Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами Советский патент 1987 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/32 C07D501/36 

1133

Изобретение относится к способам получения антибиотиков: производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут быть применены в качестве лекарственных веществ в медицине.

Цель изобретения - получение но- вых цефалоспориновых эфиров, обладающих повышенной способностью гидроли- эоваться в организме и улучшен1рз1ми адсорбируемостью и способностью удаляться из организма.

Соединения, полученные предлагаемым способом, сведены в табл. 1.

Пример 1. Получение пивалс- илоксиметил (глицил)миндаль- амидо -3- Г( I-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиометил -З-цефем-А-карбоксилат гидрохлорида (соединение № 333, табл.1).

1.ВОС-глицин (1,65 г) растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем добавляют 110 мг 4-диметиламинопири- дина. При перемепшвании при добавляют 3 г беизгидрила D-миндалеата и 1,94 г дициклогексилкарбодиимида. Реакцию проводят в течение 3ч. В результате зкстракции этилацетатом и перекристаллизации, из петролейного зфира получают 1,8 г бенягидрил

О-(ВОС-глицил)миндалеата.

ЯМР (CDCl,f: 1,43 (сиЯглет, 9Н, -C(CHj)); 4,02 (дублет, 2Н, J 6 Гц, -CHjNH-); 5,05 (триплет, 1Н, J 6Гц, ), 6,10 (синглет, 1Н, -СНСО-); 6,82 (синглет, 1Н, -CH()j 7,30 (мультиплет, 15Н, фенил).

2.Соединение, полученное по пункту (l), растворяют в 30 мл этанола, затем добавляют 300 мг окиси палладия и проводят каталитическое восстановление. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют и перекристаллизовывают из лейного эфира с образованием 1,1 г 0-(ВОС-глицил)-миндальной кислоты.

ЯМР (CD,) со), У: (синглет, 9Н, -C(CHj)3); 3,47 (дублет, 2Н, J - 6Гц, ); 5,94 (синглет, 1Н, -CjiCO-); 6,25, 7,10 (широкая, 2Н, -NH-, ); 7,42 (мультиплет, 5И, фенил).

3.Соединение (155 мг), полученное по пункту (2), растворяют в 15 мл хлористого метилена, затем при О С добавляют 208 мг дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают в тече2

ние 10 мин добавляют 221 мг пивало- илоксиметил 7-амино-З- ( 1-метил-1Н- тетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4- карбоксилата. Реакцию проводят при той же температуре в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира с образованием 320 мг пивалоилоксиметил (ВОС-глицил)миндальамидо - 3- ( 1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)тис- метил -3-цефем-4-карбоксилата.

ИК (нуджол), см- : 3350; 1780; 1750; 1690.

ЯМР (CDCl), (V : I , 22 (синглет, 9Н, (CH)jCCO-); 1,42 (синглет, 9Н, (си j) СО-); 3,72 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 3,95 (мультиплет, 5Н, тетразол-CHj, -CHjNH-);

4,21, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS- в положении 3); 4,97 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,00 (широкая, 1Н, -NH-); 5,68-6,0 (мультиплет, ЗН, -ОСИ 0-, Н

в положении 7); 6,18 (синглет, 1Н,

-СНСОКН-); 7,30 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-); 7,42 (синглет, 5Н, фенил).

4. Соединение, полученное по пункту (3), растворяют в 3 мл диоксана.

В раствор добавляют 2,5 мл этанольно- го раствора соляной кислоты при комнатной температуре, после чего смесь

перемешивают в течение 30 мин. Добавлением 30 мл эфира осаждают кристаллы, которые затем собирают фильтрацией на центрифуге с образованием 105 мг указанного соединения.

ИК,Лнуджол), см- : 3200; 1780; 1750; 1690.

ЯМР (CD,) 50),: 1 ,18 (синглет, 9Н, -C(CHj)3); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н„ в положении 2); 3,93 (широкая, синглет, 5Н, тетразол-CHj, -СН«СО -); 4,15, 4,42 (дублет, дублет, 2Н, J

14 Гц, - в положении 3); 5,02 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,55-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -ОСН.О-); 6,13 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,20-7,70 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, ЗН, -NH:); 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Пример 2. Получение 1-этокси- карбонилоксиэтил (1-аланил)

. 313

миндальамидо)-3- ( 1 , 3 ,4-тиадиа: ол-2- ил)тиометил -3-цефем-4-карбоксилата (соединение № 337, табл. 1).

1.BOC-L-аланин (1,89 г) растпоря- ют в 100 мл хлористого метидена и затем добавляют 110 мг 4-диметиламино пирндина. При перемешивании при О С добавляют 3,2 г бензгидрил D-миндале- ата и 2,1 г дициклогексилкарбодиими- да. Реакцию проводят в течение 3ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, концентрат экстрагируют этилацетатом. В результате перекристаллизации из пет- ролейного эфира получают 2,1 г бенз- гидрил 0-(ВОС-Ь-аланил)миндалеата.

ЯМР (CDCl),/: 1,49 (синглет, 9Н -C(CHj)3); 1,36 (дублет ЗН, J 7 Гц ); 4,45 (мультиплет, 1Н, ,02 (дублет, IH, J 7 Гц, -CHNH-); 6, П (синглет, 1Н, -СНСО-); 6,87 (синглет, 1Н, ,),); 7,35 (мультиплет, I5H, фенил).

2.Соединение, полученное по пункту (1), растворяют в 30 мл этанола. После добавления 300 мг окиси палладия проводят каталитическое восстановление. В результате получают 1,2 г

(BOC-L-аланил)-D-миндальной кислоты.

ЯМР (CDj), so), rf : 1,40 (синглет, 9Н, -с(СН5)з): 1,35 (дублет, ЗН, J 7 Гц;, СНзСН-); 4,43 (мультиплет, 1Н, CHjCH-); 5,95 (синглет)/ 1Н, -CHCGjH); 6,40, 7,10 (широкая, 2Н, -NH-, ); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил).

3.Соединение, полученное по пункту (2), растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана, раствор охлаждают до -20°С в атмосфере азота, добавляют 4,8 мл 10%-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, после чего добавляют раствор 520 мг этилхлоркарбоната в 2 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешива- ют при в течение 30 мин. Отдельно 14 г 7-амино-3-(1,3,4-тиaдиaзoл- 2-ил)-тиoмeтшl-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты суспендируют в 30 мл 50%-ного водного раствора тетрагидрофурана. Затем добавляют 4 мл 10%-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране,

,в результате чего суспензия превращается в гомогенный раствор. В полученный раствор добавляют предварительно полученный раствор смешанного ангидрида кислоты при -20°С. Полученную смесь перемешивают при в течение

324

I ч, а затем при комнатной температуре также п течение 1 ч. рН реакционной смеси устанавливают равным 2 с помощью фосфорной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и добавления изопропилового эфира получают

1.3г 7-{(D-0-(BOC-L-аланил)миндаль- амидо -3-f(I,3,4-тиадиазол-2-ил)тиo- мeтил 3-цефем-4-карбоновую кислоту.

ЯМР (СВз);80), (/: 1,40 (синглет, 9Н, С(СНз)з); 1,45 (дублет, ЗН, J 7 Гц, CHjCH-); 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н- в положении 2); 4,40 (мультиплет, 1Н, ); 4,16, 4,53 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН 5- в положении 3); 5,02 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,10 (широкая, синглет, 1Н, -NH-); 5,55- 5,85 (мультиплет, 1Н, в положении 7)

6.04(синглет, 1Н, -СНО-); 7,42 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 7,30 (широкая, 1Н, -COjH); 9,35 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-); 9,50 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола)

4. Соединение (1 г), полученное по пункту (3), и 160 мг ацетата калия растворяют в 20 мл диметилацет- амида. В полученный раствор добавляют 450 мг 1-йоддиэтилкарбоната при . Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение I ч Добавляют этилацетат и всю смесь пром 1вают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. В результате добавления изопропилового эфира получают 1,05 г 1-этоксикарбо- нилоксиэтил (BOC-L-аланил)миндаль амидо -3- ( 1,3,4-тиадиазолг2-нп) тиометил -3-цефем-4-карбоксилата в виде кристаллов.

ИК (нуджол), см- : 3320; 1780; 1750; 1680.

ЯМР (CDClj),/ : 1,32 (триплет, ЗН, J 7 Гц, CHjCHjO-); 1,41 (синглет, 9Н,- (CH)jC-); 1,41 (дублет, ЗН, J 7 Гц, CHjCHNH-); 1,60, 1,62 (дублет, дублет, ЗН, J 7 Гц, СНОСНО-); 3,70 (широкая, синглет, 2Н Hj в положении 2), 4,,80 (мультиплет, 5Н, -OMjCHj, CHjCJNH-,-CHjS ,в положении 3); 4,98, 5,00 (дублет.

дублет, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,20 (широкая, 1Н, -NH«); 5,60-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

6,20 (синглет, 1Н, -CHOONH-); 6,93, 7,02 (квартет, квартет, IH, J - 7 Гц

); 7,40 (мультиплет, 6Н, фенил , -CONH- ); 9,55 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола).

