Изобретение относится к способу получения новых антибиотикоп - производных цефалоглторина в виде их аддитивных солей с соляной кислотой, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ я медипи- не.
Цель изобретения - получение новых цеЛалоспориновых эфиров, обладающих повышенной способностью гидроли- зоваться Б организме и улучшенными адсорбируемостью и способностью удаляться из организма.
Пример 1. Получение 1-этокси карбонилоксиэтил-7- (1-аланил) миндальамидо -3- (1,3,4-тиадиазол-2- ил)тиометил -3-цефем-4-карбоксилата (соединение 337, табл. 1).
I.ВОС-1-апанин (1,89 г) растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем добавляют 110 мг 4-диметилами- нопиридина. При перемешивании при 0°С добавляют 3,2 г бензгидрнп D-мин далеата и 2,1 г дициклогексилкарбо- диимида и реакцию продолжают в течение 3 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют и концентрат экстрагируют этилаце татом. В результате перекристаллизации из петролейного эфира получают 2,1 г бензгидрил-0-(вое-1-аланил)мин далеата.
ЯМР-спектр (), S : 1 ,А9 (син- глет, 9Н, -С(СНз),); 1,36 (дублет, ЗН, 1 7 Гц, CHjCH-); 4,45 (мультипле IH, ); 5,02 (дублет, 111, 1 7 Гц, -CHNH-); 6,11 (синглет, 1Н, -СНСО-); 6,87 (сипглет, 111, -СН(.) 7,35 (мультиплет, 15Н, фенил),
II.Соединение, полученное в пункте I, растворяют в 30 мл этанола После добавления 300 мг окиси палладия проводят каталитическое восстановление. В результате получают 1,2 г (BOC-L-аланил)-О-миндальиой кислоты.
ЯМР-спектр ( ), SO , 1,40 (синглет, 9Н, -С(СН,)); 1,35 (дубле ЗН, Гц, ClijCH-); 4,43 (мультиплет, 1Н, ); 3,95 (синглет, III
-CHCOjli); 6,40 и 7,10 (широкая, 2Н, -NH-, -СО., И) ; 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил).
III. Соодинер1ие, полученное в пунте II, растнорянл н 30 мл безводного тетраг идрофурама, раствор охлаждают до- -20 С в атмосфере ззотл, добавляют 4,8 мл 1С)%-ногп рлстнора триэти: - амина в тетр.чгидрофурано, jKU-jie чегс) добавляют рп( 520 мг чти:1хло1)клр
fO
15
20
-
- - -
т,35 J ;
40 .
Nm тетрягидрофурана .
боната в
лученнчю смесь перемешивают при -20 С в течение 30 мин. Отдельно 14 г 7- амино-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоме- тил-З-цефем-4-карбоновой кислоты сус- иендируют в 30 мл 30%-ного водного тетрагидрофурана и затем добавляют 4 мл 10%-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, в результате чего суспензия превращается в гомогенный раствор. В полученный раствор добавляют предварительно полученный раст- пор смешанного ангидрида кислоты при -20 С. Полученную смесь перемешивают 1:ри О С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч, этого рН реакционной смеси устанавливают равным 2 с помощью фосфорной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого иатрия и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и добавления иэо- 25 пропилового эфира получают 1,3 г
)-0-( BOC-L-аланил)-миндальамидо - 3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту.
ЯМР-спектр (CDj) SOj , iJ : 1,40 (синглет, 9Н, С(СН)); 1,45 (дублет, ЗН, Гц, CHjCH-); 3,60 (широкая,
30
синглет, 2Н, Hg в положении 2); 4,40 (мультиплет, 1Н, CH,C|i-) ; 4,16 и 4,53 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CHjS в положении 3); 5,02 (дублет, 1Н, Гц, И в положении 6); 5,10 (широкая, синглет, 1Н, -NH-) ; 5,55 и 5,85 (мультиплет, 1Н, в положении 7); 6,04 (синглет, 1Н, -СНО-); 7,42 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 7,30 (широкая, 1Н, -COjH); 9,35 (дублет, 1Н,. 1 9 Гц, -СОМ1-); 9,50 (синглет, 1Н, И в положении 5 тиадиазола).
40
,
45
IV. Соединение, полученное в пункте III, (1 г) и 160 мг ацетата калия рас:творяют н 20 мл диметилацетамида, В Г1олуче)1ный раствор добавляют 450 мг 1-иоддиэтилкарбоната при -15 Си по- лученную смесь перемешивают при той
50 же температуре в течение 1 ч. Добав- ляь)т этилацетат и всю смесь промыва- Ю1 водным раствором бикарбоната натрия и затем водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным
55 сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, В р( г ул з гатр добаг):и: иия иэопропилово- гп : | |ира П1 лучак1-г 1,05 г 1-зтоксикар- 001 iHJu К г n-rrii:i-7- :)-0-( BOC-L-аланил)
313
миндальамидо -3-(1,3,А-тиадиазол-2- ил)тиометил -3-цефем-А-карбоксилата в виде кристаллов.
ИК-спектр (нуджол), см : 3320, 1780, 1750, 680.
ЯМР-спектр (CDClj),(f: 1,32 (триплет, ЗН, Гц, CHjCH O-); 1,А1 (сииглет, 9Н, (СН)С-); 1,41 (дублет, ЗН, Гц, CHjCHNH-); 1,60 и 1,6 (дублет, дублет, ЗН, Гц, CHjCHO-); 3,70 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,05-4,0 (мультиплет, 5Н, -OCHjCHj, CHjCHNH-, -CHjS - в положении 3); 4,98 и 5,00 (дублет, дублет, Гц, Н в положении 6); 5,20 (широкая, 1Н, -NH-); 5,,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,20 (синглет, IH,
-CHCONH-); 6,93 и 7,02 (квартет, квартет, 1Н, Гц, СНОСНО-); 7,40
(мультиплет, 6Н, фенил, -CONH-); 9,55 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола).
V. соединение, полученное в пункте IV, (430 мг) растворяют в 4 мл диоксана. В полученный раствор добавляют 3 мл 5 Н. этанольного раствора соляной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин. Добавляют этилацетат (80 мл) и полученньш кристаллический остаток промывают эфиром с образованием 320 мг названного соединения .
ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 1760; 1695.
ЯМР-спектр (CDj) SoJ, ( : 1,23 (триплет, ЗН, Гц, CHjCH -); 1,49 (дублет, ЗН, Гц, СН СНСО-); 1,51 (дублет, ЗН, Гц, ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,88 4,25 (мультиплет, 5Н, -СН,S - в положении 3, CHjCH O-,
СНзСНСО-); 5,05 и 5,08 (дублет, дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,54-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 (сииглет, IH, -CHCONH 6,83 и 6,91 (квартет, квартет, 1Н,
Гц, CHjCHO-); 7,45 (мультиплет, рН, фенил); 8,65 (широкая,- 3 Н, -Шз); 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-); 9,54 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола).
Следуя методике, описанной в при- fiep& 1, получают соединения, указанные ниже.
9834
П р и м е р 2. Ацетоксиметил-7- 1 1)-0- (L-ajianHJi)миндальамидо -3- (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиомётйл З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид
5 (соединение 15, табл. 1).
ИК-спектр (иуджол), см : 1780, 1760, 1690.
ЯМР-спектр (CDj)j so, i : 1,46 (дублет, ЗН, Гц, -CH-gij); 2,08
O (синглет, 3 Н, -CO-Qtij); 2,68 (синг глет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, lij в положении 2); 4,20 (мультиплет, 1Н, -CH-CHj); 4,17 и 4,58 (дублет, дублет, Гц,
5 2Н, -CHgS - в положении 3); 5,05
(дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,77 (дублет, дублет, 1Н, Гц.и 9 Гц, Н в положении 7); 5,74 и 5,88 (дублет, дублет, 2И, Гц, ) ;
0 6,12 (синглет, 1Н, -CH-CONH-) ; 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,62 (широкая, ЗН, -NHj ) ; 9,45 (дублет, Ш, Гц, -СОКН-).
П р и м е р 3. Пивалоилоксиметил5 (Ь-аланил)миидальамидо|-3- (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил - З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 25, табл. -1). .
