СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ их СОЛЕЙ Советский патент 1973 года по МПК C07D209/36 C07D209/12 C07D209/30 

1

Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут ианти нри1менение в фармацевтической промышленности. Использование известной реакции алкилирования спиртами для получения соединений иидольного ряда привело к получению новых соединений, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагают способ получения производных индола общей формулы

/Rj , -.;;% /0-СИг™ CHa-N (;

Нб

где RI или R2 - атом водорода, хлора, метильный радикал ил1И лгетоксильная группа, а другой представляет собой атом водорода, или оба вместе представляют собой метилендиоксидную группу; Кз и R.I - алкильная группа, содержащая, но больщей мере, 4 атома углерода, нлн вместе с соседним атомом азота образуют 1-пнрролидинильную или пиперидинопую группировки вида - Rs - атом .хлора, водорода, метильиый радикал HvriH алкоксильная группа, содержащая, по больщей

мере 3 углеродных атома, а RG - а.чкильный ралщкал, алкенильный остаток или алкинильная группировка, содержащие максимум по 3 атома углерода и насыщенные связи.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы

10

|-де А - алкильный остаток, содержащий 1-3 атомов углерода.

RU Rz, Rs и RG имеют указанные выше значения, подЕвергают взаимодействию с соедииеiHieM обн;ей формулы

Ra

III

НО-СНо-CHs- N

R4

где Rs и R.} имеют указанные выше значения, а присутствии сильных оснований, с последуюнщм выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известиыми приемами. Реакцию осуществляют при таких температурах, при которых выделяющийся в процессе реакции в свободном состояНИИ метиловый спирт отгоняется из реакционной смеси (в нокоторых случаях совместно с частью реакционной среды). Реакционной средой может служить, например, избыточное количество соединения общей формулы III в чистом виде или в смеси с таким инертным органическим растворителем, как например толуол. В качестве сильных оснований используют, например, такие щелочные металлы или соединения щелочных металлов, как натрий или гидрид натрия, под действием которых в данном случае эквимолярное количество соединения общей формулы III или некоторая часть этого соединения перед взаимодействием с индольным производным, отвечающим общей формуле II, превращается в соответствующий алкоголят.

Пример 1. 2,65 г (0,010 моль) 1-метил-2-бензоил-3-метоксииндола вводят в раствор 240 мг (0,010 моль) гидрида натрия в 20 мл 2-(диметиламино)-этанола. После добавления 50 мл абсолютного толуола нагревают в течение 24 час при кипении в приборе для дистилляции с колонной Вигройкса, причем температура в головной части колонны составляет 60-70°С. При этом происходит окращивание раствора в темный цвет и собирается небольшое количество дистиллата. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 500 мл диэтилового эфира, и окрашенный в темный цвет раствор промывают 5 раз водой, используя для каждой промывки по 500 мл воды. После этого эфирный раствор дважды экстрагируют 1 и. раствором соляной кислоты, используя для каждой промывки 100 мл раствора. Кислотный экстракт подщелачивают посредством введения аммиака и экстрагируют продукт диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над углекислым калием и упаривают растворитель. Остаток после упаривания растворяют в 50 мл этилацетата, и к раствору прибавляют 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся солянокислую соль 1-метил-2-бензоил-3-(2-диметиламиноэтокси)-индола осаждают из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира, и получеиный продукт высушивают в высоком вакууме при температуре 80°С. Температура плавления полученного вещества составляет 163-166°С.

Используемый в качестве исходного соединения 1 -метил-2-бензоил-З-метоксииндол получают следующим образом:

а) 63 г (0,266 моль) 2-бензои;|-3-гидроксииидола растворяют в 400 мл гексаметнлтриамида фосфорной кислоты. К получеииому раствору при охлаждении льдом н при перемешнвании прибавляют по каплям при температуре около 10°С 14.6 г (0,270 моль) метилата патрия в 150 мл абсолютного метилового спирта. Затем реакционную смесь перемешивают еи1,е в течение 30 лгни при комнатной темнературе. После этого к реакцноииой смеси ирнбавляюг по кап;1ям нри темнературе около 10°С раствор, содержащий 34,3 г (0,272 моль) диметилсульфата в 100 мл метилового спирта, и непосредственно за этим реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре. При этом происходит выделение в осадок кристаллического продукта. Затем реакционную смесь перемешивают еще 2 час при температуре 60°С, причем все кристаллическое вещество снова переходит в раствор. После охлаждения реакционную смесь выливают в 1000 М.Л ледяной воды и выпавший в осадок неочищенный продукт извлекают 1000 мл диэтилового эфира. Эфиряую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают растворитель над сернокислым натрием. Полученный после упаривания остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с гексаном, в результате чего получают 55 г (82% от теоретического) 2-бензоил-З-метоксииидола в виде окрашепных li желтый цвет игольчатых кристаллов, температура плавления которых составляет 143- 144°С.

