавляют 0,4 г 10%-ного на угле и смесь гидрируют 1 ч. Смесь фильтруют через целит и остаток промывают 5 мл перегнанного этанола. Далее добавляют еще 0,4 г катализатора и гидрирование продолжают до полного удаления бензилового эфира, что определяют тонкослойной хроматографией на силикагеле в смеси хлороформ/ацатон/ /уксусная кислота, 50:50:7. После этого приливают 25 мл воды и этанол отгоняют в вакууме, Смесь подщелачивают раствором бикарбоната натрия, промывают эфиром и подкисляют 5 н. раствором соляной кислоты. После экстрагирования эфиром (2 х 25 мл), промывки экстрактов водой (2 х 10 мл),

Ьушки и выпаривания в вакууме пол чают указанное в заголовке соединени в виде свободной кислоты. Тонкослой- ная хроматография: Rf 0,65 (SiO : хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50;50:7), ЯМР-спектр (CDCej): d 1,40 (бН m, гем диметилы), 2,38 (ЗН, s, толил-СН) 3,52 (ЗН, S, -ОСНд) , 4,51 (1Н, S, протон С,), 5,17 (1Н, S, 15,71 (1Н, S, протон С), 7,0-7,75 (5Н, 14, толильные ароматические и тиенильные 4-протоны), 8,18 (ЗН, т, тиенильные протоны 2 и 5, -CONH-). Это вещество растворяют в сухом эфире и обрабатывают 1 экв. 2-этилгексоата натрия (в виде 2 М раствора в 4-метилпентаноне-2), разбавленного сухим эфиром. Осадок отфильтррт вывают, промывают эфиром и сушат, Получают -целевое соединение в виде его натриевой соли с выходом 16%. А Адаис (КВг) : 3410 (широкий) , 2962, 1758, 1684, 1602, 1504, 1402, 1335, 1196, 1167, ИЗО, 848 и 799 см Пример 5. а) Бензил-6 р ,L-2-(3,4-диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо -боС-метрксипеницилланат. Как указано в примере 2а, используя 1,42 г кислого 3,4-диметилфенил фенилмалоната, получают указанное в заголовке соединение. Его кромато рафируют и получают чистый эфир, вы ход 64%, VMCSKC (СНССя): 2880, 1170, 1730, 1690, 1490, 1150 CMV б) ,L-2-(3,4-Димeтилфeнoкcи кapбoнил) -фенилацетамидо -6 сб-меток сипенициллановая кислота. Бензильный эфир гидоируют, как в примере 2 б, и получают натриевую соль с выходом 32,8%; )ллaкc (КВг) J 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240, 1150, 700 с ЯМР-спектр (DgO) , 1,47 (6Н т, гемгдиметилы), 1,82 (6П, s. )-ESsljS, 54 (ЗН, d, -OCSjb 4,31 (IH, s, протон C), 5,75 (IH, s, npo TOH С5), 6,6-7,7 (8H, m, ароматичес кие протоны). Тонкослойная хроматография: Rf 0,66 (SiOg; хлороформ/ацетон/уксу ная кислота, 50:50:7). Пример ) Бензил-боб -метокси-6 | - D,L-2- (4-метилфенокси карбонил)-фенилацетамидо -пеницилланат. По методу примера 2 а) бензил-бр -амино-6 оС-метоксипропионат ацилиру хлоргидридом кислого 4-метилфенилфе нилмалоната и получают указанное в головке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле с выхо дом 70%. Тонкослойная хроматографи Rf 0,18 (SiO2; петролейвый эфир бО-вО /этиладетат 3:1), MdKQ (СПССз) : 2910, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367, 1330, 1180 и 1010 см: ЯМР-спектр (CDCCj ) , f 1,32 (6Н, s, гем-диметилы), 2,37 (ЗН, s, толил-СНа)7 3,50 (ЗН, S, -ОСИ,), 4,54 (1Н, S, протон Cj), 4,99 (14, s, PhQHO , 5,29 (2Н, S, -OCHjPh) , 5,71 (IH, s, протон €5), 6,9-8,15 (15H, s, ароматические, -CONH-). в) 6. оС-Метокси-6 f5-{D,L-2-(4-мeтилфeнoкcикapбoнил) -фенилацетамидо -пенициллановая кислота. Бензил-6 оС-метокси-6 ,L-2-(4-метилфеноксикарбонил)-фенилацетамиро -пеницилланат гидрируют по методу примера 4 б) и получают указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCe ) ; 1,38 (6Н, d, гем-диметилы), 2,35 (ЗН, S, толил-СН ) , 3,49 (ЗН, s, OCIJg) , 4,37 (IH, s, протон C), 5,0 (IH, s, PhCHO, 5,68 (IH, s, протон Cy) , 6,86-7,84 (9H, m, ароматический), 8,16 (IH, d, -NHCO-),9,00 (IH, S, ). Свободную кисл-оту превращают в натриевую соль, как описано в примере 56), с выходом 59,4%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,69 (SiO2; хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7). (КВг) г 3400, 2962, 1755, . 1685, 1605, 1505, 1345, 1195 и 700 см. Пример 7. а) Бензил-6сС-метокси-6 PI - D,L-2- (феноксикарбонилфенилацетамидо -пеницилланат. 1,28 г кислого фенилфенилмалоната перемешивают с 5 мл тионилхлорида в течение 1,5 ч с обратной перегонкой при 70С. Раствор охлаждают и выпаривают в вакууме. Затем добавляют 5 мл толуола и раствор снова выпаривают в вакууме. Далее приливают еще 5 мл толуола и повторяют выпаривание. Образуется хлорангидрид, который используют для ацилирования бензил-6 f -амино-6 сб-метоксипеницилланата, как в примере 3 а). Получают очищенный продукт с выходом 22,5%. Тонкослойная хроматография: Н 0,16 (SiOg; этилацетат/петролейный эфир 60-80° 1:3), Rf 0,91 ( хлороформ/ /ацетон/уксусная кислота, 50:50:7). ллакс (CHCEj) : 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, 1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 см. ЯМР-спектр (CDCBj) , (f 1,34 (6Н, m, гем-диметилы), 3,50 (ЗН, d, ОСИ J, -4,51 (1Н, d, протон Сз), 4,95 (1И, S, PhCHO, 5,28 (2Н, s, ) , 5,69 (IH, s, протон C), 7,52 (15H, m, 3 X Ph-). 6) 6 оС-метокси-б fb - D ,L-2- (феноксикарбонил)-фенилацетамидо -пенициллановая кислота. 620 мг бензил-6 Л-метокси-б ,L-2-(феноксикарбонил)-фенилацетамидо -пеницилланата в 20 мл перег нанного этанола обрабатывают 4,5 мл воды и 0,92 мл свежеприготовленного 1 н. раствора бикарбоната натрия, после чего добавляют 620 мг 10%-ного палладия на угле в атмосфере азота и смесь гидрируют I ч. Смесь фильтруют через целит и остаток промьщают 10 мл 50%-ного водного раствора этанола. Затем добавляют еще 0,7 г ката лизатора и гидрогенолиз продолжают до полного удаления бензилового эфир что показывает тонкослойная хроматог рафия на силикагеле в смеси хлорофор /ацетон/уксусная кислота, 50:50:7. Смесь фильтруют через целит, выпаривают в вакууме для отгонки этанола, сушат вымораживанием и получают продукт в виде натриевой соли. Тонко слойная хроматография: Rf 5,69 (SiOg; хлороформ/ацетон/уксусиая кис лота, 50:50:7). макс (КВг) : 3420 (широкий) , 2967, 1610, 1680, 1597, 1490, 1190, 690 Бензиловый эфир, показанный с помощью ЯМР-спектра, удаляют. Пример 8. а) Вензил-6с.-метокси-б ,L-2-(3-метилфеноксикарбонил)-2-фенилацетамидо -пеницилланат. Как в примере 7 а), исходя из кис лого 3-метилфенилфенилмалоната, полу чают очищенный продукт с выходом 76,0%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,11 ( этилацетат/петролей ный эфир бО-ЗО 1:3). Л №01лс (ССС4): 3310, 1779, 1746, 1700, 1490 см-. ЯМР-спектр (ССвд), cf 1,20 {6Н S, гем-диметилы), 2,35 (ЗН, s, толил-СНз), 3,40, 3,44 (ЗН, 2 х s, ОСНя), 4,37 (1Н, S, протон С), 4,87 (1Н, S, PhCHO, 5,20 (2Н, S, -СОпСНгРН), 5,58 (1Н, S, протон С) 6,8-7,7 (14Н, т, ароматические прото ны), 8,0-8,2 (Ш, т, -NHCO-) . б) 6о -Метокси-6 р),ь-2-(3-метоксифеноксикарбонил)-2-фенилацетамидоЗ-пенициллановая