Изобретение относится- к области 1 получения новых производньгх S - триазол-(1,5-а)-пиримидинов, обладаюошх ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ-рснован i:a, извест ной реакции взаимодействияаминов с прон водными кислот. Способ получения производных S -триа; зол-(1,5-а)-пиримиаинов общей формулы щий 1-10 атомов углерода, фенилалкил или галоидфенил, содержащие до 15 атомов углерода;R и 1 -алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, заключается в том, что аминосоединение формулы ч Т 1 риднна, при комнатной температуре или на ревании, предпочтительно до 50-150 С. Соединения, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить конденсацией .гуаназола,, т. е. 3,5-диамино(1,2,4)-триазола с метил- -метоксиС( -алкилакрнлатом формулы Н. ОМе Rj- Сооме в щелочной среде с последующим алкилиро ванием полученного триазолпиримидинрвог гроизводного галоидным алкилом формулы R Hal и затем при необходимости галои AdM формулы 1 Hal ,где и 1 имеют - - . .. оv о вышеприведенные значения, а. Hal -галоид Пример. 0,8 г 2-амин-б-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- |5 -триазол-( 1,5-а)-пиримиднн нагревают с 2 г уксусного ангидрида при 100°С ЗО мин. После стояния с 4 мл этанола в течение ЗО мин раствор раабавляют j 2 5 мл воды и экстрагируют 3 раза по 5О мл хлороформом. Хлороформный раствор промывают 5О мл 59&-НОГО раствора бикарбо ната натрия, затем 25 мл воды iH сушат над сульфатом магния. После отгонки хлороформа и кристаллизации из смеси эфира и гексана получают 2-ацетамид-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- g -триазол-( 1,5-а)-пиримидин с т. пл. 1б5-167°С. Исходный продукт получают следующим образом. 25 г раствора 2-амин-б-метил-5-ок- со-4,5-дигидро- 5-триазол-(1,5-а)-пиримидина в 60О мл сухого диметилформамида при 50 С добавляют к 74 г гидрида натрия {50%-ная масляная дисперсия, предварительно промытая петролейным . эфиром, т. кип. 40-6О С с декантацией ) и перемешивают при 6О С до прозрачности. В течение 2 час вводят туда при перемешивании 30 мл 1-бромпропа- на при 6О-7О С. Через 16 час раствор выпаривают в вакууме, остаток перемешивают с 5 мл воды до получения дастц, фильтруют и отсасывают досуха. Осадок суспендируют в 40 мл эфира, фильтруют, а затем растворяют в 400 мл 35%-ного этанола в этилацетате, перемешивают с 25О г нейтрального глинозема и суспензию фильтруют. Глинозем промывают 750 мл 509&-ного этанола в этилацета- те и объединенные фильтраты и промывки вьшаривают в вакууме.Остатокцё1эекрйс :таллизовываютизэтйлацётатаГ а затем из г этанола и получают 2-амин-6 Метил-5-. -оксо-4-н.пропил-4,5-дигидро- g -триазол-(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 1 4-165 С. Для получения 2-.амин-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро- ё -триазол-{1,5-а)-пиримидина 60 г гуаназола растворяют в 4,60 мл этанола, содержащем 41,25 г этилата натрия, и добавляют 86,8 г метил- метокси-of -метилакрилата. Смесь перемешивают и нагревают в течение 2 дней, а затем охлаждают до 40 С и прибавляют к ней 33О мл воды. рН раствора дрйодят.етэ 4 с помошью 54,5 мл концентрированной соляной кислоты, фильтруют, промывают 150 мя воды и 150 мл ацетона и получают 2-амин-6-метил-5-оксо-4,5-дигид- ро-8-триазол-(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 32ё°С .П Р.и. м .е р 2. 