б) 3 г (0,125 моль) гидрида натрия растворяют в 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, и к полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании и при температуре около 20°С 21,1 г (0,100 моль) 2-бензоИЛ-3-метоК:СИИ:Ндола, ра створенные в 100 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. При этом происходит сильное выделение водорода, и смесь окрашивается в интенсивный красный цвет. Через некоторое время выделение газообразного водорода замедляется, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при температуре 60°С. После охлаждеиия до температуры 10°С к реакционной смеси при охлаждении льдом прибавляют по каплям в течение 1 час 18 г (0,127 моль) метилиодида и непосредственно за этим реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 час при те.мпературе 40°С, причем наблюдают изменение окраски смеси в желтый цвет. Реакционную смесь охлаждают и выливают ее в 1000 мл ледяной воды. Выделившийся при этом маслообразный продукт извлекают 500 мл диэтилового эфира, эфирный раствор несколько раз промывают водой II сушат над сернокислым натрием. После отгонки диэтилового эфира остаток перегоняют в высоком вакууме. Перегонка продукта происходит в нитервале температур от 180-190°С при 0,1 мм рт. ст. Дистиллат конденсируется в виде окрашенного в светложелтый цвет маслообразного вещества, которое представляет собой 1 -метил-2-бет1:зоил-3-методсииндол. Выход продукта составляет 22 г (83% от теоретического).

Пример 2. 530 мл (0,002 моль) 1-метил-2-бензоил-З-метоксииндола растворяют в 4,6 г (0,040 моль) и 2-(1-пирродидинил)-этанола, и полученный раствор при перемешивании с номощью магнитной мешалки смешивают с 24 г гидрида натрия (в виде 50%-иой суспензии в минеральном масле). Затем реакционную

нягревают в течение 1 час п слабом токе с нисходящим холодильником при темиеротуре в бане порядка 170-ISO C, после чего произ1 одят отгонку избыточного количества 2-(1-пирро.;идипил)-этанола в вакууме, а остаток после охлаждения растворяют в 100 мл 1 н. раствора соляпой кислоты. Водный раствор осветляют посредством фильтрования с углем через хпфло, и фильтрат подщелачииают путем введепия в него водного раствора аммиака. В1з1делившееся в осадок основание извлекают 50 мл бензола, органический слой отделяют I трижд, промывают его водой, испол.3уя для промывки по 50 мл воды. После сугпкн г.ад углекислым калием бензольный раствор профильтровывают через 10 г окиси алюминия основного типа, а окись алюминия промывгют Б дальнейшем 50 мл бензола. Объединенные бензольные растворы упарпвают. Оставшийся после упаривания и представляющий собой маслообразное вещество продукт растворяют в этилацетате и переводят его в солянокислую соль посредством обработки 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Солянокислую соль осаждают из раствора диэтиловым эфиром.

В результате проведения операций получают 580 г (72% от теоретического) 1-метил-2-бензоил-3- 2-1-пирролидинил)- этокси - индола в внде моносолянокислой соли, которая ггмеет температуру плавления 127-129°С.

Пример 3. 18,5 мг натрия растворяют в 4,7 г (0,040 моль) 2-диэтиламиноэтанола, и полученный раствор прибавляют в 706 г (0,002 моль 1-метил-2-(;г-этоксибензоил)-3метокси-5,6-метилендиоксииндола.

Окрашенный в желтьн цвет прозрачный раствор нагревают после этого при перемещивании (с помощью магнитной мещалки) в течение час с нисходящим холодильником на бане с температурой 170°С и в реакционную с.месь пропускают слабый ток сухого азота. В этих условиях происходит окращивапие реакциопной смеси в темный цвет и наблюдагется отгонка приблизительно 1 мл смеси метилового спирта и 2-диэтиламиноэтанола. После этого отгоняют в вакууме остальное количество 2-диэтиламиноэтанола, а остаток .растворяют после охлаждения в 100 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Кислый водный раствор фильтруют с углем через хифло, фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака, а выделившееся в осадок основание извлекают 50 лгл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают трижды водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды, затем сущат над углекпслым калием и фильтруют через 15 г окиси алюминия основного тина.

После упариваиия окрашенного в желтый цвет элюата получают 420 мг (48% от теоретического) 1 -метил-2- (м-этоксибензоил) -3- (2-дяэтиламилоэтокси) - 5,6- метилетвдиоксииндола, температура плавления которого составляет 74--75°С.

