Способ получения пеницилламина Советский патент 1976 года по МПК C07C149/06 C07C161/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛАМИНА

некоторых случаях могут образовывать циклическую систему, алкенильиые остатки, содержащие преимущественно 2-4 углеродных атомов, и алкиларильные остатки, содержащие преимущественно 1-2 атомов углерода в алкильном фрагменте; а Кз и R4 алкильные остатки, содерлсащие 1-6 атомов углерода, которые в некоторых случаях могут быть замкнуты с образованием кольца.

Применяемые в качестве исходных соединений 2-замещенные 5,5-диалкилтиазолидин-4карбонитрилы получают с помощью известного способа через соответствующие тиазолины. С целью получения нитрилов тиазолины обрабатывают цианистым водородом при пониженной температуре, причем эту обработку предпочтительно осуществляют в среде органического растворителя, в особенности, в среде таких спиртов, как метиловый спирт, таких простых эфиров, как диэтиловый эфир, или в среде алифатических или ароматических углеводородов, которые в некоторых случаях могут содержать в качестве заместителей атомы галогенов. Неочищенный нитрил, который выделяют из реакционной смеси упариванием растворителя, охлаждением или осаждением соли в результате добавления кислоты, без дополнительной обработки подвергают взаимодействию согласно настоящему изобретению обычно в присутствии воды, взятой минимум в стехиометрическом количестве по отношению к нитрилу, с использованием сильной минеральной кислоты. Применяют для указанной цели минеральные кислоты, такие как серная кислота, галогенводородные смеси этих кислот, причем наиболее пригодна хлористоводородная. Хорошие результаты наблюдаются при проведении реакции в условиях, исключающих доступ кислорода.

Концентрация кислоты, а также количество кислоты, температура, и время проведения реакции связаны и зависят от природы кислоты. Сначала проводят реакцию при температурах, 20-80°С и концентрациях кислоты 30- 80 вес. %, а затем поддерживают температуру примерно в интервале 80-120°С и используют кислоту концентрации 10-30 вес. %.

Для этого нитрил сначала обрабатывают хлористоводородной кислотой концентрацией менее 30 вес. % (т. е. концентрирование хлористоводородной кислоты в течение примерно 2-8, преимущественно 2-4 час при 20-80°С, преимущественно 45-55°С), а затем производят обработку хлористоводородной кислотой с концентрацией от 10-30 вес. %, а в частности азеотропной смесью хлористого водорода с водой, причем подобную обработку производят в течение примерно 2-8, преимущественно 2-4 час при температурах, лежащих в интервале между 80-110, преимущественно при температурах от 100-110°С.

Обычно начинают реакцию при температуре порядка 20°С и затем постепенно поднимают температуру. На каждый моль нитрила целесообразно сначала использовать минимум

200 мл хлористоводородной кислоты, причем количество хлористоводородной кислоты может изменяться примерно от 500 до 1000 мл. С целью перехода от более высоких концентраций к более низким концентрациям кислоты реакционную смесь разбавляют соответствующим количеством воды, причем в некоторых случаях воду берут в большом количестве, или же производят отгонку соответствую10 щего количества хлористого водорода.

Получение неницилламина или его гомологов из реакционной смеси производят с помощью известных способов. Например, смесь, которая содержит соответствующее соединение в виде соли с минеральной кислотой, упаривают досуха и полученный остаток экстрагируют спиртом, причем предпочтительно безводным метиловым спиртом или безводным этиловым спиртом. Из полученного экстракта

0 свободный пеницилламин или его гомологи выделяют в результате нейтрализации гидроокисью щелочного металла, причем наиболее предпочтительно нейтрализацию осуществлять с использованием таких органических основа5 НИИ, как триэтиламин.

Пример 1. 145 г (1 моль) 2,2,5,5-тетраметилтиазолидина-(3) растворяют в 300 мл метилового спирта. Раствор при температуре 5-10°С смешивают с 30 г (1,1 моль) жидкого

9цианистого водорода и затем реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при температуре 10-30°С. После завершения реакции отгоняют метиловый спирт.