5. Соединение (430 мг), полученное по пункту (4), растворяют в 4 мл диоксана. В полученный раствор добавляют 3 мл 5 Н. этанольного раст

300 мл тетрагидрофурана, при . Смесь перемешивают при температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат. Раствор проь«вают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После уда- JO ления растворителя дистилляцией при пониженном давлении и добавления этанола получают 41 г 5-метил-1,3-диок- солен-2-он-4-илметил-7-ГО-0-(BOC-L- аланил)миндапьамидо -3-Г(1,3,4-тиавора соляной кислоты. Полученную

смесь перемешивают при комнатной тем- 5 диазол-2- Ил)тиометил -3-цефем-4-карпературе в течение 80 мин. Добавляют боксилата.

этилацетат (80 мл). Полученный крис- 2. Соединение (4,1 г), полученное

таллический остаток промывают эфиром по пункту (1), растворяют в 40 мл диоксана, добавляют 30 мл 5 Н. спирто- 20 вого раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин. Добавляют этил- ацетат (800 мл), полученный кристаллический осадок проьвзшают эфиром и пос образованием 320 мг указанного соединения .

ИК-спектр (нуджол), 1785, 1760; 1695.

ЯМР (CD,)jSO), f 1,23 (триплет, ЗН, J 7 Гц, CH,CHj-); 1,49 (дублет, ЗН, J 7 Гц, СН,СНСО-|; 1,51 (ду лет, ЗН, J 7 Гц, СНОСНО-); 3,65

1,51 (дуб- лучают 3,2 г указанного соединения.

Аналогично примерам 1-3 получают

соединения формулы

:н-со1АН т 1

«3

соокг

(широкая, синглет, 2Н, Н. в положении 2), 3,88-4,25 (мультиплет, 5Н, -CH,S - в положении 3, СН-.СН,0-,

Vl

CHjCHCO-); 5,05, 5,08 (дублет, дуб-Ш О

лет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6);

5,54-5 90 (мультиплет, 1Н -Н в поло- D-конфигурации в виде их аддитивных

жении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -(ICGNH-); „ „„„„„ кигпотпй. опигянтдр

6,83, 6,91 (квартет, квартет, 1Н,

J 7 Гц, CHgCHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,65 (широкая, ЗН, -NlO; 9,45 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-J;

9,54 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола).

Пример 3. Получение солянокислого 5-метил-1,3-диоксолен-2-он- 4-ил-метил-7- В-0-(Ь-аланил)миндаль- амидо -3- (1,3,4-тиадиазол-2-Ш1)тио- метил 3-цефем-4-карбоксш1ата.

1. Растворяют 28 г 1Ь(ВОС-Ь-ала- нил)миндальной кислоты в 540 мг тетрагидрофурана, прибавляют 9,07 мл трисолей с соляной кислотой, описанные 35 в следующих примерах и приведенные в табл. 1.

Пример 4. Ацетоксиметил (Ь-аланил)миндальамидо)-3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме- 40 тил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 15, табл. I).

ИК (нуджол), см- : 1780; 1760; 1690.

ЯМР (CD-,,)2SO), /: 1,46 (дублет,

ЗН, J 7 Гц, -6н-СН,); 2,08 (синглет, ЗН, -СО-СН ; 2,68 (синглет, ЗН, тиа- диазол-CHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Нл в положении 2); 4,20 (мульти45

ЗН, J 7 Гц, -6н-СН,); 2,08 (синглет, ЗН, -СО-СН ; 2,68 (синглет, ЗН, тиа- диазол-CHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Нл в положении 2); 4,20 (мультиэтиламина при охлаждении до темпера- . ,.,, ои N / п / со / . туры -154. К этому раствору добавля- 50 -СН-СН ; 4,17 4,58 (дуб. .лет, дублет, J 14 Гц, 2Н, -CH.S ют 7,4 мл этилхлоркарбоната с последу- положении 3); 5,05 (дублет, н, ющим перемешиванием при той же тем- j 5 Гц, Н в положении 6); 5., 77 (дуб- пературе. Добавляют по каплям ранее дублет, 1Н, J 5 и 9 Гц, Н в приготовленный раствор смешанного ан- „ 7); 5,74, 5,88 (дублет, дуб- гидрида к 29,7 г (5-метш1-1,3-диок- ет, 2Н, J 7 Гц, -СН.ОСО-); 6,12 солен-2-он-4-ш1метил)-7-амино-3-,

(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-це- (синглет, 1Н, -CH-CONH-); 7,45 (муль- фем-4-карбоксилата, растворенного в типлет, 5Н, фенил ; 8,62 широкая.

300 мл тетрагидрофурана, при . Смесь перемешивают при температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат. Раствор проь«вают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После уда- ления растворителя дистилляцией при пониженном давлении и добавления этанола получают 41 г 5-метил-1,3-диок- солен-2-он-4-илметил-7-ГО-0-(BOC-L- аланил)миндапьамидо -3-Г(1,3,4-тиадиазол-2- Ил)тиометил -3-цефем-4-карформулы

:н-со1АН т 1

«3

соокг

Ш О

; „ „„„„„ кигпотпй. опигянтдр

солей с соляной кислотой, описанные 35 в следующих примерах и приведенные в табл. 1.

Пример 4. Ацетоксиметил (Ь-аланил)миндальамидо)-3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме- 40 тил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 15, табл. I).

ИК (нуджол), см- : 1780; 1760; 1690.

ЯМР (CD-,,)2SO), /: 1,46 (дублет,

ЗН, J 7 Гц, -6н-СН,); 2,08 (синглет ЗН, -СО-СН ; 2,68 (синглет, ЗН, тиа- диазол-CHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Нл в положении 2); 4,20 (мульти45

. ,.,, ои N / п / со / . 50 -СН-СН ; 4,17 4,58 (дуб 713314328

3H, -NH ; 9,45 (дублет, IH, 9 Гц, ЯМР (CDj),SO, d : 1,16 (синглет,

-CONH-.).

Пример 5. Пивалоилоксиметил 7-tD-0-(L-аланил)миндaльaмидo -3- ( 5-метил-,3,А-тиадиазол-2-ил)тиo- мeтилIl -3-цeфeм-4-кapбoкcилaтrидpoxлo- pид (соединение № 25, табл. I).

ИК (нуджол), см- : 1785, 1755, 1690.

ЯМР (CDj IjSO) , о : 1,16 (синглет, 9Н, 3); 1,48 (дублет, ЗН, J

9Н, -С(СНз)} ); 1,70-2,40 (мультиплет 4Н, Hj положении 3 и 4 прелина); 2,6 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,055 3,45 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 прелина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3); 4,35-4,53

to Jмультиплет, 1Н, Н в положении 2 про шна); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,55-,05 (мультиto Jмультиплет, 1Н, Н в положении 2 про- шна); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,55-,05 (мульти 8 Гц, -СН-СН з); 2,68 (синглет, ЗН,

тиадиаэол-CHj); 3,64 (широкая, синг- положет ии 7, -СО );

лет, 2Н, Н, в положении 2); 4, (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,43

(мультиплет, 1Н, -СН-СН J; 4,12, 4,(мультипле у, 5Н, фенил); 9,30 (широ(дублет, дублет, 2НГ J 14 Гц,, 2Н, -NH ,); 9,40 (дублет, 1Н,

J 9 Гц, -CONH).

-CHj-S - в положении 3); 5,04 (дублет, IH, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,77 (дублет, дублет, 1Н, J 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 5,74, 5,95 (дублет, дублет, 2Н, J 7 Гц,

-CHv-OCO-); 6,12 (синглет, 1Н,

I

-CH-CONH-); 7,13 (мультиплет, 5Н, нил); 8,63 (широкая, ЗН, -NH), 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Пример 6. Пивалоилоксиметил 7- В-0-(Ь-валил)-миндальамидс -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио- метил -3-цефем-4-карбоксилатгидрохло- рид (соединение № 39, табл. 1).

ИК (нуджол), 3200; 1780; 1750; 1690.

ЯМР (CDj)jSO, (f : 0,96 (дублет.

Пример 8. Пивалоилоксиметил 7-(D-0-( саркозил )миндальамидо -3- 20 (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио- метил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 179, табл. 1).

см

-1

3200; 1780;

30

ИК (нуджол 1750; 1690.

ЯМР (CD 3), 1,17 (синглет, 9Н, -С(СН,)5); 2,60 (синглет, ЗН, -NHCH); 2,68 (синглет, ЗН, тиади- азол-СН); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,12 (широкая, синглет, 2Н, -COCHj); 4,14, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН Н в поло6Н, J 7 Гц, -СН(СН,)г); 1,18 (синг-- жении 7, ,-); 6,15 (сииглет, лет, 9Н, -C(CHj)j ; 2,30 (мультиплет, IH, -СНОСО-); 7,25-7,75 (мультиплет, 1Н, -CH(CH3)J; 2,68 (синглет, ЗН, зН, фенил); 9,50 (мультиплет, ЗН, тиадиазол-СНj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,11, 4,57 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3); 4,10 (мультиплет, 1Н, -СН- iPr); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,60- 6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении

7, -ССОСИ,-), 6, 15 (синглет, 1Н,

I

-СН-ОСО);. 7,,70 (мультиплет, ЗН, фенил); 8,63 (широкая, ЗН, -Ш); 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, ,-СОШ-).

-сош, -ш).

0 Пример 9. (5-Метш1-1 ,3-ди- оксолен-2-он-4-илметил)(L- aлaнил )-миндальамидо -3- (5-метил- I,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил -3-це- фем-4-карбоксилат гидрохлорид ( единение № 28, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1815; 1780; 1690.