ИК-спектр (нуджол), см : 1785,
0 l755, 1690.
ЯМР-спектр (CDj ), so , I : 1,16 (синглет, 911, ); 1,48 (дублет, ЗН, Гц, -CH-CHj); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,64 (широкая, 35 синглет, 2Н, Н в 1 оложении 2); 4,20 (мультиплет, 1Н, -Cli-CHj ); 4,12 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,77 0 (дублет, дублет, 1Н, и 9 Гц, Н в положении, 7); 5,74 и 5,95 (дублет, дублет, 2Н, ,Гц, ); 6,12 (синглет, 1Н, -CH-CONH-); 7,13 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широ- 45 кая, 3 Н, 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
II р и м е р 4. Пивалоилоксиметил- (Ь-валил)миндальамидо -3- (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил - 50 З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 39, табл. 1).
ИК-спектр (ну/ркол) , 3200, 1780, 1750, 1690.
ЯМР-спектр (CD),SO), : 0,96 55 (дублет, 611, ГЦ, -СН(СБ)); 1,18 (синглет, 9И, -C(Lljj)j); 2,30 (мультиплет, 1Н-, -Cl;i(CH,)2); 2,68 (синглет, ЗН, тиадипзол-СЛ) ; 3,65
(широкая, синглет, 2Н, }{., в положении 2); 4,11 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CHj-S в положении 3); 4,10 (мультиплет, 1Н, -CH-i-Pn); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,,05 (мультиплет,
ЗН, Н в положении 7, -СООСН,-); 6,15
I (синглет, 1Н, -СН-ОСО); 7,25-7,70
(мультиплет, 511, фенил); 8,63 (широкая, ЗН, -NHj); 9,45 (дублет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ЗН, -Ш); 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
П р и м е р 5. Пивалоилоксиметил- (L-пpoлил)миндaльaмидoJ-3- (5-метил-I,3,4-тиадиазол-2-ил)тио- метил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 151, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1750, 1685.
ЯМР-спектр (CDj ) so , ( : 1,16 (синглет,9Н, -С(СНз)з); 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н,| положении 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ЗН, тиади- азол-CHj); 3,05-3,45 (мультиплет 2Н, Hj в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положении 3); 4,35 4,53 (мультиплет, 1Н, Н в положении 2 пролина ; 5,05 (дублет, 1Н, Гц Н в положении 6); 5,55-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -С02-СН2 6,15 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -ЫНг); 9,40 (дублет, 1Н, Гц, -CON11-).
П р и м е р 6. Пивалоилоксиме- тил-7- D-O-(саркозил)миндальамидо - 3- (5-метил-,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 179, табл. 1).
ИК-снектр (нуджол), см : 3200, 1780, 1750, 1590.
ЯМР-спектр (CD3),SOJ, с : 1,17 (синглет, 9Н, -С(СН); 2,60 (синглет ЗН, -NHCHj ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН; ); 3,65 (широ- 4,12 (широкая, синглет, 2Н, -COCHj); 4,14 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CH,S- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, в положении 6); 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в поло- 7, -COjCHj-); 6,15 (синглет,
I Н; -СНОСО); 7,25-7,75 (мультиплет,
5Н, фенил); 9,50 (мультиплет, ЗН,
I 4 -CONH, -N11,).
5
0
5
П р и м е р 7. (5-Метил-1,3-диок- солен-2-он-4-Илметил)(Ь-ала- нил)- миндальамидо -3- (5-метил-1,3, 4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем- 4-к.арбоксилат гидрохлорид (соединение 28, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1815| 1780, 1690.
ЯМР-спектр (CD )j sp, (,: 1,48 (дублет, ЗН, Гц, -СНСН); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-CHj); 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,20 (мультиплет, 1Н,
); 4,07 и 4,65 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CHjS- в положении 3); 5,05 (дублет 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, диоксолен- СН.,-); 5,72 (дублет, дублет. Ж, 1 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,63 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЗН, -miy); 9,46 (дублет, 1Н, Гц, -CO-NH-).
П р и м е р 8. (5-Метил-1,3-диок- солен-2-он-4-илметил)(L-npo- лил)миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил)тиометил -З-цефем-4- карбоксилат гидрохлорид (соединение 154, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : I820J 1785; 1740; 1680.
ЯМР-спектр (CDj)2SO, ef : 1,7-2,4 (мультиплет, 7Н, Н в положениях 3 и 4 пролина, диоксолен-СН,); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН-)) ; 3,05-3,4 - (мультиплет, 2Н, Hg в положении 5 пролина); 3,59 и 3,97 (дублет, дублет, 2Н, Гц, Hj в положении 2); 4,07 и 4,87 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положении 3); 4,35-4,53
мультиплет, 1Н, Н в положении 2 пролина); 5,04 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -COjCHj -); 5,81 (дублет, дублет, 1Н, и 5 Гц, Н в положении 7);
7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,3
II (широкая 2Н, -Nllj); 9,40 (дублет,
1Н, Гц, -СОКН-).
П р и м е р 9. 1-Ацетоксиэтил-7- 0-0-(глицил)миндальамидо -3- (5-метил-1 ,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)тиoмeтилJ- 3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение В, табл. 1).
И К-сгк;ктр () , 1780; 1760; 1685.
ЯМР-спектр (Cl)j)so, tf : 1,48 и 1,50 (дублрт, луОлет, ЗН, Гц,
0
5
0
5
0
713
-(L HCHj); 2,03 и 2,07 (сиш лет, син- глет ЗН, -COCHj ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CIIj ) ; 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 3,97 (широкая, синглет, 2Н, -ОСОСН -); 4,13 и 4,50 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CHjS- в положении 3); 5,07 (дублет, 1Н, Гц, И в положении 6); 5,7 (мультиплет, 1Н, И в положении 7); 6,12 (синглет, 1П,
I - HCONH-); 6,92 и 7,01 , (к артет,
квартет, 1Н, Гц, -СНСН); 7,43 (мультиплет. 5Н, фенил); 8,6 (широкая ЗН, -NHj); 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Пример 10. 1-Ацетоксиэтил- 7- D-O- (Ъ-1 -аспартил)миндальамидо - 3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоксилатгид- рохлорид (соединение 106, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см I780J 1760; 1690.
ЯТ -спектр (CDj ) so , t : 1,49 и 1,52 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
I
-CHCHj); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -COCH,j); 3,05 (дублет, 2Н, Гц, ); 2,70 (синглет ЗН, тиадиазол-CHj); 3,73 (широкая синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90
4,85 (мультиплет, ЗН, -CHNH/ -CH,S-) 5,05 и 5,07 (дублет, дублет, 2Н, 1-5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (муль- гиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,09
I (синглет; 1Н, -CHCONH-); 6,85 и
6,98 (квартет, квартет, 1Н, Гц,
I -СНСН); 7,6 (мультиплет, 6Н, фенил,
-С0„Н)J- 8,7(широкая, синглет, ЗН, -Mi); 9,48 (дублет, 1Н, -CONH-).
Пример II, 1-Ацетоксиэтил-7- D-O-(L-глютаминил)миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4-к ар бок сил ат гидрохлорид (соединение 78, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 3100, 1785; 1720i 1690.
ЯМР-спектр (CD,) so, : 1,46 и 1,48 (дублет, дублет, ЗН, Гц, -СНСН ); 2,03 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -COCHj) ; 2,1-2,65 (мультиплет, 4Н, -CHjCHj,-); 2 ,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН :() ; 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,13 и 4,51 (дублет, дублет, 2Н, Гц
-СИ S- в положении 3); 4,85 (мульти I плет, 1Н, -CHNHj); 5,07 (дублет, 1Н,
Гц, Н в положении 6); 5,7 (муль
29838
тигшет, 1Н, } в положении 7); 6.1 (синглет, 1Н -CHCONH-); 6,91 и 7,1
(квартет, квартет, 1Н, Гц,
-СНСН,); 7,46 (мультиплет, 511, феS-
мил); 3,7 (широкая, 5Н, N11., -CONH,);
9,20 (дублет, 1Н, Гц, -СОШ) .
Пример 12. 1-Ацетоксиэтил-7 D-O-(Ь-лизил)миндальамидо1-3- ((5-ме- (0 тил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид
(соединение 134, табл. 1).