Неочищенный нитрил смешивают при охлаждении с 500 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 час при температуре 50°С и после добавления 1000 мл воды смесь кипятят в течение 4 час с обратным хо0лодильником в атмосфере азота. Затем реакционную смесь упаривают досуха и полученный остаток экстрагируют безводным этиловым спиртом. Из спиртового раствора после отгонки спирта выделяют солянокислую соль

5 пеницилламина, которая имеет температуру плавления 144-145°С. Выход продукта 149 г (80%) в расчете на использованное количество тиазолина. Солянокислую соль пеницилламина растворяют в 500 мл 96%-ного этилового спирта. Добавляют раствор триэтиламина в этиловом спирте до значения рН 6,5. Через некоторое время выпадает осадок пеницилламина. Температура плавления продукта 204-205°С. Выход 105 г (72%) в расчете на взятое количество тиазолидииа.

Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1, однако используют 170 г (1 моль) 2,2диэтил-5,5-диметилтиазолина- (3). Неочищенный нитрил смешивают с 1000 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь выдерживают в течение 5 час в атмосфере азота при температуре 50°С. После этого из раствора, имеющего указанную температуру,

отгоняют хлористый водород до тех пор, пока не начнется отгонка кислоты, состав которой соответствует составу азеотропной смеси. Затем в течение 4 час реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1. Выход пеницилламина 100 г (68%) в расчете на взятое количество тиазолина с температурой плавления 205-206°С. Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1, однако используют 157 г (1 моль) 2-метил-2-этил - 5,5 - диметилтиазолина-(З). Выход пеницилламина 110 г (75%) в расчете на взятое количество тиазолина с температурой плавления 204-205°С. Пример 4. 133 г (1 моль) 2,2-диметил-5,5пентаметилентиазолина-(З) растворяют в 300 мл метилового спирта. Раствор при тем.пературе 5-10°С смешивают с 30 г (1,1 моль) жидкого цианистого водорода. Реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при температуре 10-30°С, и затем обрабатывают сухим хлористым водородом. В результате получают 210 г (85%) солянокислой соли тиазолидин-4-карбонитрила. Полученную солянокислую соль тиазолидин-4-карбонитрила сначала обрабатывают 1000 мл концентрированной хлористоводород-ной кислоты в атмосфере азота в течение 8 час при температуре 45-50°С, а после разбавлеПИЯ смеси 1000 мл воды, реакционную смесь выдерживают в течение 8 час при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния. Полученный остаток экстрагируют метиловым спиртом и полученный экстракт упаривают. Получают 160 г солянокислой соли 2-амино-3-меркапто-3,3 - пентаметиленпропионовой кислоты (71%) в расчете на взятое количество тиазолина с температурой плавления 218°С. Полученную солянокислую соль 2-амино-Змеркапто-3,3-пентаметиленпрОПионовой кислоты растворяют в 600 мл 98%-ного метилового спирта и полученный раствор доводят до значения рН 5-6 прибавлением раствора триэтиламина в 98%-ном метиловом спирте. При этом происходит выделение в осадок свободной 2-амино-З-меркапто - 3,3-пентаметиленпропионовой кислоты; т. пл. 210-212°С. Вы.ход 140 г (62%), в расчете на взятое количество тиазолина. Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 4, исходя из 211 г (1 моль) 2,2-диэтил5,5-пентаметилентиазолина- (3). Полученную солянокислую соль тиазолидин-4-карбонитри,ла обрабатывают 1000 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 8 час цри температуре 45-50°С. После этого при этой же температуре отгоняют хлористый водород до тех пор, пока не начнет отгоняться кислота состава, соответствующего составу азеотропной смеси. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. Дальнейшую обработку реакционной смеси -проводят аналогично примеру 4. Выход 2-амино-З-меркапто - 3,3 - пентаметиленпропионовой кислоты 145 г (64%), в расчете на взятое количество тиазолина; т. пл. 210- 21 ГС. Формула изобретения 1.Способ получения пеницилламина или его гомологов из 2-замещенных 5,5-диалкилтиазолидин-4-карбонитрилов с использованием минеральной кислоты и выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, сначала используют минеральную кислоту с более высокой концентрацией при пониженных температурах, а затем применяют минеральную кислоту с более низкой концентрацией при повышенных температурах. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что сначала при 20-80°С используют хлористоводородную кислоту с концентрацией ми.нимум 30 вес. %, а затем при 80-110°С применяют хлористоводородную кислоту с концентрацией вес. %.