50

ЯМР (CDj)jSO, : 1,48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, -СНСНз); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СНз); 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2);

тил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохло- 55 | ьтиплет, Ш, ,); 4,07. -.....- . - 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц,

-CH.S - в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, диоксолен-СН -);

Пример 7. Пивалоилоксиметил 7-{Ъ-0-(Ь-пролил)миндальамидо -3- (5-метил-1 ,3, 4-тиадиазол-2-ил) тиомерид (соединение № 151, табл. 1).

ИК (нуджол), CM-I: 1780, 1750; 1685.

ЯМР (CDj),SO, d : 1,16 (синглет,

9Н, -С(СНз)} ); 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Hj положении 3 и 4 прелина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,053,45 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 прелина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3); 4,35-4,53

Jмультиплет, 1Н, Н в положении 2 про- шна); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,55-,05 (мульти« я, 2Н, -NH ,); 9,40 (дублет, 1Н,

J 9 Гц, -CONH).

Пример 8. Пивалоилоксиметил 7-(D-0-( саркозил )миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио- метил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 179, табл. 1).

см

-1

3200; 1780;

ИК (нуджол 1750; 1690.

ЯМР (CD 3), 1,17 (синглет, 9Н, -С(СН,)5); 2,60 (синглет, ЗН, -NHCH); 2,68 (синглет, ЗН, тиади- азол-СН); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,12 (широкая, синглет, 2Н, -COCHj); 4,14, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН Н в поло- жении 7, ,-); 6,15 (сииглет, IH, -СНОСО-); 7,25-7,75 (мультиплет зН, фенил); 9,50 (мультиплет, ЗН,

-сош, -ш).

0 Пример 9. (5-Метш1-1 ,3-ди- оксолен-2-он-4-илметил)(L- aлaнил )-миндальамидо -3- (5-метил- I,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил -3-це фем-4-карбоксилат гидрохлорид ( единение № 28, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1815; 1780; 1690.

9133

5,72 (дублет х дублет, 1Н, J 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 6,13 (сииглет, 1Н, -inCONH-); 7,63 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЗН, -NH); 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CO-NH-).

Пример 10. (5-Метил-1,3-ди- оксолен-2-он-4-илметил) 7-Г D-0-(L- пролил миндальамидо)-3- (5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3-це- фем-А-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 154, табл. 1).

ИК (нуджол), см-1 : 1820; 1785; 1740; 1680.

ЯМР (СБз)30,У: 1,7-2,4 (мультиплет, 7Н, Hj в положениях 3 и 4 про- лина, диоксолен-СН); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНj); 3,05-3,4 (мультиплет, 2Н, Н, в положении 5 пролина); 3,59, 3,97 (дублет, дублет, 2Н, J 18 Гц, HJ в положении 2); 4,07, 4,87 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS - в положении 3); 4,35-4,53 (мультиплет, 1Н, Н в положении .2 пролина); 5,04 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, ); 5,81 (дублет х дублет, Ш, J 9и5Гц, Ив положении 7); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,3 (широкая

2Н, -NH); 9,40 (дублет, )Н, 9 Гц, -CONH-).

Пример II. 1-Ацетоксиэтил (глицил)миндальамидо -3- (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил - З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 8, табл. 4)

ИК (нуджол), 1780; 1760; 1685.

ЯМР (CD)jSO,(/: 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -dHCH); 2,03, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН-j); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиа- зол-CHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,97 (широкая синглет, 2Н, -ОСОСН -); 4,13, 4,50 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS - в положении 3), 5,07 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

6,12 (синглет, 1Н, -dlHCONH-); 6,92, 7,01 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц,

-CHCHj); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,6 (широкая, ЗН, -NHj); 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Пример 12. 1-Ацетоксиэтил (Ь-Ы-аспартил)миндальамидо - 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио210

метил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 106,табл. 1). ИК (нуджол), см-1: 1780; 1760;

1690.

ЯМР (СП)50,сУ: 1,49, 1,52 (дублет, дублет, ЗН, J 7 Гц, -СНС1Ц); 2,03, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -COCHj); 3,05 (дублет, 2Н, J 6 Гц, ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,73 (широкая, синглет,

2Н, И в положении 2); 3,90-4,85

(

(мультиплет, ЗН, -CHWH, ),

5.05,5,07 (дублет,дублет, 2Н, J

5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,09 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,85, 6,98 (квартет, квартет, 1Н, J 7 Гц,

-СНСН,); 7,6 (мультиплет, 6Н, фенил,

); 8,7 (широкая, синглет, ЗН, 9,48 (дублет, 1Н, -CONH-).

Пример 13. I-Ацетоксиэтил (L-глютаминил)миндальамидо - 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил- -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 78, табл. I).

ИК (нуджол), см- : 3100; 1785; 1720; 1690.

ЯМР (CD,,),SO, .:1,46, 1,48 (дублет, дублет, ЗН, 6 Гц, -СНСН j); 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН); 2,1-2,65 (мультиплет, 4Н, -CHjCH,-); 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,13, 4,51 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CH,S - в положении З); 4,85 (мультиплет, 1Н,

-CHNHj); 5,07 (дублет, Ш, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,1 (синглет,

1Н, -CHCONH-); 6,91, 7,1 (квартет,

квартет, 1Н, J 6 Гц, -СНСНj); 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, 5Н, NH , -CONHj); 9,20 (дублет, IH, J 9 Гц, -CONH).

Пример 14. 1-Ацетоксиэтил )-0-(Ь-лизш1)миндапьамидо -3-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил - З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 134, табл. 1).

ИК (нуджол), см- : 1780; |750; 1680.

ЯМР (CD)jSO, сГ: 1,2-1,93 (широкая, 6Н, -(СН,),-); 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -СНСН,;

2.06,2,08 (синглет, синглет, ЗН,

-СОГЛ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиа- эол-rHj); 2,75 (широкая, 2Н, 4,03 (мультиплет, 1Н, -CH-NH); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,16, 4,56 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3

5.05(дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,11 (синглет, 1Н, -cAcONH-); 6,94, 7,09 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, -CHCHj); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая, ЗН, NH); 8,83 (широкая, ЗН, NHj); 9,45 дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH).

Пример 15. 1-Ацетоксиэтил (L-метионил)миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тио- метил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 162, табл. 1).

ИК (нуджол, см-): 1780; 1750; 1685.

ЯМР (CD)2SO, /: 1,47, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj); 2,01 (синглет, ЗН, CHjS-); 2,04, 2,0 (синглет, синглет, ЗН, -СОСНj); 2,3 (fyльтиплeT| 4Н, -CH,jCHj-); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н. в положении 2 4,2-4,62 (мультиплет, ЗН, -CH,S - в

положении 3, -CHNHj); 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,8 (мультиплет,, 1Н, Н в положении 7);

6.03(синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,94,

7.04(квартет, квартет, 1Н, J 4 Гц

-CHCHj); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил

8.6(широкая, ЗН, -NH ); 9,6 (дублет, 1Н, -CONH),

Пример 16. I-Ацетоксиэтил 7-ГВ-О-(L-фенилаланил)миндальамидо - 3- Ц 5-метш1-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тио метнп -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 92, табл. 1).

ИК (нуджол), 1780; 1755; 1685.

ЯМР (CDj), SO, d-: 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J - 6 Гц, -СНСН,); 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -COCHj); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз); 3,22 (дублет, 2Н, J 7 Гц

(

-CHCHj); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,18, 4,66 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3); 4,7 (мультиплет, 1Н,

-CHNH); 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,89 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,06 (синглет, 1Н, -CIICONH-); 6,75-7,13 (мультиплет, 1Н, -CHCHj); 7,21 (синглет, 5Н, фенил); 7,37 (синглет, 5Н, фенил); 8,84 (широкая, ЗН, 9,42 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Пример 17. 1-Ацетоксиэтил (L-пролил)миндальамидоJ-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме- тил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 148, табл. I).

ИК (нуджол), см- : 1785; 1750; 1685.

ЯМР (CD3)jSO,o : 1,48, 1,50,(дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, CHjCH-); 1,70, 2,40 (мультиплет, 7Н, Н в положениях 3 и 4 пролина, CHjCO-); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,05- 3,45 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, в положении 3); 4,35-4,53 (мультиплет, 1Н, Н в положении 2 пролина); 5,04, 5,06 (дублет, дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,85 (мультиплет, 1Н, На положении 7); 6,12

(синглет, 1Н, -CHCONH); 6,94, 7,00 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц,

СН,,СН-); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил 9,30 (широкая, 2Н, -NH J); 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Пример 18. 1-Ацетоксиэтил 7- D-0 (fb-.аланил) миндальамидо -З- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме- тил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 190, табл. 1).

ИК (нуджол), 1785; 1765; 1690.