НК-спектр (ну;цчол),см : 1780, 1750;
1680. ,,5 ЯМР-спектр (CDj) so, : 1,2-1,93
(широкая, 6Н, -(CH2)j-); 1,48 и 1,50
(дублет, дублет, , 1 6 Гц, -СНСН);
2,06 и 2,08 (синглет, синглет, 311,
-СОСН); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ) ; 2,75 (широкая 2Н, ;
4.03(мультиплет, 1Н, -CH-Nll ), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,16 и 4,56 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положении 3);
2с 5,05 (дублет. 111, 1 5 Г ц, Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, 1Н, Н в
положении 7); 6,11 (синглет, Н,
I -CHCONH-); 6,94 и 7,00 (квартет,
I квартет, 111, Гц, -СНСН,,); 7,45
(мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая, ЗН, NH); 8,83 (широкая, ЗН, ml); 9,45 (дублет, 1Н, Гц,-СОШ).
Пример 13. 1-Ацетоксиэтил-7- L 1)-0- (Ь-метионил)миндальамидо -3- 5 (5-метил-1 , 3 , 4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоксилат гидро- хлорид (соединение 162, табл. 1). ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1750; 1685.
ЯМР-спектр (CDj), so , : 1 ,47 и 1,50 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
-СНСНр; 2,01 (синглет, ЗН, );
2.04и 2,07 (синглет, синглет, ЗН,
45 -СОСНд); 2, 3 (мультиплет, 4Н, -CH-jCHj-); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н„ в положении 2); 4,2-4,62 (мультиплет ЗН, -CHjS- в положении 3, -СНШ) ; 5,06 (дублет, 1Н, Гц, Н в положе Q НИИ 6); 5,8 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,03 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,94 и 7,04 (квартет, квартет, 1Н, Гц, -СНСН); 7,45 (мультиплет, 511, фенил); 8,6 (широ кая, ЗН, -Klij) ; 9,6 (дублет, 1Н, -CONH).
Пример 14. 1-Лцетоксиэтил- (Ь-фенила.чаишОминдальамидо - 3- (5-метил-1 , 3 ,4-тиад1К1чол-2-ил)
9 1
тиометил -З-цефем-4-карбокснлат гид- рохлорид (соединение 92, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), 1780J 1755; 1685.
ЯМР-спектр (CD.J ) SOJ , : 1,А8 и 1,50 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
I -СНСН,,); 2,03 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -COCHj); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,22 (дублет,
2Н, Гц, -СНСН); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Нд в положении 2); 4,18 и 4,66 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CHjS- в положении 3);
4,7 (мультиплет, 1Н, -CHNK) ; 5,06 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,52-5,89 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,06 (синглет, 1Н,
1 -CHCONH-); 6,,13 (мультиплет,
1Н, -CHCHj); 7,21 (синглет, 5Н, фенил); 7,37 (синглет, 5(1, фенил);
8.84(широкая, 3H,,-NH); 9,42 (дублет, JH, Гц, -CONH-).
I
П р и м е р 15. 1-Ацетоксиэтил7- в-0-(Ь-пролил)миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 148, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), 1785, 1750, 1685.
ЯМР-спектр, (CDj ) so , ( : 1,48 и 1,50 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
.); 1,70 и 2,40 (мультиплет, 7Н, Hj в положениях 3 и 4 пролина, CHjCO-); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиа- зол-CHj);, 3,05-3,45 (мультиплет, 2Н Hj в положении 5 пролина), 3,64 (широкая синглет, 2Н, Нд в положении 2 4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, Гц, CH,jS- в положении 3); 4,35- 4,53 мультиплет, 1Н, Н в положении 2 пролина); 5,04 и 5,06 (дублет, дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6)
5.85(мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -tHCONH);
6,94 и 7,00 (квартет, квартет, 1Н,
I
1-6 Гц, CHjCH -); 7,43 мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -NH) 9,46 (дублет, И, Гц, -CONH-).
Пример 16. 1-Ацетоксиэтил-7- В-0-(р-аланил)миндальамидо -3- (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 190, табл. I).
ИК-спектр (ну;шол), см : 1785| 1765; 1690.
2983 10
ЯМР-спектр (CDj ),j so, ( 6 и 1,48 (дублет, дублет, ЗН, ц,
-CHCHj); 2,00 и 2,04 (синглет, синглет, ЗН, -COCHj); 2,35 (триплет,
5 2Н, Гц, -COCHj-); 2,68 (синглет,- ЗН, тиадиазол-CHj); 3,1 (мультиплет, 2Н, ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 4,12 и А,52
JQ (дублет, дублет, 1Н, Гц, в положении 3); 4,15 и 4,55 (дублет дублет, 1Н, Гц, в положении 3); 5,09 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,7 (дублет, дуб- лет, 1Н, и 5 Гц, Н в,положении 7); 6,15 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,88 и 6,96 (квартет, квартет, 1Н,
Гц, -СНСН); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЗН, -NH); 0 9,46 (дублет, Н, Гц, -CONH-).
Пример 17. 1-Ацетоксиэтил-7- D-0-(глицилглицил)миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоксилат гидро- 5 хлорид (соединение 204, табл. 1), ИК-спектр (нуджол),см 1780
17бо; 1680; 1630.
ЯМР-спектр, (CDj )j so , (J : 1,50 (дублет, ЗН, Гц, -СНСН,); 2,03
30 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -COQL)) 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН); 3,63 (широкая, синглет, 4Н, Н в положении 2, -CH-jNHp; 3,85-4,2 (мультиплет, 4Н, -CHjS- в положении 3,
); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,52-5,93 (мульти- плег, 1Н, Н в положении 7); 6,04 (синглет, 1Н, -CKCONH-); 6,92 и 7,01 (квартет, квартет, 1Н, Гц,
-CHCHj); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,29 (широкая, ЗН, -NH); 8,99 (широкая, 1Н, ); 9,40 (дублет, 1Н, Гц, -CONK-).
Пример 18. 1-Этоксикарбонш1- 5 оксиэтил-7- D-O-(L-аланил)миндальами- до -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 27, табл. 1),
ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 50 1765, 1690.
ЯМР-спектр (CDj ) So , : 1,22 (триплет, ЗН, Гц, -CHj СГН); 1,8 (дублет, ЗН, Гц, СН СНСО-); 1,50
(дублет, ЗН, Гц, -QCHCHj); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ),; 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 3,90-4,25 (мультиплет, 5Н, -CH-S- в положении 3, -CFl СН ,
11
-CHNKj); 5,06 и 5,08 (дублет, дублет, 1Н, Гц, И в положении 6); 5,55- 5,93 (мультиплет, 1Н, И в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,82 и 6,90 квартет, квартет, 1Н,
Гц, CHjCHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, -NHj); 9,46 (дублет, 1Н, Гц,, -CONH-).
Пример 19. Фталидил-7- и-0- (Ь-аспарагинил)миндальамидо -3-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 68, табл. I),
ИК-спектр (нуджол), см : 1780J 1750; 1675; 1650.
ЯМР-спектр (CDj )., so , : 2,90 (дублет, 2Н, 1 ц, -СИ,СО-); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН);
3,72 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,30 (мультиплет, 1Н,
I
-CHNHj); 4,20 и 4,85 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -СИ., S-B положении 3); 5,15 (дублет, lH, Гц, Н в положении 6); 5,65 (мультиплет, 1Н, И в положении 7); 6,14 (синглет, 1Н
-CHCONH-); 7,54 (мультиплет, ВН,
I
фенил, -ОСНО-, -CONH); 7,80 (мультиплет, 4Н, фталидил); 8,55 (широкая, синглет, ЗН, -NH) ; 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Пример 20. 1-Ацетоксиэтил-7- D-O-(L-аланил)миндальамидо -3- (1 Н- 1,2,3-триазол-5-ил)тиометил -3-це- фем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 380, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 1760, 1685.