кислота. Вензил-боС-метокси-б ,L-2-(3-метилфеноксикарбонил)-2-фенилацетамидо -пеницилланат гидрируют по методике примера 4 б) и получают свободную кислоту. ЯМР-спектр 1ССе4+ (003)2301, 1,0-1,7 (6Н, т, гем-диметилы), 2,43 (ЗН, S, толил-СНз), 3,29-3,57 (ЗН, 2x5, -ОСНд), 4,2-4,4 (1Н, т, протон Сз) , 5,22 (1Н, s, PhClH ) 5,4-5,6 (IH, m, протон C), 6,9-7,8 (9Н, m, ароматические протоны), 9,8-10,1 (IH, m, -CONH-). Кислоту превращают в натриевую соль, как в примере 56), с выходом 73,5%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,66 (SiO2: хлороформ/ацетон/ /уксусная кислота, 7:7:1). ЛАСякс (нулжол) : 3310, 1760, 1685, 1608 см. Пример 9.-а) Бензил 6 Э-(D,L-2- {5-инданилоксикарбонил)-2--фенилацетамидо-6 оС-метоксипеницилланат. Это соединение получают, как в примере 7 а, исходя из кислого 5-инданилфенилмалоната, с выходом чистого продукта 31,4%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,145 (SiOg; этилацетат/петролейный эфир 60-80° 1:3). ЯМР-спектр (СОС€э), (Г 1,2-1,7 (6Н, го, гем-диметилы), 1,9-2,6 (2Н, т, инданил 2-СН2-), 2,93 (4Н, t, J 1Н , инданил 1- и 3-СН2-5), 3,50, 3,53 (ЗН, 2 X S, -ОСН), 4J50 (1Н, т, npOTOH-Cj), 4,95 (1Н, s, PhCH), 5,68 (IB, s, протон C) , 6,8-7,8 (13H, m, ароматические протоны) , 7,9-8,1 (IH, m, -CONH-). 6) 6 ,Ь-2-(5-Инданилоксикарбонил)-2-фенилацетамидо -боС-метоксипенициллановая кислота. Продукт из примера 9 а) гидрируют, как в примере 4 б). ЯМР-спектр (CDCe), f 1,48 (6Н, s, гем-диметилы), 1,8-2,4 (2Н, т, инданил 2-СН2-) , инданил 1- и ) , 3,52 (ЗН, S, -OCHj), 4,50 (1Н, т, протон Сз), 4,98 {1Н, S, PhCH), 5,65 1Н, S, протон С), 6,8-7,8 (8Н, щ, ароматические протоны). Натриевую соль получают, как в примере 5 б), выход 21%. Тонкослойная хроматография: (SiO ; хлороформ/ /ацетон/уксусная кислота 7:7:1).. Пример 10. а) Бенэил-б {Ь-СО,Ь-2-изобутоксикарбонил-2-фенилацетамидо -6 об-метоксипеницилланат. По методике примера 2 а) , исходя из кислого изобутилфенилмалонатаг получают очищенный эфир с выходом 35,9%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,22 (SiOg,- этилацетат/петролейный эфир 60-80 1:3) . А мо1Кс (СНСвз): 3300, 1780, 1740, 1720 см-. ШР-спектр (СОСвз) (f 0,90 (6Н, , J , -CHCCHj) 1/32 (6И, , . гем-диметилы), 2,0 1Н, т, СНрСНССН,), 3,45 (ЗН, 2x3, ОСНз), 4,09 {2Н, d, и 7H.J, , -СО„СНСН), 4,55 (1Н, S, протон Cj), 4,82 (1Н, s, PhCHO, 5,30 (2Н, s, -COOCH,Ph) , 5,73 (IH, s, протон Cr) , 7,5 (ЮН, m, 2 X Ph-) , 8,278,42 (IH, 2 X s, -CONH-). 6) 6 ,ь-2-Изобутоксикарбонил-2-фенилацетамидо -6 d -метоксипенициллановая кислота. Бензиловый эфир удаляют гидрироанием, как в примере 4 б), и получают указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCCj), ,6-2,3 (13Н, m, -СИ(СИ,)5 и гем-диметилы), 3,52 (ЗН, S, -ОСН,), 4,07 (2Н, d, J 6Н, , -COjCJjCHO, 4,46 (IH, , протон Cj), 4,80 (IH, s,.PhCJJ), (III, 3, протон C) , 7,51 {5H/ s, Ph-), 8,2-8,7 (IH, m, -GQNH). Эту кислоту превращают -в ее Е.