ЯМР (CDjRO, f: 1,46, 1,48 (дуб- 3 2,

лет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCH) 2,00, 2,04 (сииглет, синглет, ЗН, -СОСН); 2,35 (триплет, 2Н, J 6 Гц -COCHj-); 2,68 (сииглет, ЗЛ, тиади- азол-СН); 3,1 (мультиплет, 2Н, -CH-NHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н Н в положении 2); 4,12, 4,52 (дублет, дублет, 1Н, J 1 Гц, -CH.S - в положении 3); 4,15, 4,55 (дублет, , дублет, 1Н, J 14 Гц, - в положении 3); 5,09 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (дублет X дублет, 1Н, J 9и5Гц,Hв положении 7); 6,15 (синглет, 1Н,

-CHCONH-); 6,88, 6,96 (квартет, квар13 13Л43214

тет, 1Н, J 6 Гц, -СНСН); 7,4 (муль- ПК (нуджол), см- : 1780; 1750;

типлет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая,1675; 1650,

ЗН, -NH); 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, ЯМР (CDj)jF;o,: 2,90 (дублет,

-CON11-).2Н, J 6 Гц, ); 2,70 (синглет,

Пример 19. I-Ацетоксиэтил ЗН, тиадиазол-СНj); 3,72 (широкая,

(глицилглицил)миндальамидо -синглет, 211, Mj в положении 2); 4,30

3-С(метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил )тиоме-(мультиплет, 1Н, -(:4NHj); 4,20, 4,85

тил -3-цефем-4-карбоксилат гидрохло-(дублет, дублет, 211, J 14 Гц, -СН Sрид (соединение № 204, табл. 1).в положении 3); 5,15 (дублет, 1Н,

ИК (нуджол, ): 1780; 1760; JOJ 5 Гц, И в положении 6); 5,65

1680; 1630.(мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

ЯМР (CD, ),SOX: 1.50 (дублет, ЗН,, . , / ,.. Д„рг,ми -,

J 5 Гц, -СНСН ); 2,03, 2,06 ( l ,

лет, синглет, 1Н, -СОСН,); 2.68 (син- ТТяп

.„ ои -, 1т I- (С-CONH, ); 7,80 (мультиплет, 4Н, фтали- глет, ЗН, тиадиазол-СН-); 3,63 (широ-(5 о гг /ти

, 3 дил); 8,55 (широкая синглет, ЗН, кая, синглет, 4Н, Н. в положении 2, ,,„, А /г / ш т п ,

.,....tл т or / т /U-NH, ; 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц,

-CHjNHM; 3,85-4,2 (мультиплет, 4Н,-roNH-)

-CH.S - в положении 3, -CH.NH-); 5,05 пто i л

,Z . Пример 22. 1-Ацетоксиэтил

(дублет, Ш, J 5 Гц, Н в положе--, гт л /т i ч

с сА с m /-14 U эп7- В-0-(Ь-аланил)миндальамидо 1-3НИИ 6); 5,52-5,93 (мультиплет. Н, Н 20(,„, 2,3-триазол-5-шт )тиоме-;ил -3в положении 7), 6,04 (синглет, 1Н,цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (со-CHCONH-); 6.92, 7,01 (квартет,единение № 380, табл. 1). квартет. 1Н, J 5 Гц, -CHCHj); 7,43 р- (), см : 1785; 1760;

(мультиплет, 5Н, фенил); 8,29 (широ-1685.

кая, ЗН. -NH); 8,39 (широкая, 1Н. (CD.),,SO, 1,50 (дублет, 6Н,

); 9,40 (дублет, 1Н, J 9 Гц, 2х-СНС Н з); 2,05, 2,08 (син-CONH-).глет, синглет, -СОСНэ); 3,70 (широПример 20. 1-Этоксикарбонил- синглет, 2Н, Н, в положении 2);

оксиэтил (Ь-аланил)миндаль-4,15, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J амидо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол- ,д ,. положении З); 4,32 2-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоксилат i

гидрохлорид (соединение № 27, табл.1).(мультиплет, 1Н, -CHNH,); 5,05 (дубИК (нуджол), см- : 1785; 1765;лет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6);

1690. (широкая, 1Н, триазол. -NH-);

355,75 (мультиплет, 1Н. Н в положении

ЯМР (CD,)2SO,c/: 1,22 (триплет,7); 6,12 (синглет, 1Н, -СНСОНН);

ЗН, J 7 Гц, -СН.СН,); 1 .А8 (дублет,,, .Q, (,,,р,;, J

ЗН, J 7 Гц, Cil,CHCO-h 1.50 (дуб-j 6 Гц, СНОСНО-); 7,45 (мультиплет.

лет, ЗН, J 4 Гц, -OCHCHj); 2,68 405Н, фенил); 7,75 (синглет. 1Н. Н в

(синглет, ЗН, тиадиазол-СНj); 3,65положении 4 триазола); 8,72 (широкая,

(широкая, синглет, 2Н) Н в положе-ЗН, -NH); 9,50 (дублет. 1Н, J 9 Гц.

НИИ 2); 3,90-4,25 (мультиплет. 5Н,-CONH-). -CHjS - в положении 3. .Пример 23. 1-ИзобутирилоксиL..... с nt г; rvo / с « этил (L-аланил)миндальамидо1-CHNHt); 5,06, 5,08 (дублет, дублет.-, п -у t с то

,- тс ос7 с. ее3-LU .2,3-тиaдиaзoл-5-ш)тиoмeтил -3lH, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,55- J: / «/ ,,,,,,цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (со5 93 (мультиплет, 1Н Н положенииединение № 399, табл. 1).

i -CJiCONH-); И1, (нуджол), CM-I: 3250; 1780;

6,82, 6.90 (квартет, квартет, 1Н, jO1740- 1690.

J 4 Гц. CHjCHO-); 7,45 (мультиплет, яМР (СП,), J: 1,16 (дублет, 6Н.

5Н. фенил); 8,68 (широкая, ЗН, -NH.,);j 7 Гц, -(СН,),); 1.46 (дублет. ЗН, 9.46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).,

Пример 21. Фталидил 7- D-0-J 8 Гц. СН.,СНСО); 1,53, 1.56 (дуб(Ь-аспарагинил)миндальамидо -3-(5- 55 дублет, 1Н, J 6 Гц. СНОСНО-);

метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -2,3-3,0 (мультиплет. 1Н, -CH(CHj)j);

З-цефем-4-карбоксилат гидрохлоридз,7 (широкая, синглет, 2Н. Н в поло(соединение У 68, табл. 1).жении 2); 4,13-4,58, (мультиплет. ЗН.

. - в положении 3, -CHNH ) ; 5,1 (fly6j::T, 111, J 5 FIT,, H в положении б); 5,7 {мультиплет, IH, H в положении 7); 6,05 (синглет, 1Н, -CHCONi;-); 6,9, 7,15 (квартет, квартет, 1Н, J 5

6 Гц, -СНСН); 1, (мультиплет, 5Н, фенилП 8,95 (широкая, ЗН, -NH,); 9,32 (дублет, IH, J 9 Гц, -CONH-); 9,57 (синглет, 1Н, Н в положении 4 . тиадиаэола).

Пример 24. Пивалоилоксиме- тил ( Ь-аланил)-п--гидроксиминдаль- амидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол- 2-ил)тиометил -3 цефем-4-карбоксилат -г гидрохлорид (соединение № 465, табл. 1).

ИК (нуджол), см- : 3350; 1780; 1740; 1685.

ЯМР (CD3)i SO, (/: 1,18 (синглет, 20 9Н, -C(CHj),, ); 1,46 (дублет, ЗН, ,

J 7 Гц, CHjCH-); 2,67 (синглет, , ЗН, тиадиазол-CHi); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,25 - (мультиплет, 1Н, ); 4,14, 4,60 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН,5- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,65- 6,0 (мультиплет, 4Н, -СО , Ив положении 7, -ОН), 6,10 (синглет, 1Н,

.-CHCONH-); 6,75, 7,25 (дублет, дублет, 4Н, J 9 Гц, фенил); 8,70 (широкая, ЗН, -NHj); 9,43 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).35

Пример 25. 1-Ацетоксиэтил (Ь-аланил)миндальамидо -3- карбамоилоксиметш1-3-цефем-4-карбок- силат гидрохлорид (соединение № 410, табл. 1).40

ИК (нуджол), : 1780; 1750; 1700; 1680.

ЯМР (003)280,0 : 1,48 (дублет, 6Н, J 7 Гц, 2хСН,СН-), 2,08 (синглет, ЗН, CHjCO-), 3,60 (широкая, глет, 2Н, Н, в положении 2); 4,25

(мультиплет, 1Н, СН СНСО-); 4,65; 4,90 (дублет, дублет, J 14 Гц, - в положении 3), 5,08 (дублет,« 1H, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,57- 5,88 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

6,10 (синглет, 1Н, -CHCONH), 6,60 (широкая, 2Н, -CONH.); 6,92, 7,00 (квар ( , 55

тет, квартет, Ш, J 7 Гц, СНОСНО-),

7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, -NHj); 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Приме} 26. 1-Этоксикарбонил- оксиэтил (пролил)миндальамидо 3- (5-метил-1 ,3, 4-тиадиазол- 2-ил )тио- метил 3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение № 153, табл. 1).

ИК (нуджол), см- : 1780; 1760; 1690.

ЯМР (СПз)280,1/: 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, ,); 1,53 (дублет,

ЗН, J 5 Гц, -ОСНСН,,); 1,75-2,38 (мультиплет, АН, CHj в положениях 3 и 4 пролина); 2,69 (синглет, ЗН, тиа- дилзол CHj); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, CHj в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2) 3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, СН,5 в положении 3, -СН.СН, СН в положении 2 пролина); 5,08 (дублет, 1Н, J 5 Гц, СН в положении 6); 5,56-5,95 (мультиплет, 1Н, СН в положении 7); 6,13

(синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,88 (квартет, квартет, 1Н, J 5 Гц, CHjCHO); 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 9,5 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-), 8,5-10,8 (широкая, 2Н, -NH;).

Физико-химические свойства соединений, перечисленных в табл. 1.

Соединение 11.

ИК (нуджол), см- 3360-3180; 1780; 1760; 1690.