ЯМР-спектр (CDj) : 1 ,50 (дублет, 6Н, Гц, 2Х-СНСЦз); 2,05 и 2,08 (синглет, синглет, -СОСН );
кая, синглет, 2Н, Н 40 ,25 (мультиплет, 1Н, и 4,60 (дублет, дубле -СН., S- в положении 3) 111, 1 5 Гц, Н в полож 6,0 (мультиплет, 4Н,
3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,15 и 4,55 (дублет,дуб- 45 положении 7, -ОН); 6, лет, 2Н Гц, в положении
143), 4,32 (мультиплет, 1Н, -CHNH); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,51 (широкая, 111, триазол, -NH-); 5,75 (мультиплет, И1, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н,
50
-CHCGNH-); 6,75, 7,25 лет, 4Н, Гц, фени кая ЗН, -N11); 9,43 ( Гц, -CONH-).
П р и м е р 23. 1 1)-0-(Ь-аланил)мГ1Ндал моилоксиметил-З-цефем гидрохлорид (соединен
-CHCONH); 6,92 и 7,01 квартет, квартет, 1Н, Гц, ); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 7.75 (синглет, 1Н, Н в положении 4 триазола); 8,72 (широкая, ЗН, -NK); 9,50 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
32298:SI,
И р II м е р 21. 1-Изобутирилокси- Э1 и.-1-7- 1)-0-(Ь-алапил)миидальамидо - 3- (1 ,2 ,3-тиа;тиазол-5-ил) тиометил - З-цсфем-4-карбоксилат гидрохлорид 5 (гоедипенир 399, табл. 1).
НК-спектр (ну;1жол), 3250, 1780; 1740; 1690.
ямр-спсктр ((;D,),CO, : 1,16
(дублет, 6Н, 1 7 ru, -(CH5)j ); 1,46 (дублет, ЗН, 1 8 Гц, Cl.:.6iCO); 1,53 и 1,56 (дублет, дублет, 1Н, Гц,
I СНОСНО-); 2,3-3,0 (мультиплет, 1Н,
-CH(CHj)); 3,7 (широкая, синглет, 2Н, , в положении 2); 4,13-4,58 (мультиплет, 311, положении
3, -CHNi J); 5,1 (дублет, 1Н, Гц, И в положении 6); 5,7 (мультиплет, 1Н, 11 в положении 7); 6,05 (синглет.
fO
15
1Н, -CHCONH-); 6,9 и 7,15 (квартет,
I
квартет, 1Н, 1 6 Гц, -СНСН. ) ; 7,6
(мультиплет, 5Н, фенил); 8,95 (широкая, ЗН, -NKj); 9,32 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-); 9,57 (синглет, 1Н, Н в положении 4 тиадиазола).
П р и мер
Пивалоилоксиме
тил-7- 01-(L-аланил)-п-гидроксимин- дальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиади- азол-2-ил)тиометил -З-цефем-4-кар- боксилат гидрохлорид (соединение 465, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 3350 1780; 1740; 1685.
ЯМР-спектр (CD ) so , : 1,18 (синглет, 911, -С(СНз)з); 1,46 (цуб- лет, ЗН, Гц, CHjCH-); 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-Cllj ) ; 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н к положении 2); ,25 (мультиплет, 1Н, ); 4,14 и 4,60 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -СН., S- в положении 3); 5,05 (дублет, 111, 1 5 Гц, Н в положении 6); 5,65- 6,0 (мультиплет, 4Н, -СО , Н в
положении 7, -ОН); 6,
10 (синглет, 1Н,
45 положении 7, -ОН); 6,
50
55
-CHCGNH-); 6,75, 7,25 (дублет, дублет, 4Н, Гц, фенил); 8,70 (широкая ЗН, -N11); 9,43 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
П р и м е р 23. 1Лцетоксиэтил-7- 1)-0-(Ь-аланил)мГ1Ндальамидо -3-карба моилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 410, табл.1)
ИК-спектр (нуджол), см 1780; 1750, 1700; 1680.
ЯМР-спектр (CD, )., SO, Д : 1 ,48 (дублет, 6ti, 1 7 Гп, 2-nij-CH-); 2,08 (синглет, ЗН, (Л.-ьО-); 3,60
131
(широкая, синглет, 2Н, И, в положении 2); 4,25 (мультиплет, 1Н,
СК,СНСО-); 4,65 и 4,90 (дублет, дублет, Гц, -CHjO- в положении 3); 5,08 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,57-5,88 (мультиплет, 1Н,
Н в положении 7); 6,10 (синглет, 1Н,
I -CHCONH); 6,60 (широкая, 2Я, -CONH
6,92 и 7,00 (квартет, квартет, 1Н,
I
Гц; СН,СНО-); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, -NHJ) 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
П р и м е р 24. 1-Этоксикарбонил- оксиэтил-7- D-O-(пролил)миндальами- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)тиометил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 153, табл.1),
ИК-спектр (нуджол), см : 1780,, 1760, 1690.
ЯМР-спектр (CDj ) SO , (f : 1,21 (триплет, ЗН, Гц, ); 1,53
(дублет, ЗН, Гц, -ОСНСКр ; 1,75- 2,38 (мульгиплет, 4Н, СН в положениях 3 и 4 пролина); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол СН); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН п положении 5 пролина): 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, СН S в положении 3, , СИ в положении 2 пролина); 5,08 (дублет, 1Н, Гц, СН в положении 6); 5,56- 5,95 (мультиплет, 1Н, СИ,в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -СНСОШ-) ; fe,88 (квартет, квартет, 1Н, Гц,
СИ.СНО); 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 9,5 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-) ; 8,5-10,8 (широкая, 2Н, -Ш.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения общей формулы
в D-конфигурации, в виде их аддитивных солей.с соляной кислотой, где значения радикалов R -R указаны в табл. 1 , в которой используют следующие сокращения:
для RJ Asn - аспарагинил; Gly - глицил; Val - валил; Ser - серил; Gin - гль)таминил; РЬе - фенилаланил (t-Asp - d-аспартил; л,-С1у - ct-глюта- мил; Met - метнонил; Lys - лизил; Pro - пролил; Sar - саркозил;
2298314
-р -аланил; G1G1 - , ли- ЦШ1; - аланил;
для Rj АОМ - ацетоксиметил; РОМ - пропионилоксиметил; пВОЕ - 1-н-бути- рилоксизтил; iVOM - изовалерилокси- метил; iBOE - изобутерилоксиэтил; nVOE - 1-н-валерилоксиэтил; iVOE - изовалерилоксиэтип; АСЕ - 1-ацетокси- этил; РОЕ - I-пропионилоксиэтил; fO PVE - 1-пиваилоксиэтил; PVM - пиваил- оксиметил; РНТ - фталидил; ЕСЕ - 1- этоксикарбонилоксиэтил; ДОХ - 5-ме- t тил-1,3-диоксолен-2он-4-илметил;
для К МТД -(5-метш1-1 ,3,4-тиа- 15 диазол-2-ил)тиомети:; ; ТД -(1,3,3- тиадиазол-2-ил)тиометилJ; МТ -(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил ; TR - (1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил ; TZ - (1,2,3-тиадиазол-5-ил)тио- 20 метил ; СМ - карбамоилоксиметил; РД - (З-гидроксипиридазинил-6-ил) тиометил.
Физико-химические свойства соеди- 25 нений, перечисленных в табл. 1. Соединение 11.
ИК-спектр (нуджол), см : 3360- 3180; 1780; 1760, 1690.
ЯМР-спектр (CD)j so, f : 1,16 (синглет, 9Н, -С(); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол, -СН); 3,63 (широкий, синглет, 2Н, Н,, в положении 2); 4,15 и 4,54 (дублет, дублет, 2Н, Гц, -CHjS- в положе- НИИ 3); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,62-6,00 (мультиплет, ЗН, -Н в положении 7, ); 6,13 (синглет, 1Н,
-СН-ОСО); 7,43 (мультиплет, ЗН, фе- 0 нил); 8,54 (широкая, синглет, ЗН, -NHj); 9,46 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Соединение 13.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 45 1755, 1690.