Полученное свободное основание растворяют в этилацетате и переводят его в солянокислую соль посредством добавления 6 п. раствора хлористого водорода в изопрониловом ciTHpTe до кислой реакции на конго. Солянокислую соль осаждают из раствора посредством добавления диэтилового эфира. Температура правления мопосолянокислой соли 145- .

Аналогичным способом получают следую0 шиесоединения:

Г-метиЛ-2- (rt-этоксибеизоил) -3- 2- (1 -пирролидинил)-этокси - 5,6-метилендиоксииндол и мопосолянокислую соль этого соединения, темиература плавления которой 148-152°С, при чем в данном случае для реакции используют 4,6 г (0,040 моль 2-(1-пнрролидииил)-этаиола и 70Г) мг (0,002 .ноль) 1-метил-2-(«-этоксибензоил)- 3- метокси- 5,6- метилендиоксииндола; 1 (/г-этокоибензоил) - 3- (2-диэтила Мино0этокси)-5,6-мет лендиоксииидол и солянокислую соль этого соединения, температура плавлеппя которой 188 , причем в данном случае в реакцию вводят 4,7 г (приблизительно 0,040 моль) 2-диэтиламиноэтанола и 734мг

5 (0,002 моль) 1-этил-2-(п-этоксибензоил)-3-метокси-5,6-метилендиоксииндола (получен ана.югично примеру 8а) из 1-этил-2-(«-этокснбензоил)-3-гидрокси- 5,6- метнлендиоксишдола с температурой плавления 117-12ГС.

0

П р н мер 4. 23 мг (0,001 моль) натрия растворяют в 8 г (0,070 моль) 2-(1-пирролидинил)-этанола при температуре 80°С и полученный раствор прибавляют к 1,42 г (0,004 моль) 1-метил-2- (л-изопропоксибензоил)- 3-изопроиокси-5,б-метилендиоксииндола. Полученный

5 раствор, окрашенный в желтый цвет, нагревают при перемешивании (с помощью магнитной мешалки) .в течение 2 час на бане, нагретой до температуры в слабом токе азота

0 с нисходящим холодильником. Выделяющийся в результате реакции изопропиловый спирт отгоняют при этом с небольшим количеством пирролидиннлэтанола, а реакционный раствор окращивается в темный цвет. После этого от5гоняют в вакууме избыточное количество 2-(1-пиррол1 динил)-этанола, а остаток темнобурого цвета растворяют в 100 м-л диэтилового эфира. Эфирный раствор три раза промывают водой, используя для каждой промывки по

О 100 мл воды, а затем дважды экстрагируют охлажденным льдом 0,2 н. раствором соляной кислоты, причем для каждой экстракции берут по 100 мл раствора кислоты.