ЯМР (CD)iSO, с/: 1,16 (синглет, 9Н, -с(СН,,)г); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол, -СН); 3,63 (широкий, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,15, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS - в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,62-6,00 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, ); 6,13 (синглет, 1Н,

-СН-ОСО); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,54 (широкая, синглет, ЗН, -NHp; 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 13.

ИК (нуджол), см : 1780; 1755; 1690.

ЯМР (CDj)jSO, 1,22 (триплет, ЗН, J 7 Гц, ,); 1,53 (дублет,

ЗН, J 6 Гц, -Ос нСН,); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2); 3,8-4,7 (мультиплет, 6Н, ,, -CHjNHj , -CHjS - в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6); 5,5-5,91 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н,

171331А3218

-iHCO); 6,8, 6,89 (квартет, квартет,6,9, 7,05 (мультиплет, 1Н, -бьсн );

,7,44 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,75

1Н, J 6,5 Гц, -ОСНСНз); 7,15-7,78(широкая, ЗН, -NH); 9,45 (дублет,

(мультиплет, 5Н, фенил); 8,3-9,1 (ши- J 9 Гц -CONH-). рокая, ЗН, -NH); 9,46(дублет, 1Н, 5 соединение 26. J 9 Гц, -CONH-). ИК (нуджол), 3350; 1780;

Соединение 14.,740; 1675.

ИК (нуджол), см : 1815; 1780; р (CD, ), SO, 1,48 (дублет, 1690..

ЯМР (CDj)iSO,c/ : 2,18 (синглет, JOj 7 Гц, ЗН, СН,СН-); 2,66 (синглет,

ЗН, диоксолен-СН,); 2,70 синглет зн, тиадиазол-СН,); 3,68 (широкая,

ЗН, тиадиаэол-СНз); 3,65 (широкая,синглет, 2Н, Н положении 2); 4,08синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4, (мультиплет, ЗН, -CH.S - в по- (широкая, синглет, 2Н, -OCOCHj -);i

4,05, 4,72 (дублет, дублет, 2Н, J J5ложении 3, -СНСН,); 5,04 (дублет,

14 Гц, -CHjS - в положении 3); 5,04J 5 Гц, 1Н, Н в положении 6); 5,70

(дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положе-(мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

НИИ 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н,6,12 (синглет, 1Н, -ОСНСО); 7,43

-COjCHj-); 5,72 (мультиплет, 1Н, Н(мультиплет, ЗН, фенил); 7,64 (дубв положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, 20 j 2 Гц, 1Н, -COjCH-); 7,89

-CHCONH), 7,43 (мультиплет, 5Н, фе-(мультиплет, 4Н, фталид); 8,69 (шинил); 8,75 (широкая, ЗН, -NHl); 9,45рокая, синглет, ЗН, -NH); 9,47 (муль(дублет, 1Н, J 9 Гц, -СОШ). .типлет, 1Н, -СОШ-).

Соединение 21.25 Соединение 42.

ИК (нуткдол), см- 1780; 1750; ИК нуджол), см : 1815; 1780;

168S 680,

ЯМР (CD Л SO, ,/: 0,9 (дублет, 6Н, ЯМР (CD .)j SO, с/: 0,97 (дублет,

J 6,5 Гц, -(СНА); 1,5 (дублет,J 7 Гц, 6Н, (СН,), ); 2,17 (синглет,

6Н, J 6,5 Гц, СНОСНО-, ; ДИоксолен-СН j); 2,2 (мультиплет,

1,7-2,2 (мультипЯ т, 1Н, -СН(СН,)г); Н, -(CHj); 2,67 (синглет, ЗН,

2,18 (широкая, синглет, 2Н, ).тиадиазол-СН); 3,63,(широкая, синг2,68 (синглет, ЗН, тиадиааол-СН );лет, 2Н, -Н в положении 2); 4,0

3,84 (широкая, синглет, 2Н, Н в по-(мультиплет, Ш, -OjCO); 4,11, 4,56

ложении 2); 3,9-4,75 (мультиплет,(дублет, дублет, J 14 Гц, 2Н,

I в положении 3); 5,04 (дублет, J ЗН, -CHNH; , - в положении 3) Гц, 1Н, Н в положении 6); 5,16 . 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в поло-(синглет, 2Н, ); 5,71 (дуб- женин 6); 5,53-5,91 (мультиплет, 1Н, дублет, J 5 и 9 Гц, Н в поло- Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, 7), 6,15 (синглет, 1Н, ), -СНСО-); 6,93, 7,02 (квартет, квар-7,63 (мультиплет, 5Н,.фенил); 8,8 тет, 1Н, J 6,5 Гц, ), 7,2-(широкая, ЗН, -NH); 9,4 (дублет, J 7,75 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,5-9,1 9 Гц, -CONH-). (широкая, ЗН, - HN-); 9,46 (дуб- Соединение 64. лет, Ш, J 9 Гц, -CONH-). (нуджол), см-1 : 1780; 1755;

Соединение 24.1675.

ИК (иуджол), см- : 1785; 1745; ЯМР (CD)jSO, rf : 1,50 (дублет,

5;ЗН, J 6 Гц, -СНСН.); 2,03, 2,05

ЯМР (CDOjSO, У: 1,15 (синглет,.,- .„ „ . . ,.

9Н, -С(СН,5,); 1,49 (дублет, 6Н, J синглет, ЗН, СОСН 2 д 6 Гц, 2VcH,iH-); 2;б8 (Синглет, ° синглет, ЗН, тиадиазол-СН,); 2,91

о с /(дублет, 2Н, -СНл-СО); 3,65 (широкая,

ЗН, тиадиазол-СН-,); 3,65 (широкая, „,. ..- -

о„ „ т оссинглет. 2Н, Н, в положении 2}; 3,90синглет, 2Н, Н, в положении 2); 3,85-, /o.j о,, о

; -,- I -,„ о,, ,65 (мультиплет, ЗН, -CH«S - в поло4,75 (мультиплет, ЗН, -СНлЗ - в по-

I

ложении 3, CHjCHCO-); 5,08 (дублет, 55жении 3, ); 5,06 (дублет, Ш, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,55- J 5 Гц, Н в положении 6); 5,50-5,95

5,95 (мультиплет, 1Н, Н в положении(мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

7); 6,13 .(синглет, Ш, -CHCONH-);6,06 (синглет. 1Н, -CJl-CONH-); 6.89

1675.

. 191331U220

6,98 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц,1М, Н в положении 7); 6,АЗ-7,28 (муль-СН-С.Ц); 7,05-7,85 (ьгультиплет, 7Н,типлет, ЗН, -QI-CHj , -CONHj); 7,16фенил, -CONH); 8,57 (широкая, ЗН,7,80 (мультиплет, .5Н, фенил); 8,82

NH); 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц,(широкая, ЗН, -Ш); 9,8 (дублет,

-СОШ-),, J 9 Гц, -CONH-),

Соединение 69.Соединение 84.

ИК (нуджол), см- : 1780; 1755; ИК (нуджол), см- : 1820; 1780;

1675.1760; 1665.

ЯМР (CDj)SO, 1,22 (триплет, ,Q ЯМР (CD3)jSO, /: 2,17 (синглет,

ЗН, J 7 Гц, -CHjCH,); 1,53 (дублет,ЗН, диоксолен-СН); 2,3 (1тультиплет,

ЗН, J 6 Гц, СНзСНОСО-); 2,69 (синг- 1

-3 „и - 01 / стиадиаэол-СН,); 3,6 (широкая, синглет, ЗН, тиадиазол-СНд;; 2,91 (дуб- он чт -. rv / о

-,, ,, о Л /лет, 2Н, Н, в положении 2); 3,9-4,8

лет, 2Н, -СН.СО-); 3,66 (широкая, син-, ои и е

ои о г, / то IS(мультиплет, ЗН, -CH,S - в положеглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,

мультиплет, ЗН, - в положе- 3, .-СШНр; 5,07 (дублет, J

НИИ 3, -CHNH ; 5,06 (дублет, 1Н, 5 Гц, 1Н, Н в положении 6); 5,15

J 5 Гц, Н в положении 6); 5,51-5,94(синглет, 2Н, ,-); 5,7-5,92

(мультиплет, 1Н, Н в положении 7); уп(мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

6,10 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,83,6,11 (синглет, IH, ); 7,3

6,90 (квартет, квартет, IH, J 6 Гц,(мультиплет, 7Н, -CO№Ij , фенил); 8,78

|„„„ ,п fCU (широкая, ЗН, -NH-); 9,40 (дублет,

-сцен,); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил);j . g Гц Ш -CONH-). 8,52 (широкая, синглет, ЗН, -NH,); 25 Соепиненир 139 9.А6 (дублет, 1Н. J 9 Гц, -CONH-)., см- : ,780; ,755;

Соединение 70.,680 ИК (нуджол), ,8,5; ,780; (CD,), SO, /:, ,20-2,25 (широdim . о 1C /кая, 6Н, -(СН.)д-); ,,23 (триплет,

ЯМР (CD,)SO 2, 6 синглет, 30ЗН, J 7 Гц, - сН.СН,); 1,54, (дублет, ЗН, диоксолен-СН ;; 2,70 (синглет, -

ЗН, тиадиазол-СН,); 2,92 (дублет, 2Н,ЗН, J 6 Гц, СН,СНОСО-); 2,68 (синг-CHjCO-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н,лет, ЗН, тиадиазол-СНз); 2,70 (широHj в положении 2); 3,93-4,67 (мульти-кая, 2Н, ); 3,68 (широкая,