ЯМР-спектр (CD ) so , сГ : 1,22 (триплет, ЗН, Гц, ,); 1,53 (дублет, ЗН, Гц, -OCKoTj); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,64 50 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2); 3,8-4,7 (мультиплет, 6Н, -Cn,,CH.j, , -CH,jS- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,5-5,91 (мульти- 55 пле1, 1Н, -Н в сложении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -СИСО); 6,8 и 6,89, (квартет, квартет, 1Н, ,5 Гц,
-OCHCHj); 7,15-7,78 (мультиплет, 5Н,
IS13
фенил); 8,3-9,1 (широкая, 311, -NH ) ; 9,46 (дублет, 111, 1 9 Гц, -СОКИ-).
Соединение 14.
ИК-спектр (нуджол), гм : 1815, 1780, 1690.
ЯМР-спектр (Cl)j) so, (Г: 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен -СН) ; 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Hj и положении 2); 4,0 (широкая, синглет, 2Н, -ОСОСИ -); 4,05 и 4,72 (дублет, дублет, 2Н,. Гц, в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, Гц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -COjСН -); 5,72 (муль- типлет, 1Н, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,43 (муль- тигшет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, ЗН, -т:р; 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH).
Соединение 21.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 175 1685.
ЯМР-спектр: (CDj )2 SoJ , cf : 0,9 (дублет, 6Н, ,5 Гц, -(СН)); 1,5
(дублет, 6Н, ,5 Гц, СНОСНО-,
CKjCHNHp; 1,7-2,2 (мультиплет, 1Н, -CH(CH)j); 2,18 (широкая, синглет, 2Н, ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,84 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,9- Д,75 (мупьтиплет, ЗН, -CHN11/, -СН S- положении 3); 5,06 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,53-5,91 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7);
I 6;13 (синглет, 1Н, -СНСО-); 6,93 и
,02 (квартет, квартет, 1Н, ,5 Гц
-COgCH-); 7,2-7,75 (мультиплет, 5Н фенил); 8,5-9,1 (широкая, ЗН, -NH. ); 9,46 (дублет, IH, Гц, -CONH-).
Соединение 24:
ИК-спектр (нуджол), см : 1785; 1745, 1695.
ЯМР-спектр (С1)з)/йс, : 1,15
(синглет, 9Н, -С(СН,). ); 1,49 (дубJ -.1 I
лет, 6Н, Гц, 2 С11зС1; -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj,) ; 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -И в положе- НИИ 2); 3,85-4,75 (мультиплет, ЗН,
I в положении 3, CHjCHCO-);
5,08 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,95 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет
1Н, -CHCONH-); 6,9 и 7,05 (мультиIплет, 1Н, -CH-CHj); 7,44 (мульти3If,
плет, 511, ); 8,75 (широкая, ЗН
-М з); 9,45 (дублет, 1Н, Гц,
-CONH-).
Соединение 26.
ИК-спектр (нуджол), см : 3350) 1780, 1740, I67S.
ЯШ -спектр (CDj); So . : 1,48 (дублет, Л 7 Гц, ЗН, ), 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-Cli.,) ; 3,68 (пшрокая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,08-4,60 (мультиплет, ЗН,
I
-CH,S- в положении 3, -СНСН); 5,04 (дублет, 1 5 Гц, 111, -Н в положении
6); 5,70 (мультиплет, 111, -Н в полоIжении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -ОСНСО)
7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 7,64
I
(дублет, Гц, 1Н, ); 7,89 (мультиплет, 4Н, фталид); 8,69 (широкая, синглет, ЗН, -NHj); 9,47 (мультиплет 1Н, -CONH-).
Соединение 42.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815i 1780, 1680.
ЯМР-спектр (;CDj )2 so, (f : 0,97 (дублет, 1 7 Гц, 6Н (СИ,); 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен -СН); 2,2 (мультиплет, 1Н, -CH(CHj)2); 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН,); 3,63 (широкая, синглет, 211, -H.j в положении 2); 40 (мультиплет, 1Н,-СКСОз); 4,11 и 4,56 (дублет, дублет, Гц 2Н, -Ci; S- в положении 3); 5,04 (дублет, Гц, 1Н, -Н в положении 6); 5,16 (синглет, 2Н, -COj-СН); 5,71 (дублет, дублет, и 9 Гц, -Н в положении 7); 6,15 (синглет,
1Н, -COjCH-); 7,63 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,8 (широкая ЗН, -1Л;); 9,4 (дублет, Гц, -CONH-).
Соединение 64.
ИК-спектр (нуджол), 1780, 1755; 1675.
ЯМР-спектр (CDj SOJ, сГ : 1,50
(дублет, ЗН, Гп, -CHCi:,); 2,03 и 2,03 (синглет, синглет, ЗН, -СОСИз); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиа- 3on-;ji:j); 2,91 (дублет, 2Н, -CU -СО) 3,65 (иирокая, синглет, 211, -Н в положении 2); 3,90-4,65 (мультиплет, ЗН, .- в положении 3, -CHNIl) ; 5,06 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,50-5,95 (мультиплет, 1Н -Н в положении 7); 6,06 (синглет,
1Н, -СН-СОШ-); 6,89 и 6,98 (квартет
I 1Н, Гц, -CH-CHj); 7,05-7,85
17
мультиплет, 7Н, Ленил, -CONH); 8,57 (широкая, ЗН, NI .j); (дублет, Н, Гц, -CONH-).
Соединение 69.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780J 5 1755; 1675.
ЯМР-спектр (CD., ); so, : 1,22 (триплет, ЗН, Гц, -СН. CIIJ ; 1,53
I (дублет, ЗН, Гц, CbljCHOCO-); 2,69,
(синглет, ЗН, тиадиазол-СНJ); 2,91 (дублет, 2Н, -CHjCO-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,9-А,78 (мультиплет, ЗН, в положении 3, -СНКИз); 5,06 (дублет, 1Н, Гц, -Ив положении 6); 5,51- 5,94 (мультиплет, 1Н, -Н в положении
7); 6,10 (синглет, Ш, -CHCONH-); 6,83 и 6,90 (квартет, квартет, 1Н,
Гц, -CHCHj); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 3,52 (широкая, синглет, ЗН, -NHj); 9,46 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Соединение 70.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780; 1675.
ЯМР-спектр ( So , с : 2,16 (синглет, 3FI, диоксолен-СН); 2,70
132298318
фенил); 8,82 (широкая, ЗН, 9,48 (дублет, 1Н, 1 9 Нц, -j,
Соединение 84.
ИК-спектр (нуджол), cn S 1820| 1780; 1760; 1665.
ЯМР-спектр (CD ),,SO, : 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-CHj); 2,3 (мультиплет, 4Н, -(СН)-); 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,6 (широкая, синглет, 2Н, -Нj в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, ЗН, -CHjS- в положении 3, -СНШ); 5,07 (дублет, Гц, 1Н, -Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СОдСН,-); 15 5,7-5,92 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,11 (синглет, 1Н, ); 7,3 (мультиплет, 7Н, -СОШ, фенил); 8,78 (широкая, ЗН, -NH); 9,40 (дублет, Гц, 1Н, -СОШ-). 20 Соединение 139.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1755; 1680.
ЯМР-спектр (CD ) so, : 1,2Q- 2,25 (широкая, 6Н, -{СН),-); 1,23 25 (триплет, ЗН, Гц, ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СНj); 2,70 (широкая, 2Н, -CHjNHj); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,90-4,85 (мультиплет, 5Н, в
(синглет, ЗН, тиадиаэол-СН-,) ; 2,92 ,,„ ..J,,.,,,- с п-,
; т,, и л т f 30 положении 3, -СН.СН-CHNH-); 5,07
(дvблeт, 2И, -СН СО-); 3,66 (широкая, .. ... , ,,
„.. .г (дублет, 1Н, Гц,-Н в положении
т / Н -И 13 Г1П nnii O / I ч ч л -
синглет, 2Н, -Н и положении 2); 3,93 4,67 (fyльт :гIJIeт, ЗН, -СИ. S- в поло Iжении 3, -СНМ: ; 5,04 (дублет, 1Н,
J 5 Гц, -11 в положении 6); 5,17 (широкая, синглет, 2Н, .-); 5,72
(мл льтиплет, 1Н, -И в положении 7);
I
6,10 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,76 (широкая, синглет, ЗН, ) ; 9,46 (дублет, 1Н, 1 9 Гц, -С01П1-).
Соединение 83.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1755, 1670.