атриевую соль, как в примере 56), выход 54,1%, Тонкослойная хроматогра фия: Rf 0,60 (SiOg; хлороформ/ацв тон/уксусная кислота, 7:7:1). VMQKC (нуджол) : 3300, 1760, 1690, 1605 смГ Пример 11, а) Бенэил-боС-метокси-б (Ь ,Ь-2-феноксикарбонил-2-(тиенил-2)-ацетамидо -пеницилланат. Кислый фенилтиенил-2-малонат раст воряют в 75 мл дихлорметана и добавляют 3 капли диметилформамида. К это му раствору приливают 0,6 мл оксалилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выпаривают в вакууме и полу чают хлорангиярид/ который использую для ацилирования бензил-6 (Ь-амйно-6 с6-метоксифенилпвницилланата, как в примере 5а. Выход чистого вещества 44%. Тонкослойная хроматография г Rf 0,26 (SiO2 этилацетат/петролейный эфир 60-80° 1;2). ЯМР-спектр (CDCBj) , d 1,29 (6Н S, гем-диметилы) 3,49 (ЗП, d, -ОСП ) 4,50 (1Н, S, 3 Н), 3,25 (2Н, s, Ph-CEsO-}, 5,34 (IH, s, CHCONH-), 5,70 (IH, s, 5-H), 7,50 (13H, m, ароматические фенил и тиенил), 8,11 (IH, d, -CO.NH-) , - ллакс (нуджол) : 3300, 1775, 1650, 1700, ,1200, 770 см-. б) 6 оС-Метокси-6 р)В,Ъ-2-фенокси карбонил-2-(тиенил-2)-ацетамидо -пенициллановая кислота. Бензил 6 оС-метокси-б ,Ь-2-феноксикарбонил-2-(тиенш1-2)-ацетамидо -пеницилланат гидрируют, как в примере 46), и получают свободную кислоту с выходом 67%. ЯМР-спек.тр (CDCej) , t 1,40 (6Н d, гем-диметилы), 3,42 (ЗН, s, -ОСН 4,40 (1Н, S, 3-Н), 5,15 (1Н, S, CHCONH-) , 5,57 (1Н, s, ) , 7,24 (9Н, m ароматические тиенил и фенил -С02Н) , 7,67 (1Н, d, -CONH.-) . Кислоту превращают в натриевую соль, как в примере 7 б), с выходом 77,9%. Тонкослойная хрома ография: Rf 0,60 (3102 хлороформ/ацетон/ /уксусная кислота,, 50:50:7). Пример 12. а) Бензил-6сС-метокси-6 ,L-2-(фталидил-3-оксикарбонил)-2-(тиенил-3)-ацетамидо -пеницилланат. 1,59 г кислого фталидил-3-тиенил-3-малоната перемешивают при комнатной температуре в 35 мл сухого метиленхлорила и добавляют 2,1 мл оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамьда. Через 1,5 ч раствор выпаривают в . вакууме и используют для ацилирования бензил-б 1Ь -амико-б dU-метоксипеницилланата, как в примере 2 а). Пос ле хроматографирования получают продукт с выходом 22%. VMORC (СН,СЕ2): 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 см: ЯМР-спектр (СОССз) f С 1,37 (6Н, гем-диметилы), 3,44 (ЗН, т, -OCHj), 4,28 (1Н, S, протон Сд), гT-CRO 5,00 (1Н, s,|l J )5,30 (211, S, -ОСНг.РН) , 5,67 (1Н, s, протон Сс) , 1,6-5,2 (14Н, т, - ;ONHH S HCH-Ph) . Тонкослойная хроматография: R 0,12 (SiO этилацетат/петролейный эфир 60-80, Is2). б) Гидрирование, как в примере 4 б) , дает 6 сзС-метокси-6 p -{DpL-2-(фталидил-3-оксикарбонил)-2-(тиенил-3) -ацетамидо -пенициллановую кислоту. Пример 13. а) Бензил-6р -D,L-2-(2-втор-бутилфеноксикарбонил)-2-(тиенил-3)-ацетамидо -бсС-метоксипенициллакат. Это соединение получают, как в примере 2 а), с выходом 29,4% после хроматографирования. ЯМР-спектр (CDCCg)f -СнйВзйНз (14Н, m, гем-диметилы, I - -СнСНз;in, m, 1. ),4,55 (IH, s. ffpOTOH Cg) ; 5,15 (IH, s, CHCONH-) , 5,29 (2H, s, -CgjPh), 5,73 (Тн, s, протон Cj), 6,9-8,2 (13H, m,,ароматические и тиенильные протоны, -CONH-). б) 6 ,L-2-(2-втор-Бутилфеноксикарбонил)-2-тиенил-З)-ацетамидо -6 сС-метоксипеницилланат гидрируют , как в примере 4 б, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 4б%. Его превращают в натриевую соль с помощью 2-этилгексоата натрия, выход 19%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,65 (SiOg хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50; (КВг) : 3410, 1965, 1755, 1600, 1175, 758 см, П- и мер 14, Бе зил-6 ,L-2-(2-этилфеноксикарбонил)-2-(тиенил-3) -ацетамидо -боС-метоксипеннцилланат. Это соединение получают как в примере 2 а) с выходом 23,5% после хроматографирования. Тонкослойная хроматография: Rf 0,29 ( эТилацетат/петролейный эфир 60-80° 1:2),