-,, „,, ,..синглет, 2Н, -Н, в положении 2); 3,90плет. ЗН, -CHjS - в положении 3,35 (мультиплет, 5Н, - в по-CHNH;); 5,04 (дублет 1Н, J 5 Гц,,,,„„„3,- -СН,СН„ -бнШ t); 5.07

Н в положении 6); 5,, 7 (широкая, син-/ ,,in с V -и

OU л-л nti с то 7(дублет, ,Н, J 5 Гц, Н в положе- глет, 2Н, -СОпСНл-); 5,72 (мульти-, г т с по /ш и

,„ - T tinc ИИ t 5,67-5,93 (мультиплет, ,Н, Н

плет, т, Н в положении 7); 6,, О (син.1пт /: i /ш

4Uв положении 7); 6,16 (синглет, 1Н,

глет, ,Н, -бнСОШ-); 7,45 (мульти--(;НСОШ-); 6,83, 6,9, (квартет, кварплет, 5Н, фенил); 8,76 (широкая, син-,„ т t п„ /. гн Ь 7 ЛА

TII т11 п /f f аinтет. In, d - о 1ц, -Ln Ln-ij; /,чо

глет, ЗН, -NH,); 9,46 (дублет, Н,/сч 1 о tc

т - Q г (мультиплет, 5Н, фенил); 8,,5 (широ и/- кая, ЗН, -Шр; 8,8, (широкая, ЗН,

Соединение 83...,„4 п i Q Г Дг.

ИК (нуджол), СМ-: ,780; 1755; pnr S 1Н, J 9 Гц,

I А7ПLUIXn ) ,

I Ь/и.....

ЯМР (СВз)230, с/: ,,23 (триплет,, Соединение ,40.

т - 7 г,т пгн гн Ь 1 57 Г nvfi (нуджол), см- : ,820; 1780;

-JH, J - / Гц, -OCHj-LHj;; I ,Ь/ (дуб- 50,1750- 1680

лет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj); 2,25ЯМР (CDj),SO,/: 1,2-2,2 (широкая,

(мультиплет, 4Н, ); 2,68 (син-6Н, -(CHj),-); 2,18 (синглет, ЗН,

глет, ЗН, тиадиазол-СНз); 3,64 (широ-диоксолен-СН); 2,67 (синглет, ЗН,

кая, синглет, 2Н, Н в положении 2);тиадиазол-CHj); 2,70 (широкая, 2Н,

3,90-4,95 (мультиплет, 5Н. -OCHgCH-j, -CHj NHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н,

-CHjS - в положении 3; -СН н п; j « положении 2); 4,0-4,7 (мульти5,05 (дублет, ,Н, J 5 riTj -Н г положении 3,

положении 6); 5,55-5,93 (мульт иплет,-CHNH ); 5,06 (дублет, ,Н, J 5 Гц,

21133143222

Н в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, 1Н, J 5 Гц, И в положении 6); 5,6 -COjCH -); 5,75 (мультиплет, 1Н, Н (мультиплет, 1Н, Н в положении 7 ; в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, 6,13 (синглет, 1Н, -iH-CONH-); 6,92

„-. -, ,, см л. (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, -СНСОда-); 7,44 (мульТиплет, 5Н, фе- ,

нил); 8,14 (широкая, ЗН, -NH); 8,78- -CHCHj); 7,43 (1 льтиплет, 5Н, фе(тирокая, ЗН, -NH); 9,43 (дублет,нил); 8,55 (широкая, ЗН, -NH,); 9,45

1Н, J 9 Гц, -CONH-). (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-). Соединение 150.Соединение 332,

ИК (нуджол), 1785; 1745; ,о ИК (нуджол), см : 1780; 1740;

1695. 1690.

ЯМР (CDjLSO, (У: 1,14 (синглет, ЯМР (CD.) 30, 1,15 (синглет,

9Н, -С(СНз)з); 1,50 (дублет, ЗН, J 9Н, -С(СН,)э); 1,50 (дублет, ЗН, J

5 Гц, СН,,СН-); 1 ,70-2,40 (мульти- 6 Гц, -О-СН-СН,); 3,66 (широкая,

плет, 4Н, Н в положениях 3 и 4 про- синглет, 2Н, Hj в положении 2); 3,70лина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол- ,75 (мультиплет, 7Н, тетразол-СН

CHj); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, Н вCHjCO-, - в положении 3); 4,9положении 5 пролина); 3,63 (широкая,5,25 (мультиплет, 1Н, Н в положении

синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,0-6); 5,5-5,9 (мультиплет, 1Н, Н в по.4,75 (мультиплет, ЗН, -CHjS - в по-20 у ,3 (еинглет, 1Н,

ложении 3, Н в положении 2 пролина);,

5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в по--CH-CONH-); 6,65-7,10 (мультиплет,

ложении 6); 5,55-5,90 (мультиплет, .Q-t iH-CH, ); 7,44 (мультиплет,

Ш, положении 7); 6,12 (синглет, Н, фенил); 8,75 (широкая, ЗН, -NH,);

1Н, -СНСОШ-); 6,88-6,96 (квартет,9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

I -, , /Соединение 335.

квартет, 1Н, J 5 Гц, -СНСН); 7,44 (нуджол), см : 1780; 1760;

(мультиплет, 5Н, фенил); 9,48 (дуб- MQ

ГАп г 5и ° 30 ЯКР (CD,),SO, : 1,21 (триплет,

10,00 (широкая 2Н, -NH,). ЗН, J 7 Гц, -CHjCH,); 1,53 (дублет.

Соединение 210.i

ИК (нуджол), см : 1815; 1780;ЗН, J 6 Гц, -ОСНСН,); 3,64 (широкая,

1760; 1670; 1630.синглет, 2Н, Hj в положении 2); 3,90ЯМР (CDj).SO,(/: 2,18 (синглет,4,90 (мультиплет, 9Н, тетразол-СН,

ЗН, диоксолен-СН); 2,68 (синглет,35 , -СН - в положении 3,

ЗН, тиадиазол-СНз); 3,62 (широкая,); 5,01 (дублет, Ш, J 5 Гц,

4Н, Н в положении 2, 3,8-Н в положении З); 5,65 (мультиплет,

4.1(мультиплет, 4Н, -СН, S - в поло- Ш, Н в положении 7), 6,12 (синглет,

жении 3, -CH.NH-); 5,04 Гдублет, , - НСОЙН-); 6,85 (мультиплет, 1Н, J 5 Гц, 1Н, Н в положении 6); 5,15 , (синглет, 2Н, ); 5,52-5,9 -ОСНСН ); 7,40 (мультиплет, 5Н, фе- (мультиплет, 1Н, Н в положении 7): нил1; 8,68 (широкая, синглет, ЗН,

6.02(синглет, 1Н, ); 7,4 -Ш + ); 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, мультиплет, 5Н, фенил); 8,91 (широкая- -СОГШ-).

4Н, -CH.,NH, -NH-); 9,38 (дублет, Соединение 336. ,

J 9 Гц, -CONH-).ИК (нуджол), см- : 1815; 1780;

CoJeдинeниe 330.1690.

ЯМР (CD 5)30, с/: 2,18 (синглет,

ИК (нуджол), см- : 1780; 1750;зН, диоксолен-СН); 3,64 (широкая,х

1690.50синглет, 2Н, -Hj в положении 2); 3,95

ЯМР (CD j),SO, сУ : 1,48, 1,50 (дуб-(мультиплет, 5Н, тетразол-CHj ,

лет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -СНСН,);-ОСОСН -); 4,05, 4,72 (дублет, дуб2,03, 2,07 (синглет, синглет, ЗН,, 2Н J J Гц -CHjS - в поло-СОСНз), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, .. 3); 5,04 дублет, Ш, J 5 Гц,

Н. в положении 2), 3,97 (мультиплет,« « положении 6); 5,15 (широкая, син5Н, тетразол-СН,, -СН.СО-); 4,15, 2Н, -СО,); 5,72 (мульти4,42 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц,плет, 1Н, Н в положении 7); 6,12

CHiS - в положении 3); 5,02 (дублет,синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,43 (мульти-23I 33143224

илет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая,ИК (ну/№ол), 1785; 1765;

ЗИ, -NHj); 9,45 (дублет, 1Н, ,Т 9 Гц,1690.

-CONH-).ЯМР (0133)0,,/: 1,22 (триплет,

Соединение 344.ЗН, J 7 Гц, -CHjCH ,); 1,48 (дублет,

ИК (нуджол), 1780; 1755; чои т 7 г ги Л,гп 1 i ;п г «

l gQ5ЗН, J 7 Гц, ); 1,50 (дубЯМР (,(f: 1,49 (дублет, 6Н,лет, ЗН, J 4 Гц, -OCHCHj); 3,65

J 6 Гц, ZxCHjCH-); 2,09 (синглет,(широкая, синглет, 2Н, Hj в положеЗН, СНзСО-); 3,65 (широкая, синглет,нии 2); 3,9-4,4 (мультинлет, 8Н, тет2Н, Hj в положении 2); 3,92 (синглет, JOразол-СН, - в положении 3,

ЗН, тетразол-CHj); 4,0-4,8 (мульти--СН СН, -CH-NHj), 5,07 (дублет, 1Н,

плет, ЗН, -CHjS - в положении 3,I 5 гц, -Н в положении 6); 5,7

-CH-NH,); 5,08 (дублет, 1Н, J 5 Гц,(мультиплет, 1Н, Н в положеН в положении 6); 5,74 (мультинлет, 7); 6, 12 (синглет, 1Н,

1Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, -CHCONH); 6,85 (мультиплет, 1Н,

1Н, -CH-CONH-); 6,95 (мультиплет, 1Н,-O-CHCHj); 7,45 (мультиплет, 5Н, феJ 6 Гц, CHjCHO-), 7,45 (мультиплет,нил); 8,68 (широкая, ЗН, NH-); 9,46

5Н, фенил); 8,7 (широкая, ЗН, -NHj),(дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-). 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-). Соединение 350.