ЯМР-спектр ( ) so , J : 1,23 (триплет, ЗН, 1 7 Гц, -OCHj-CH j); 1,52 (дублет, ЗН, Гц, -CHQij); 2,25 (мультиплет, 4Н, -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -И, в положении 2); 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н, -СИ S- в положении 3,
6); 5,67-5,93 (мультиплет, 1Н, -Н в
положении 7); 6,16 (синглет, 1Н,
I
-CHCONH-); 6,83 и 6,91 (квартет, 35 I
квартет, 1Н, Гц, -СНСН); 7,46
(мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая, 3 Н, -NI); 8,81 (иирокая, ЗН, -NHp; 9,48 (дублет, 1Н, Гц, 40 -CONH-).
Соединение 140.
ИК-спектр (нуджол), см 1820; 1780; 1750; 1680.
ЯМР-спектр (CD) so, J : 1,2-2,2 45 (широкая, 6Н, -(СН);-); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН ); 2,67 (син- г лет, ЗН, тиадиазол-CHj) ; 2,70 (широкая, 2Н, -CHjNH); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -СН,S- в
JUI
I -f положении 3, -CHNH,); 5,06 (дублет,
1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, ); 5,75 (мультиплет, 1 Н, -Н в положении 7); 6,12
-ОСНоСН,, I - -Стш); Ь,05 (дублет, 1Н, Гц,
-Н в положении 6); 5,55-3,93 (муль- 5 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,44 (нуль типлет, 5Н, фенил); 8,14 (широкая.
типлет,
1Н, -Н в положении 7);
I 7,28 (мультиплет, ЗН, -с:Н-СН ,
-CONH,); 7,16-7,80 (мультиплет, 5Н,
ЗН, -M-;-j); 8,78 (широкая, ЗН, NHj); 9,43 (дублет, Н, Гц, -CONH-).
5
,
32298318
фенил); 8,82 (широкая, ЗН, 9,48 (дублет, 1Н, 1 9 Нц, -j,
Соединение 84.
ИК-спектр (нуджол), cn S 1820| 1780; 1760; 1665.
ЯМР-спектр (CD ),,SO, : 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-CHj); 2,3 (мультиплет, 4Н, -(СН)-); 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,6 (широкая, синглет, 2Н, -Нj в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, ЗН, -CHjS- в положении 3, -СНШ); 5,07 (дублет, Гц, 1Н, -Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СОдСН,-); 15 5,7-5,92 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,11 (синглет, 1Н, ); 7,3 (мультиплет, 7Н, -СОШ, фенил); 8,78 (широкая, ЗН, -NH); 9,40 (дублет, Гц, 1Н, -СОШ-). 20 Соединение 139.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1755; 1680.
ЯМР-спектр (CD ) so, : 1,2Q- 2,25 (широкая, 6Н, -{СН),-); 1,23 25 (триплет, ЗН, Гц, ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СНj); 2,70 (широкая, 2Н, -CHjNHj); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,90-4,85 (мультиплет, 5Н, в
,,„ ..J,,.,,,- с п-,
6); 5,67-5,93 (мультиплет, 1Н, -Н в
положении 7); 6,16 (синглет, 1Н,
I
-CHCONH-); 6,83 и 6,91 (квартет, 35 I
квартет, 1Н, Гц, -СНСН); 7,46
(мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая, 3 Н, -NI); 8,81 (иирокая, ЗН, -NHp; 9,48 (дублет, 1Н, Гц 40 -CONH-).
Соединение 140.
ИК-спектр (нуджол), см 1820; 1780; 1750; 1680.
ЯМР-спектр (CD) so, J : 1,2-2,2 45 (широкая, 6Н, -(СН);-); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН ); 2,67 (син- г лет, ЗН, тиадиазол-CHj) ; 2,70 (широкая, 2Н, -CHjNH); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -СН,S- в
JUI
I -f положении 3, -CHNH,); 5,06 (дублет,
1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, ); 5,75 (мультиплет, 1 Н, -Н в положении 7); 6,12
5 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,44 (нульЗН, -M-;-j); 8,78 (широкая, ЗН, NHj); 9,43 (дублет, Н, Гц, -CONH-).
Соединение 150.
ИК-спектр (нуджол), см : 1785) 1745; 1695.
ЯМР-спектр (CD,j) so, сГ : 1,14 (синглет, 9Н, -ССС};.,)); 1,50 (дуб-
лет, ЗН, Гц, CjIjCH-); 1,70-2,40 (мультиплет, 4И, Н в положениях 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, -Hj в положении 5 пролина); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,0-4,75 (мультиплет, ЗН, -CHjS- в положении 3, -И в положении 2 пролина); 5,06 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,90 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,12
I (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,88 и 6,96
; (квартет, квартет, 1Н, Гц, -С11СК )
7.44(мультиплет, 5Н, фенил); 9,48 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-); 9,0- 10,00 (широкая, 2Н, -NHj).
Соединение 210.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815J 1780; 1760; 1670; 1630.
ЯМР-спектр (CDj)SO , сГ : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН,,); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CHj); 3,62 (широкая, 4Н, в положении 2, -CH2Nllj); 3,8-4,1 (мультиплет, 4Н, в положении 3, ); 5,04 (дублет, Гц, 1Н, -Н в поло- жрнии 6)I 5,15 (скнглет, 2Н,
); 5,52-5,9 (мультиплет, 1Н,
-Н в положении 7); 6,02 (синглет,
I 1Н, ); 7,4 (мультиплет, ЗН,
фенил); 8,91 (широкая, 4Н, , -NHj); 9,38 (дублет, Гц, -СОШ-). Соединение 330.
ИК-спектр (нуджол), 1780; 1750; 1690.
ЯМР-спектр (СОр so, cf : 1,48 и
1,50 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
I
-CHCHj); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -COCHj); 3,65 (широкая, сииглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,97 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН,) 4,15 и 4,42 (дублет, дублет, 2Н, Гц, CHgS- в положении 3); 5,02 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,6 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, ); 6,92 и 7,01 (квартет, квартет, 1Н,
Гц, -CHCHj ) ; 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, ЗН, -N11);
9.45(дублет, 1Н, Гц, -СОШ-).
5
0
0
5
5
0
5
Соединение 332.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1740; 1690.
ЯМР-спектр (CDj) so, 6 : 1,15 (синглет, 9Н, -С(СНр); 1,50 (дублет ЗН, Гц, -0-CH-CKj); 3,66 (широкая синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,70-4,75 (мультиплет, 7Н, тетразол-СТз CjijCO-, -СН S- в положении 3); 4,9-5,25 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 6); 5,5-5,9 (мультиплет, 1Н, -Н Б положении 6); 5,5- 5,9 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -CH-CONH-);
6,65-7,10 (мультиплет, 1Н, -О-СК-СКр ; 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил); 3,75 (широкая, ЗН, -NKj); 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Соединение 335.
ИК-спектр (нуджол), 1780, 1760, 1690.
ЯМР-спектр (CDj)so, : 1,21 (триплет, ЗН, Гц, ); 1,53 (дублет, ЗН, Гц, -OCHCil); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2); 3,90-4,90 (мультиплет, 9Н, тетразол-СН-з , , -CH,S- в положении 3, -CHgCH); 5,01 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 3); 5,65 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7);
6,12 (синглет, 1Н, -СНСОН-); 6,85
I
(мультиплет, 1Н, -ОСКСК); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, синглет, ЗН, -NHj); 9,46 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Соединение 336.
ИК-спектр (нуджол), 1815, 1690.
ЯМР-спектр (си., ) so , J : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-CHj); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2); 3,95 (мультиплет, 5Н, тет- разол-CHj, -ОСОСН -); 4,05 и 4,72 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,16 (широкая, синглет, 2Н, -СО,,); 5,72 (мультиплет 1Н, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, 111, -СКСОШ-); 7,43 (мультиплет, 5Ii, фенил); 3,75 (широкая, ЗН, -NHp ; 9,45 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-J.