VMCIHC (CHCej) : 1950, 1778, 1741 1490, 1320, 1165 cMf

ЯМР-спектр (СОСёз), d i,25 (9Н, m, гем-диметилы, ,), 2,5 (2Н, g, -CH.CHj), 3,51 (ЗЙ,|, -ОСИ 4,52 (1Н, S7 - . - протон Сз), 5,18 (1Н, S, CHCONH), 5,28 (2Н, -CHjPh), 5,75 (1Н, S, протон Cg), 7,4 (12Н, m, тиенильные и ароматические протоны) , 8,07 {1Н, d, -CONH-),

Гидрирование, как в примере 4 б), Йает 6 1Ь- 0,Ь-2-(2-этилфеноксикарбонил)-2-(тиенил-3)-ацетамидо -6 сб-метоксипенициллановую кислоту.

Пример 15. а) Бензил-боб -метокси-6 |Ъ- D,L-2- (4-изопропилфеноксйкарбонил) -2- (тиенил-3) -ацетс1мидо -пеницилланат,

Это соединение получают, как в |примере 2 а), с выходом 47,2% после хроматографирования. Тонкослойная хроматография: Н 0,41 (SiOg; этилацетат/петролейный эфир 60-80, ,1:2).

Aлaкc (СНСЙз): 2950, 1780, 1740, 1700, 1500, 11|0 см.

ЯМР-спектр (СНСеэ), ° 1,22, (12 т, гем-диметилы -qJKCHj)), 2,95 (11 m, -СН(СНэ)2) , 3,5:(ЗН, S, -ЮСН) , (1Н, S, протон Сз,) I 5,11 (1Н, S, CHCONH-, 5,30 {2Н, s, ), 5,70 (ГНр s, протон Cj), 7,5 (12Н, ,m, тиенильные и ароматические протоны, -CONH--)

. б) 6 сС-Метокси-б ,1,-2-(4-изопропилфеноксикарбонил)-2-(тиенил-3) -ацетамидо}-пенициллановая кислота.

Бйнзил-6-ct-метокси-6 jb -(D,L-2-(4-изопропилфеноксикарбонил)-2-(тиенил-3)-ацетамидо -пеницилланат гидрируют, как в примере 4 б), и получают указанное в заголовке соединение. Его превращают в натриевую соль с помощью 2-этилгексоата в 4-метилпентаноне-2. Выход 37,2%. Тонкослойная хроматография: Rf 0,66 (SiOg; хлороформ/ацетон/уксусная кис лота 50:50:7).

V/v4otkc (КВг) : 3400, 2960, 1765, 1600,, 1200, 847 см.

ЯМР-спектр (CDCe,), (f 1,4 (12Н,{П , гем-диметилы, -СН(СН) ),3,0 (1Н, СН(СН)} , 3,54 (ЗН, ,

4,5 (1Н, S, протон Cj), 5,15 (1Н,

S, СНСОЫН-) - 5,71 (1Н, S, протон

-3

Сд), 7,4 (7Н,

га, тиенильные и ароматйческие протоны),

8,00 (1Н, S, -CONH-).

Формула изобретения

Способ получения б-метокси-d-карбоксипенициллинов общей формулы

-fe-i s:

((П

o dooii Й0в8„

где R - фенил или2- или 3-тиенил;

Rg - фенил, фении, замещенный низшим алкилом, инданил, фтали ил или бензил,

или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы

OCttj

.

Нг№

Tl Р-СН;

-СНз ,(ttV

-,--.„

р- еооВэ

где Rg - бензил, незамещенный «дали замещенный нитро-, метил- или метоксигруппой,

подвергают ацилированию хлорангидридом кислоты общей формулы

- 3H-dooH

SiОО

бОбйг

Rg имеют

R

значения, указангде

и в безводном органическом ные

выше. растворителе при температуре от О до 5с и вьзделяют целевой продукт в виде свободной кислс.ты или ее соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Патент Великобритании № 1339007, кл, С 2 А, 1973.