Соединение 346.ИК (нуджол), см : 1815; 1780;

ИК (нуджол), см- : 1780; 1740;1690. 1690.ЯМР (СВз)гЗО, cf: 1 ,48, (ДУблет, ЗН,

QH 4 25J гц, -СНСН,); 2,18 (синглет; ЗН,

9Н, -С(СН,),-); 1,44, 1,55 (дублет,щоксолен-СН;); 3,62 (широкая, сингдублет, 6Н, J 6 Гц, -ОСН-СН,лет, 2Н, Н в положении 2); 3,92 (синои /-и . о с с глет, ЗН, тетразол-СН ); 4,20 (муль- СН -СН-СО-); 3,65 (широкая, синглет,, 3

2Н, Н в положении 2); 3,75-4,7типлет, 1Н, -СН-Ш,); 4,07, 4,65 (дуб(мультиплет, 6Н, тетразол-СН,, -CFL Sлет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН S .. „ ,. положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, J в положении 3 CHj-CH-CO-); 4,9-5,2 Гц, Н в положении 6); 5,15 (синг(мультиплет, 1Н, Н в положении 6); ,-); 5,73 (мультиплет,

5,5-5,9 (,мультиплет, 1Н, Н в положе-i,, ,, : i т /

,ч i ,„ / 1„ -„., V1Н, Н в положении 7 ; 6,13 (синглет, НИИ 7); 6,12 (синглет, 2Н, -CH-CONH-) ,

f. f.r -, ,п fiu u IH, -CH-CONH-); 7,4 (мультиплет, 5H,

6,65-7,10 (мультиплет IH, -QCJi-CHj) ; (широкая, ЗН, -Ш,} ,

7,4 (мультиплет 5Н, фенил ; 8,75 ( 1Н, J 9 Гц, -CONH-). (широкая, ЗН, -NHi); 9,45 (дублет, г. -то 1Н т - q г,т rnwH Соединение 392.

1п, J у 1ц, -CUNH-J./ л . i-jtn.icnn

-.-.40 ИК (нуджол), см : 1780; 1760;i690.

Соединение 347. , -,,

ЯМР (CD,,)jSO, с/: 1,48, 1,51 (дубИК (нуджол), см- : 1785; 1755;,i ,

1690 дублет, ЗН, J 6 Гц, );

Hlip (СВз).30,с/:1,16 (синглет, 9Н,.04 2,07 (синглет, синглет ЗН,

-C(CHJ,; 1,Ь (дублет, ЗН, J 7 Гц, 45СН СО-); 3,66 (широкая, 2Н, Н в по) ложении 2); 3,96 (широкая, синглет,

-СН-СН,); 3,64 (широкая, синглет, 2Н,2Н, ); 4,13, 4,50 (дублет, дубHj в положении 2); 3,93 (синглет, ЗН,лет, 2Н, J 14 Гц, - в полотетразол-СН); 4,0-4,7 (мультиплет,жении 3); 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц,

ЗН, - в положении 3, -CH-NHt);50 положении 6); 57 (мультиплет,

5,02 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н з поло- , положении 7); 6,11 (синглет,

жении 6); 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН,1Н, -СНСО-); 6,92, 7,01 (квартет,

Н в положении 7, -СО, СН.-); 6,13, ,

, 2 2 квартет, 1Н, J 6 Гц, -CHCHj); 7,42

синглет, 1Н, -CH-CONH-); 7,42 (муль- (мультиплет, 5Н, фенил); 8,3 (широ-

типлет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, кая, ЗН, -NHj); 8,93 (синглет, 1Н,

ЗН, -Ш,); 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц,тиадиазол-Н); 9,49 (дублет, 1Н, J

-CONH-). 9 Гц, -CONH-). Соединение 349. ,Соединение 393.

25133143226

ИК (нуджол), см : 1780; 1750; ШР (C D,C,0, tf : 1,48 (дублет, ЗН,

ССБз),ВО,: 1,15 (дублет, 6Н, СНзСНСО-); 1,48. 1,50 (дубJ 7 Гц, -СНз X 2), 1,54, 1,56, (дуб-лет, дублет, ЗН, J 6 Гц, СНОСНО-);

лет, дублет, ЗН, J 6 Гц, СНОСНО-); 2,05, 2,09 (синглет, синглет, ЗН,

2,3-2,0 (мультиплет, 1Н, -CH(CHj)j);CHjCG-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н,

3,68 (широкая, синглет, 2Н, И. в по-Н в положении 2); 4,14, 4,54 (дубложении 2); 3,95 (широкая, синглет,лет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН.S 2Н, -CHjCO-); 4,12, 4,50 (дублет,в положении 3); 4,81 (мультиплет, Ш,

дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН S - в по-.10.н (н-); 5,08 (дублет, 1Н, J 5 Гц,

ложении 3); 5,10 (дублет, 1Н J . « положении 6), 5,75 (мультиплет,

5 Гц, Н в положении 6), 5,72 1муль-,,, ,,-, i/

,,, ,,т /-1т1Н, НЕ положении 7); 6,1 1 (синглет,

типлет, 1Н, Н в положении 7); 6,12,

(синглет, 1Н, -СНСОШ-); 6,93, 7,01. .. 6,93, 7,02 (квартет,

(квартет, квартет, J 6 Гц, ,), „ «. CH,CJO-);. 7,43

7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); . 5Н, фенил); 58 (широкая,

(синглет, 1Н, тиадиа ол-Н); 9,5 (муль- Н, NHt.); 8,93 (синглет, Н, тиадиатиплет, 4Н, -NHt, -CONH-). 9

л -. iN г1 J

Соединение 395.20 „ .i

,„, , ч -1 ,-,0/4 лулСоединение 401.

ИК (нуджол), см : 1780; 1760; ..... 7 -i nor ntc

(нуджол), см : 1785; 1765;

1690 ЯМР (СБ,),ЗОсГ: 1 21 (триплет . . (

ЗН, J - 7 Гц, ,), 1,53 (дублет, ЗН, J 7 Гц, ,); 1,46 (дублет,

ЗН, J 6 Гц, -ОСНдНз); 3,63 (широ-зН, J 7 Гц, СНзС нСО-); 1,51 (дубкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2);- ,

3,7-4,8 (мультиплет, 6Н, -CH.CH,лет, ЗН, J 4 Гц, -ОСНСН); 3,64

-CHjMHt, -СН S - в положении 3);(широкая, синглет, 2Н, Н в положе5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в по-зо ™ 3,9-4,3 (мультиплет, 5Н,

ложении 6); 5,45-5,92 (мультиплет,-СН,CHj , -СН, S - в положении 3,

1Н, Н в положении 7); 6,13 (синглет,,

1Н, -СНСО-); 6,81, 6,88 (квартет,-CHNH,); 5,06, 5,08 (дублет, дублет,

квартет, Ш, J 6,5 Гц, -odHCHj),1Н, J 5 Гц, Н в положении 6 ; 5,7 7,5 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (ши- (мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

рокая, ЗН, -NH-;); 8,92 (синглет, 1Н,, (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,82,

тиадиазол-Н); 9,5 (Ш, дублет, J g, (квартет, квартет, 1Н, J 4 Гц,

9 Гц, -CONH-).I

Соединение 396.СНОСНО-); 7,46 (мультиплет, 5Н, феИК (нуджол), см- : 1815; 1780;40 ™Ji); (широкая, ЗН, -NHj); 8,92

1590.(синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,56 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-).

ЯМР (CD,)SO, /: 2,18 (синглет.Соединение 402.

ЗН, диоксолен-СНj); 3,65 (широкая,иК (нуджол), см- : 1815; 1780;

синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,01690.

(широкая, синглет, 2Н, ); 4,04ЯМР (CD, ). SO, 1,48 (дублет, ЗН,

4,73 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц,i

-CH.S - в положении З); 5,05 (дуб-J 7 Гц, CHjCH-); 2,17 (синглет, ЗН,

лет, Ш, J 5 Гц, Н в положении 6);ДИоксолен-СНз); 3,63 (широкая, синг- 5,15 (широкая, синглет, 2Н, ) т, 2Н, U в положении 2); 4,2 (муль5,72 (мультиплет, 1Н, Н в положе-типлет, 1Н, ); 4,06, 4,64 (дубнии 7); 6,12 (синглет, 1Н, -СНСОМН);лет, дублет, 2H,j 14 Гц,.-СН28 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,9в положении 3); 5,06 (дублет, 1Н, J

(широкая, ЗН, -NHp; 8,9 (синглет, 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (синг1Н, тиадиазол-Н), 9,5 (дублет, 1Н, лет, 2Н, -COjCH -); 5,72 (дублет, дубJ 9 Гц, -CONH-).лет, 1Н, J 5 л 9 Гц, Н в 1 оложеСоединение 398.нии 7); 6,13 (синглет, 1Н, CHCONH);

ИК (нуджол), см : 1780; 1755;7,6 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,6 (ши1680.рокая, ЗН, -Ш); 8,92 (синглет, 1Н,

27

тиадиазол-И); 9,6 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 46А.