Соединение 344.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780; 1755, 1690,
ЯМР-спектр (СПj) SOJ , сГ : 1,49 (дублет, 6Н, 1 6 1 ц, ;:-С 1зСН-); 2,09
2113
(синглет, ЗН, СИ,СП-); 3,65 (широкая синглет, 2Н, -Н н положении 2); 3,9 (синглет, ЗН, тетразол-СИj); Д,0-4,8 (мультиплет, ЗН, Б положении
I 3, -СН-Ш1,); 5,08 (дублет, 1И, 1
5 Гц, -Н п положении 6); 5,74 (мультиплет, 1И, -Н в положении 7); 6,12 I
(синглет, 1Н, -Gi-CONH-),; 6,95 (мультиплет, 1Н, Гц, CHjCHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широка ЗН, -NHj); 9,А5 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Соединение 346.
ИК-спектр (}1уджол), 1780 174о; 1690.
ЯМР-спектр (CDj ), So , с : 1,14 (синглрт, 911, -С(С1. j), 1 ; 1,44 и 1,5S
(дублет, дублет, 6П, Гд, -OClI-Cll
I
,-СН-СО-) ; 3,65 (широкая, синглет, , -И, Н полпжени 2); 3,75-4,7 (муль-;лгт: С 1 , 61, тетр;-1Г л-(,н (;il ;;Н положении 3, (,-СИ-(()-) ; 4,9-5,2 (мультиплет, П1, - в положении 6); 5,5-5,9 (tyльтиIIлeт, 1Н, -11 в положен {ц 7); 6,12 (гинглет 211, -Cli-CONH-)
I 6,65-7,10 (м льтиги ет, 11, -ОСН-СН
7.4(мущ.типлет, 51, iOHHri); 8,75 (широкая, 3, -М};,); 9,45 (;;ублет, 111, 1 9 Гц, -CONl:-i .
( otVU iic-iuie 347 .
ИК-гт Октр (Hy;L; :Oii ) , см : 1785, 755, 1690.
ЯМР- (; - Ктр (CDj ), so , cf : 1,16 (син1-л т, 911, -(Xcf.f)); 1,47 (дублет, 311, 1 7 Гц, -Cli-(:i:, ) ; 3,64 (широкая, синглет, 211, -Г;, в ||1.1Г|,( Нии 2); 3,93 (синглет, 311, |-етратол-( |1 ) 4,0-4,7 (мультиплот, 311, -C11,S- п положении. 3, -СИ -Nli-j ) ; 5,02 (дуб.чет 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,606.05(мультиплет, Ml, -И в положении 7, -С0„(:1;,-); 6,13 (синз лет, 111,
-CH-CONH-); 7,42 (мультиплет , Sli,
фе Н ил) ; 8 ,6 3 (iin р о к а я , 311, - N1;,) ; 9 , 4
(дублет. 111, Гц, -СОМ1-).
Соединение 349.
ИК-сгтектр О1ул.жол), : 1785; 1765; 1690.
Я fP-cпeктp frCDj i, So , J : 1,22 (тринлет, 311, 1-7 Г;Г, ,(:11) ,); 1,48 (дублет, ЗИ, Гц, -а;/:НСО);
1,50 (дублет, Mi, Гц, -ОСНСГ ; 3,65 (широкая, сингист, 211, -И, f положении 2); 3, -4,4 (му:;ьти1:л т,
3
22 8Н, тетразол-СН, , -СИ S- в ,ении
3, -gbCHj, -ra-NH ; 5,07 ;д. ег, IH, Гц, -Н в иоложении 6); 5,7 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7);
h,12 (синглет, 1Н, -СИСОМН); 6,85
(мультиплет, 1Н, -0-CHCHj); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, NK); 9,46 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-).
Соединение 350.
ИК-снектр (нуджол), 1815J 1780; 1690.
ЯМР-спектр ( so, с : 1,48 (дублет, ЗН, 1 7 Гц, .,); 2,18 (синглет, 311, диоксолен-СНз); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,92 (синглет, ЗН, тетразолI 4
С11); 4,20 (мультиплет, 1Н, -СН-КН.); 4,07 и 4,65 (дублет, дублет, 2Н, 1 14 Гц, -CIljS- в положении 3); 5,04 (лублет. 111, 1 5 Гц, -Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СО,);
5,73 (мультинлет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -CH-CONH-); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЗН, -NKj); 9,А6 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-). Сэедшсение 392.
ИК-спектр (нуджол), 1780, 1760, 1690.
ЯМР-снектр (CD ) so, (Г : 1 ,48 и 1,51 (дублет, дублет, ЗН, Гц, ); 2,04 и 2,07 (синглет, синглет, 311, СН,СО-); 3,66 (широкая, 2Н, -11 и положении 2); 3,96 (широкая, сгмглет, 2Н, -СНуСО-); 4,13 и 4,50 (дублет, дублет, 2Н, Гц, н положении 3); 5,06 (дублет, 1Н,
i n, -Н в положении 6); 5,7(муль- 1-ипл1 т, 111, -Н в положении 7); 6,11
I (сшгглет. 111, -СНСО); 6,92 и 7,01
(квартет, квартет, 1Н, Гц,
-СНСН,); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,3 (широкая, ЗН, 8,92 (, 1Н, тиадиазол-Н); 9,49 (дублет, 1Н, Гц, -CONH-). С.оединение 393.
ИК-сгк ктр (нуджол), см : 1780J 1750; 1690.
ЯМР-сиектр (Cl) } so , 1,15 (дублет, 6Н, 1 7 Гц, -СИ -2); 1,54 м 1,)6 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
I
-СИ,СНО-); 2,3-2,0 (мультиплет, 1Н,
-ClJfC ,) ,) ; 3,68 (широкая, синглет, 211, - IL в иоложении 2); 3,95 (широкая, синглет, 2Н, -CHjCO-); 4,12
25
и А,50 (дублет, дублет, 2Н, 1 14 Гц, -CHjS в положении 3); 5,10 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,72 (мультиплет, 1И, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н,
-CHCONH-); 6,93 и 7,01 (квартет,
I
квартет, Гц, -СНСН); 7,45 (мултиплет, 5Н, фенил); 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,5 (мультиплет, 4Н, -NH -CONH-).
Соединение 395.
ИК-спектр (нуджол) , см : 1780, 1760; 1690.
ЯМР-спектр ( ,J: 1,21 (триплет, ЗН, Гц, -CHjCKj); 1,53 (дублет, ЗН, Гц, -ОСКСЫ ; 3,63 (широкая, синглет, 211, -Н н положении 2); 3,7-Д,8 (мультиплет, 6Н, , , в положении 3); 5,06 (дублет, 111, 1 5 Гц, -Н в положении 6); 5,45-5,92 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -СНСО); 6,81 и 6,88 (квартет, квартет, 1Н, ,5 Гц,
-OCHCHj); 7,5 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, ЗН, -NH); 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,5 (1Н, дублет, Гц, -CONH-).
Соединение 396.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1690.
ЯМР-сЬектр (CDj)2SO, : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СИ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н и положении 2); 4,0 (широкая синглет, 2Н, ); 4,04 и 4,73 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, .,-); 5,7 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,9 (широкая, ЗН, -NHj); 8,9 (синглет, IH, тиади- аэол-Н); 9,5 (дублет, 1Н, Гц, -СОШ-).
Соединение 398.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780J 1755; 168,
ЯМР-спектр (CDj ) so, J: 1,48
(дублет, ЗН, Гц, СК СКСО-); 1,48 и 1,50 I (дублет, дублет, ЗН, Гц, ClljCllO-); 2,05 и 2,09 (синглет, синглет, ЗН, CHjCO-); 3,65 (широкая, синглет, 211, -Н в положении 2); 4,14 и 4,54 (дублет, дублет, 2Н, Гц, в положе29832-
НИИ 3); 4,81 (мультиплет 1Н, -СИ ,) ; 5,08 (дублет, 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,11 (синглет 1Н, 5 -СНСО-); 6,93 и 7,02 (квартет, квартет, 1Н, Гц, CHjCHO-); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,8 (широкая ЗН, NKj); 8,93 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,51 (дублет, 1Н, Гц, (О -CONH-).
Соединение 401.
ИК-спектр (нуджол), см : 1785J 1765; 1690.