10 г-смеси 2-бензиламнн-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5- дигидpo- -триазол-( 1,5-а)-пиримидина и 4-бензил-6-метил-5-оксо-2-н-пропил- амин-4,5-днгидро- 0 -триазол-( 1,5-а) - -пиримидина обрабатывают 10 мл уксусного ангидрида в 2 О мл кипящего пиридина 5 час,. Затем туда же добавляют 15 мл этанола и через ЗО мин раствор охлаждают, разбавляют 250 мл эфира и промывают 2 раза по 100мл 2 н. соляной кислотой по 25 мл воды, 2 раза по 50 мл 5%-ным раствором бикарбоната натрия и еще раз 25 мл воды. После сушки над сульфатом эфир отгоняют, осадок перекристализовы- вают из циклогексана, а затем из этилацехата и получают 2- N -бензилацетамнд-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5 дигидро-S -триазол-( 1,5-а)-пиримидин с т. пл. 119-121 С, а из маточного раствора выделяют соответствующий 4-бепзил-6-метил-5-ОКСО-2- -н-пропилацетамид-4,5-дигидро- jg -триазол-( 1,5-а)-пиримидин. Исходный материал получают следующим образом. 12,5 г 3-бензиламин-5-н-пропиламин- -1,2,4-триазола и 7,5 г метил- 8 -метокси- Oi -метилакрилата растворяют в ЗО мл безводного этанола, содержащего этилат натрия, полученный из дисперсии гидрида натрия в масле (2,75 г, 50 вес.%). Раствор кипятят 48 час, затем этанол отгоняют в вакууме, добавляют 25 мл воды и доводят рН до 4 с помощью 2 н. соляной кислоты. Суспензию экстрагируют 3 раза по 50 мл хлороформом, промьшают 25 мл воды сушат и вьтаривают цо получения масла, которое хроматографируют на колонке с 300 г нейтрального глинозема (Votn-- сорт И). После цапения масла четырехкратно по 2ОО мл 10% ным этилацетутом в гексале (фракции), твердое вещество 6 раз по 20t) мл 30%-ным этилаце- атом в гексане, затем перекрксталлизовывают из смеси эфира и гексана и получают смесь 65% 2-бензиламин 6 метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-цигидро- g -триазол-( 1,5-а)-пиримицина и 35% 4-бензил-6-метил-5-оксо-2-н пропиламин-4,5-аигиаро- р -триазол-(1,5-а)-пиримидина с т, пл. 82-84°С. Для получения 3-бензиламин-5-н-11ропиламин-1,2,4-триазола 45,4 г| /-н-пропил-Х -этилизотиомочевины растворяют в 109 мл воЛМ срДержащей 8 г едкого натра, и к это- ; му перемешиваемому раствору добавляют г раствор ЗОг бензилгизоционатав 1ОО млэта ла. Через 4 час перемёш тания прекращают и суспензшо. ос тавляют на 16 час. Нижний слой отдеяяютаразбавляют 25Омл эфира,рас 1;иии и.м«,1«., .-. ..t..., вор промьшают водой 2 раза по 5Ош1 и су сульфатом магния. После выпаривания поi лучают в виде масла 40 г 1-бензил-4-этил 4 н-пропил-4-йзодитиобиурата, который оставляют стоять с 45 г этилйоднда в 500 мл этанола при комнатной температуре на 4 дня. Далее растворитель выпаривают и полученное масло взбалтывают с 5 О МП 4 н. раствора карбоната натрия в 300 мл гексана. Гексановый раствор отцеляют, промывают 50 мл воды и сушат над сульфатом магния. После отгонки гексана получают 1 бензйл-2,4-диэтил-5-н-пропил- -2,4--диизодитиобиурет в виде масла, которое применяют в следующей стадии без очистки. К 23,5 г диизоцитиобиурета добавляют 20 мл (64%) гидрата гидразина в 75 г этанола и раствор кипятят 16 час-. После выпаривания получают маслянистый остаток, который перемешивают с эфиром и фильтруют. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этнлацетата и получают .3-бензиламин-5-н-пропиламин -1,2,4-триазол ст. пл. 164 С. Пример 3. 3,6 г п-.хлорбензоил. хлорида добавляют к раствору 4,2 г 2 амин--6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-цигицро- S .триазол-(1.5-а)-пиримидина в 10 мл пиридина и кипятят 5 час. ЗаI тем смесь выливают в 5 00 мл этилацета- та, осадок отфильтровывают и промывают 60 мл воды. Оставшийся осадок перекриоталлизовывают из бензола и 2-tt-хлорбензамид-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- р -триаёол-(1,5-а)-пи-, римидин с т. пл. 186-187°С.; Пример 4. Перемешиваемый раст- вор 2 г 2-амин-6-метил-5-оксо-5-н-пропил-4,5-аигидро- 3 -триазол-(1,5-а)-пиримидина в 20 мл пиридина обрабатывают по if каплям 2 мл этилхлорформиата в S мл бензола. Через ЗОмин смесь выпаривают в вакууме J1 достатку добавляют 10 мл воды, 1О мл 2н. соля:ной киспоть и 1ОО мл хлороформа. Хлороформный слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток ; перекристаллизовывают из этилацетата и получают 2-этоксикарбониламин-б-метил-5-оксот.4-н-пропил-4,5-дигидро- S -трназол( 1,5-а)-пиримидин с т. пл. 173°С. Пример 5. 