ИК (нуджол), : : 1830; 1790; 1760; 1695; 162Ь.5

ЯМР (CD,)SO,o : 1,А5 (дублет, J

7 Гц, ЗН, CHjCH-), 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-CHj); 2,66(синглет, ЗН, тиадиазол-СНj); 3,64 (широкая, синг- MQ лет, 2Н, Hj в положении 2); А,08, 4,66 (дублет, дублет, J 13 Гц, 2Н, -CHjS - в положении 3); 4,00-4,3

(мультиплет, 1Н, СН,,СН-); 5,12 (дубводные растворы использовали для орального применения. Результаты:

СоединениеLDj ,

,5 по примеруг/кг

1

7 9

5,0 5,0 5,0

175,0

У собак оральное введение производных цефалоспорина в виде капсулы

лет, J 5,5 Гц, 1Н, Н в положении 6)t5 привело к выделению с мочей соответ5,63, 5,75 (дублет, дублет, J 5,5и9Гц, 1Н,Нв положении 7); 6,00 (синглет, 1Н, -odHCO-); 6,78, 7,31 (дублет, дублет, J 8,5 Гц, 4Н, фенил); 8,70 (широкая, 4Н, -ОН, 20 -NH); 9,30 (дублет, J 9 Гц, 1Н, -CONH-).

ствующих неэтерифицированньгх цефало- споринов.

Доза: 20 мг/кг (в расчете на не- этерифицированную форму).

Анализ: бактериальный метод с применением Bacillus subtilis.

Результаты испытаний представлены в табл. 2.

Соединение 4бь.

ИК (нуджол), см- : 1785; 1760; 1690; 1615.

ЯМР (CD), (f : 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, ,); 1,45 (дублет,

ЗН, J 7 Гц, -OctHCHj); 1,51, 1,53

25

Формула изобретения

30

Способ получения производных цефалоспорина формулы

/-Л S

{VCH-CCfNH-r-Г

(дублет, дублет, ЗН, J 5 Гц,- I

-ОСН-СНз); 2,68 (сииглет, ЗН, тиадиа-СООНт,

зол-СН); 3,65 (пгарокая, синглет, 2Н, D-конфигурации,

HI в положении 2); 3,97, 4,09, 4,50, рд р связанный через сложноэфир- 4,55 (два двойных дублета, 2Н, J „у связь остаток о/-, /j- 13 Гц, -CHjS - в положении 3); 4, v-аминокислоты, в кото(квартет, 2Н, J 7 Гц, );ром аминогруппа может быть

4,0-4,30 (мультиплет, Ш, );

5,06, 5,08 (дублет, дублет° 1Н, J 40 5,5 Гц, Н в положении 6); 5,60-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7);

замещена метилом;

R. - (низший алканоштокси) алкил, 1-(низший алкокси карбонилокси)-С,-С -алкил, фталидил или 5-метил-1,3- диоксолен-2-он-4-илметил; R - (1-метил-1Н-тетразол-5-ил тиометил,

5,99 (синглет, 1Н, -ОСНСО-); 6,80, 6,88 (квартет, квартет, 1Н, J 5 Гц,

-OCHCHj); 6,78, 7,31 (дублет, дублет, 4Н, J 8,5 Гц, фенил); 8,65 (широкая 4Н, -ОН, -NH}); 9,31 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Испытания на острую токсичность.

Цефалоспориновые производные, полученные предлагаемым способом, испытывали для определения их оральной острой токсичности на мьшах, используя самцов мышей (1C Р, возраст 5 недель) , п 3.

Цефалоспориновые производные растворяли в дистиллированной воде. Эти

5

, MQ

3143228

водные растворы использовали для орального применения. Результаты:

СоединениеLDj ,

,5 по примеруг/кг

1

7 9

5,0 5,0 5,0

175,0

У собак оральное введение производных цефалоспорина в виде капсулы

ствующих неэтерифицированньгх цефало- споринов.

Доза: 20 мг/кг (в расчете на не- этерифицированную форму).

Анализ: бактериальный метод с применением Bacillus subtilis.

Результаты испытаний представлены в табл. 2.

Формула изобретения

замещена метилом;

R. - (низший алканоштокси) алкил, 1-(низший алкокси карбонилокси)-С,-С -алкил, фталидил или 5-метил-1,3- диоксолен-2-он-4-илметил; R - (1-метил-1Н-тетразол-5-ил тиометил,

(5-метил-1,3,4-тиадиазол- 2-ил)тиометил, (З-оксипиридазин-6-ил)тиометил , ( I,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил,, {(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)тиометил ,

(1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил,

или карбамоилоксиметил, виде их аддитивных солей с галоид- одородными кислотами, о т л и ч а . 391331432

Продс- лжение табл. 1

0 Продолжение табл. 1

45 Продолжение

табл.1

432

433

434

435

436

437

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

Asm Asm Asm elAsp (У Asp of Азр с/Азр Lys Lya Lys Lys Lya Pro Pro Pro Pro Pro Gin Gin Gin Gin Gin o(Glu

ECE

PHT

PVM

AGE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

PD

10

f5

20

46

Продолжениетабл.1

S

457 ECEPD- A58 Glu PHTPD- 459o Glu PVMPD

460Lys iBOEPD- 461Gly AOEMTDOH

462Ala РОЕMTDOH

463Ala AOEMTDOH

464Ala DOXMTDOH

465Ala PVMMTDOH

466Ala ECEMTDOH

25

Примечание. Приняты обозначения: Ala - аланил; Asn - аспара- гинил; Gly - глицил; Val - валил;

Ser - серил; Gin - глютаминил; Phe - фенилаланил; - o -acпapтил;o/Glu-c - глютамил; Met - метионил; Lys - ли- зил; Pro - пролил; Sar - саркозил; 1 Ala - i-аланил; GIGI - глицилглицил; АОМ - ацетоксиметил; РОМ - про- пионилоксиметил; пВОЕ - 1-н-бутирил- оксиэтил;iVOM - изовалерилоксиметил; i ВОЕ - изобутирилоксиэтил; nVOE - 1-н-ваперилоксиэтил; iVOE - изовалерилоксиэтил; АОЕ - 1-ацетоксиэтил; РОЕ - 1-пропионилоксиэтил; PVE - 1- пивалоилоксиэтил; PVM - пивалоилокси- метил; РИТ - фталидил; ЕСЕ - 1-эток- сикарбонилоксиэтил; ДОХ -(5-метил1,3-диоксолен-2-он-4-илметш1; МТД - (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме- тил; ТД - (1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио- метил; МТ - (1-метил-1Н-тетразол-5- ил)тиометил; TR - (1Н-1,2,3-триазол5-ил)тиометил; TZ - (1,2,3-тиадиазол 5-ил)тиометил; СМ - карбамоилоксиме- тил; РД - (З-гидроксипиридазин-6-ил) иометил.

Таблица 2 Скорость выделения цефалоспоринов с мочей

LiniZlZI

139 140 148 150 151

153

154

162

179

190

204

210

еэтерифициро- анное соединеие

237

еэтерифициро- анное соедиение

330 332 333 335

336

344

346

347

349

350

11

Pro

Met Sar BAla

GLGL ii

H

Ala

H Gly

To же ii

if

«

Ala To же

ECE

BOX

AGE

PVE

PVM

ECE

DOX

AGE

PVM

AOE

AGE

DOX

H ECE

H

AGE

PVE

PVM

ECE .

DGX

AGE

PVE

PVM

ECE

DGX

- ii ii ii n ll ll

ll ll fl

- 1t u ll ll tl ll

DH

o жеH

MTH

To жеTo же

II

,0

35,0

40,9

39,1

41,0

30,7

42,7

28,2

21,3

23,0

18,0

23,9

3,2

37,0

2,5

20,8

30,9

38,0

35,9

32,7

39,2

41,5

37,5

35,3

38,7

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы 0 С-N-ClCOORiVC-R )- Н-Шг-СНSСН, Н Сб-СНСОРО-ССО)Б В--конфигурации, где R - связан1 ый через сложноэфирнуто связь остаток а/-, - или j аминокислоты, в котором NH, - группа может быть замещена СН,; R, - (низший алканоилокси)-С1-С2-алкил; 1-(низший алкоксикарбонилокси)-С1 -С 1лкил; фталидил; 5-CHj-l,3-диоксолен- 2-он-4-илметил; Rj - (0)-0-CH ; Гет-й-СН при Гет - остаток гетеро- цикла: 1-СН,-1Н-тетразол-5-ил; 5-CHj- I,3,4-тиадиазол-2-ил; 3-ОН-пиридазин- 6-ил; 1,3,4-тиадиазол-2-ил; 1Н-1,2,3- триазол-5-ил; 1,2,3-тиадиазол-5-ил, в виде их гидрогалогенидов, которые, как обладающие антибактериальным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из 7-аминоцефалоспо- рина и -аминоацилоксифенилуксусной кислоты или ее смешанного ангидрида при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующей обработкой этанольным раствором галоидводородной кислоты и выделением аддитивной соли ЦС. Испытания ЦС показывают, что они обладают антимикробной активностью с лучшей способностью к гидролизу в организме, адсорбции и удалению из организма. 2 табл. СО со со см