ЯМР-спектр (Cl)j ), so, (f : 1,21 (5 (триплет, ЗН, Т 7 Гц, ); 1,46 (дублет, ЗН, Гц, СН СКСО-); 1,51
(дублет, ЗН, Гц, -COHCHj); 3,64 (широкая, синглет, 211, -Н в положении 2); 3,9-4,3 (мультиплет,.5Н,
25
20
-CHj CH.J , -СИ S- в положении 3,
-СК NHj); 5,06 и 5,08 (дублет, дублет 1Н, Гц, -Н в положении 6); 5,7 (мультиплет. Ж, -Н в положении
7); 6,1 (синглет, 1Н, -QICONH-) ; 6,82 и 6,91 (квартет, квартет, 1Н, Гц,
-CHjCHO-); 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил); а,7 (широкая, ЗН, -NH); 8,92 30 (синглет, 1Н, тиадиазол -Н) ; 9,56 (дублет, 111, 1 9 Гц, -CONHj). Соединение 402.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1690. 35 ЯМР-спектр (CD, )2 So , ff : 1,48
(дублет, 311, 1 7 Гц, ); 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-СН ) ; 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в поло- 40 жении 2); 4,2 (мультиплет, 1Н,
); 4,06 и 4,64 (лублет, дублет, 2Н, Гц, - СНрЯ- в положении 3); 5,06 (дублет, 111, Гц, -Н в положении 6); 5,15 (синглет,
2Н, -СОЛ:Н;,-), 5,72 (дублет, дублет, 111, 1 5 и 9 Гц, -Н р,положении 7); 6,13 (синглет, IFi, CHCONH) ; 7,6 (мультиплет, 5Н, фениЛ); 8,6 (широкая, ЗН, -Ni;,); 8,92 (синглет, Н,
50 тиадиазол-Н); 9,6 (дублет, 1Н, 1 9 Гц, -CONli-) .
Соединение 46Д.
ИК-спектр (ну.гщол), гм : 1830, 1790; 1760; lfi9S, lb2S.
55 ЯМР-спектр |(Л),), soj, f : 1,45
I (дублет, Га, 311, СИ.сл:-); 2,18
(си)1глет, ЗН, ;ии1к.(11-( (синглет, ЗН, 1 и,ч;;илччл-(
;); 2,66 ij; 3,64
(широкая, сннглет, 2И, -11 в положении 2); 4,08 и А,66 (дублет, дублет, Гц, 2Н, в положении 3); 4,00-4,3 (мультиплет, 1Н, СИ ) ; 5,12 (дублет, ,5 Гц, 1Н,-Н в поло- жении б); 5,63 и 5,75 (дублет, дублет, 1 5,5 и 9 Гц, 1Н, -Н в пс ложе- нии 7); 6,00 (синглет, 1Н, -ОСНСО-); 6,78 и 7,31 (дублет, дублет, 1 8,5 Гц, 4Н, фенил); 8,70 (широкая, 4Н, -ОН, -NH); 9,30 (дублет, Гц -CONH-).
Соединение 466,
ИК-спектр (нуджол), см : 1785,
17бо; 1б9о; 16К5.
ЯМР-спектр (CDj)So, i: 1,21 (триплет, ЗН, 1 7 Гц, -Cli.СН ); 1,45
0( (дублет, ЗН, Гц, -ОССНСН ); 1,51
и 1,53 (дублет, дублет, ЗН, Гц,
I
-OCH-CHj); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН. ); 3,(з5 (широкая, синглет, 2Н, -Н, в положении 2); 3,97, 4,09, 4,50 и 4,55 (два двойных дублета, 2Н Гц, в положении 3); 4,17
(квартет, 2Н, Гц, ); 4,0I4,30 (мультиплет, 1Н, CKCHj); 5,06,
5,08 (дублет, дублет, 1Н, ,5 Гц, -Н в положении 6); 5,60-5,90 (ьгультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 5,99 I (синглет, 1Н, -ОСНСО-); 6,80 и 6,88
квартет, квартет, 1Н, Гц,
-OCHCHj); 6,78 и 7,31 (дублет, дубле .4Н, ,5 Гц. фенил); 8,65 (широкая, 4Н, -ОН, -NH); 9,31 (дублет, 1Н, 1 9 Гц, -CONH-),
Испытание на острую токсичность.
Ниже приведены результаты, полученые при испытании на мышах цефало- спориновых производных с целью определения их оральной острой токсичности .
Животные - самцы ышeй (1C Р, возраст 5 нед.), . Способ применения цефалоспориновые производные, полученные в представленных примерах, растворяли в дистиллированной воде и водные растворы использовали для оралного применения.
В результате получены следующие значения 10 , 1-/кг:
Соединениено
примеру
15,0
75,0
9 ,,3,0
1 75 , 0
OR
О
у собак оральное введение пртизвод ных цефалоспорина согласно ,i, рете- нию привело к выделению с ночей соответствующих неэтерифицированных це- фалоспоринов.
Способ введения: давали капсулу орально; доза 20 мг/кг (в расчете на неэтерифицированную форму).
Анализ: бактериальный метод с применением Bacillus subtilis.
Результаты испытаний представлены в табл. 2, где номера соединений и значения радикалов R,-. соответствуют указанным в табл. 1.
Формула изобретения
Способ получения производных цефалоспорина формулы
S CH-CONH-T-r
Нз COOR.,
в D-конфигурации,
где R - связанный через сложноэфир- ную связь остаток о(,-, } - или jf-аминокислоты, в котором аминогруппа может быть замещена метилом; R - (низший алканоилокси)-С, алкил, 1-(низший алкокси- карбонилокси)-С -С -алкил, фталидил или 5-метил-1,3-ди- oкcoлeн-2-oн-4-илмeтил ; К, - (1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиометил, (5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил)тиометил, (З-оксипиридазин-6-ил)тиометил, (I,3,4-тиадиазол-2- ил)тиометил, (1Н-1,2,3-три азол-5-ил) тиометил , (1,2, З-тиадиазол-5-ил)тиометил, или карбамоилоксиметил; К - водород или гидроксигруппа,
в виде их аддитивных солей с соляной
кислотой, I тличающийся
тем, что соединение формулы
S CH-CONH-i-f
OR, соои
D-конфигурации,
е К , К и К имеют указанные значения, при условии, что в К аминогруппа защищена.
27132298328
подвергают взаимодействию с соедине- при охлаждении в среде инертного органического растворителя с последующим снятием группы, защищающей аминогруппу, кислотным гидролизом и вы- 5 делением целевого продукта в виде аддитивной соли с соляной кислотой. Таблица 1
нием формулы
X-Rj,
где Rg имеет указанные значения; X - галоид.
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD MTD tfi D MTD MTD MTD MTD MTD
Продолжение табл. 1
55
132298356
Продолжение табл. I
- ие
н-
Pro
Met Sar BAla GLGL
H Ala
H . Gly
Ala
ГД
MT
38,0 35,0 40,9 39,1 41,0 30,7 42,7 28,2 21,3 23,0 18,0 23,9
3,2 37,0
2,5 20,8 30,9 38,0 35,9 32,7 39,2 41,5 37,5 35,3
350
Неэтери- фициро- ванное соединение
380
Ala
Неэтери- фициро- ванное соединение И
Gly
Ala
Ala
Неэтери- фициро- ванное соединение
410
Неэтерифицированное
вииипи
Заказ 2882/58 Тираж 371
IIjKurjB.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
TR
TZ
TZ
см
38,7
2,7 31,2
1,4 28,6
27,9 30,6 40,6 39,7 42,3 32,5 38,7
4,3 28,4
Подписное
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков иефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы СН -СНS-Шо II I с N-ClCOOR l C-R быть использованы в медицине. Для выявления лучшей акшвности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспори- на, где R - Н, и соединения X-R., где X - галоид, при охлаждении (-15 С) в среде Инертного органического растворителя с последующей обработкой этанольньм раствором НС и вьпелением аддитилной соли ПС. Испытания ПС покапывают антим1ткробное действие с л чтим гидролизом и яьтодом из организма . 2 табл. (У)
| Патент США № 3641021, KIT | |||
| Прибор для периодического прерывания электрической цепи в случае ее перегрузки | 1921 |
|
SU260A1 |
| Устройство станционной централизации и блокировочной сигнализации | 1915 |
|
SU1971A1 |