Объединенные кислые экстракты подщела5чивают посредством прибавления аммиака. Выделившееся при этом в осадок основание, представляющее собой окрашенное в желтый цвет масло, извлекают 100 мл бензола. Бензольный раствор сущат над углекислым калием и затем отгоняют растворитель. После отгонки остается 1,1 г окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества, которое растворяют в 50 лгл циклогексана. Полученный раствор профильтровывают через 15 г окиси 5 алюминия основного типа. Окись алюминия промывают в дальнейшем 50 мл циклогексана а объединенные, окрашенные в желтый цвет растворы упаривают. После упаривания получают неочищенный 1-метнл-2-(п-изопропоксибензо1ил)-3- 2-(1-пирролидинил)- этО:Кси -5,6метилендиоксииндол, который представляет собой окрашенное в желтый цвет маслообраз«ое веш,ество, похожее на очень вязкую жидкость. Этот продукт растворяют ъ 10 мл этилацетата м раствор нейтрализуют 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. После добавления некоторого количества диэтилового эфира из раствора выкристаллизовывают солянокислую соль, которую отсасы15ают и промывают небольшим количеством этилацетата. В результате проведенных операций получают 800 мг (44% от теоретического) солянокислой соли 1-метил-2-(п-изопропоксибензоил) -3- 2- (1 -пирролидинил) - этокси.5,6 метилендноксииндола, температура плавлеПИЯ которой 142-145°С. Используемое и качестве исходного соединения производное индола получают по следующей методике: а) 5,85 г (0,028 моль) метилового эфира К-метпл-4,5-метилендиоксиантраииловой кислоты растворяют при нагревании в 10 мл диметилового эфира днэтиленгликоля и к приготовлениому раствору прибавляют при перемешивании и при температуре 30°С 4,3 г п-гид.роксифенацилбромида (перемешивание осуществляют с помощью магнитной мешалки). Суспензию перемешивают при температуре 30°С в течение 24 час, непосредственно за этим нагревают до температуры 60°С и образовавшийся при этом раствор продолжают перемешивать еще 24 час при температуре 60°С. Способную неремешиваться лишь с трудом пасту растворяют в 500 мл кипящего метилового спирта и полученный раствор смешивают с раствором 3, г (0,060 моль) метилата натрия в 100 мл метилового спирта. Затем окрашенный в интенсивный красный цвет реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего охлаждают ледяной баней и подкисляют 10 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты. Неспосредственно за этим реакционную смесь упаривают в вакууме до объема приблизительно 50 мл, остаток смешивают с 500 мл ледя.ной воды н затем добавляют 2 н. раствор едкого натра до сильно щелочной реакции. С целью отделения нерастворимой составной части смесь профильтровывают с углем через хифло и прозрачный фильтрат, окрашеи 1ый а красный нвет, подкисляют 2 н. раствором со.ляной кислоты. . Выделившнйся в осадок желто-коричневый продукт отсасывают н промывают водой. После перекристаллизации из смеси этилового спирта с водой получают 2,8 г (45% от теоретического) 1-метил- 2-(п.- гидрокснбензонл) -3-гидрокс11-5,()-мстилендиоксииндола, ко-. торый нредстапляет собой кристаллы желтого цвета, имеюище температуру плавления 193- 196°С. в) 720 мг гидрида натрия (0,15 моль) в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле суспендируют при перемешивании (с помощью магнитной мещалки) в 10 мл абсолютного бензола, и суспензию нагревают до температуры 50-60°С. При указанной температуре к полученной суснензии прибавляют по каплям раствор, содержащий 2,1 г (0,007 жоль) 1-метил-2-(п-гидроксибензоил) - 3-гидрокси-5,6-метилендиоксидиндола в 100 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, причем прибавление раствора продолжают в течение 15 мин. После продолжения перемешивания в течение 30 мин при температуре 50-60°С выделение водорода закапчивается. Смесь охлаждают с помощью ледяной бани до температуры 5-10°С, и при указанной температуре прибавляют к ней по каплям в течение 10 мин 3,4 г изопропилйодида (0,020 моль) в 5 мл гексаметилилтриамида фосфорной кислоты, после чего реакционную смесь неремешивают 15 час при температуре от 30-35°С. После этого реакционную смесь выливают в 500 мл ледя}юй «оды и 250 мл диэтилового эфира, органическую фазу отделяют и три раза нромывают водой, используя для каждой промывки по 250 мл воды. Окрашенный в желтый цвет эфирный раствор промывают затем трижды охлажденным льдом 0,1 н. раствором едкого натра, используя при этом для каждой промывки по 100 мл раствора, и после этого еще один раз промывают 100 мл воды. Промытый эфирный раствор сушат над сернокислым натрием. После упаривания эфира оставшееся маслообразное вещество, окрашенное в желтый цвет, растворяют в 100 мл циклогексана и раствор хроматографируют на 100 г окиси алюминия основного тина. Сначала происходит вымывание минерального масла циклогексаном, а затем элюируют продукт реакции смесью бензола с эфиром, взятыми в соотнощении 3:1. После упаривания бензольноэфирного раствора получают 1-метил-2-(/г-изопропоксибеноил)-3-изопропокои- 5,6- метилепдиоксииндол, представляющий собой окращенное в желтый вет очень вязкое маслообразное вен1.ество (1,5 г, 56% от тео1;етического), которое вводят реакцию без дальнейшей очистки. Предмет изобретения Способ получения производных индола общей формулы

где Ri или R2- атом водорода, хлора, метильиый радикал или метоксильиая группа, а другой представляет собой атом водорода, или оба вместе представляют собой метилендиоксидную группировку; Кз и R4 - алкильная группа, содержащая, по большей мере, 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидииильную или пиперидиновую группировки вида NR3R4; Rs - атом хлора, водорода, метильный радикал или алкоксильпая группа, содержащая, по большей мере, 3 углеродных атома, а Re- алкилькый радикал, алкенильный остаток или алкинильная группировка, содержащие максимум по 3 атома углерода и насыщенные связи, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы

О-А

/ч

со - RI

где А - алкильный остаток, содержащий 1-3 атома углерода, а Ri, Rz, Rs и Re имеют указанные выще значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы

/Rs

НО-СН2--СН,-N

R4

где Rs, R4 имеют указанные выше значения, в присутствии сильных оснований, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.