2-этки амин-4-этил-6-мет0л-5-оксо-4,5ЦдиРидро- JS -триазол/ - . --.. . примере 2, аци лируют уксусным ангидридом в пиридине и получают- 4-а ТНл-2-.: 1 -этилацетамид-6-метил-а-Ьксо-4.5-дигидро-S -тgиaзoл-(1.5-а)-пиримидин с т. пл. 78-79 С, .который перекристализовывают из гексана. Исходный продукт получают следующим образом. По способу, описанному в первой части примера 1,5 г 3,5-ди(этиламин)-1,2,4-триазола н 6,3 г метил- -метокси- 0( -метил-акрилата нагревают в этаноле, содержащем этилат натрия, который получен ; из гидрида натрия {1.62 г, 5О%-ная мае-, ляпая дисперсия). 2-этиламин-4-этил-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-S -триазол-(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 144-145°С выделяют хроматографией и перекристал- лиаовывают из циклогексана. 3,5-Ди-(этиламин)-1,2,4-триазол с т. пл. 16О-161 С получают по способу. описанному во второй части примера 1, используя гидробромид S -этил- N -этилизотиомочевнны и этилизотиоцинат вместо, соответствующих н-гропилпро изв одных. Пример 6. Юг 2-амин-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- j5| -триазол-(1,5-а)-пиримидина, 7,5 г уксусного : ангидрида и 15 мл пиридина кипятят 16 час и затем оставляют при комнатной температуре на 48 час. РаствЪр разбавляют 1,00 мл этиладетата и последовательно экстра- иру 2 н. соляной кислотой два раза по 1ОО мл, 10О мл воды, 1ОО мл. 2 н. аствора бикарбоната натрИ51 и снова 10О мл воды. Этилацетатный раствор сушат, выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 2-ацетамид-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- $ -триазол-( 1,5-а)-пиримидин с т. пл. 17О„172 С.
Маточные растворы вьшаривают, остаток ..хроматографируют на силикагвпевой колонке (250 г), элюнруют 5 }%-ным раствором этилацетата в гексане н получают твердое вещество, из которого после перекристаллизации из смеси бензол-гексан по лучают 2- N N -диацетиламин-.6-метил -5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- 9 зол-(1,5-а)-пиримндин с т. пл. 76-77 С.
Пример 7. Используя реакцию ацилированвя, описанную в вышеизложенн ос примерах, и в качестве исходного прдукта соединение формулы
NrrVnHR
о
I а.
получить соединения формулы
X
, ,
,
/
N
I
RSL
представленные в таблице.
Предмет изобрет е,,н и я 1. Способ получения производных 3 три зол-(1,5-а)-пиримидинов общей формулы Гл,-« где 1. амийогруппа, содержащая 1 или 2 ацнльных радикалепформулы Ц.СО или . . где Ц - фенил, галоидфенил, алкил или алкоксирадикал,содержащий 1-6 ат мов углерода, радикал фррмулы NHF , содержащий ацильную группу R.СО - , где R имеет вышеприведенные значения, а Rg - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, фенилалкил или галоидфенилалкил, содержащие до 15 атомов углерода; 2 о алкил, содержащий 1-6 ато. мов углерода, о тли ч а ю щ н и с я тем, что ами- носоединение формулы П где R н Нл имеют вышеприведенные значения, а Rg - атом водорода или м имеет значения, указанные для Ц подвергают взаимодействию с производными кислоты формулы или 1 СООН, где Ц. имеет выще указанные значения, с последующим выделением целевого фодукта известным способом, 2. Способ по п. 1, отличающийс я тем, что процесс ведут в присутствии растворителя, например пиридина. По Данной заявке установлен конвенционный приоритет по следующим признакам п. 1 формулы предкета изобретения: от 13 сентября 1968 г. согласно заявке J4g 43627/68, поданной в Патентное Ведомство Великобритании, по признаку: подвергают взаимодейстаию с фоизводным кислоты формулы П1 Ц СООН и от 1 мая 1969 г. согласно заявке NJ 22266/69, поданной в Патентное Ведомство Великобритании, по признаку:подвергают взаимодействию с фоизводным кислоты формулы Ш R .
